專利名稱：氧雜－和硫雜－二唑毒蕈堿受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的噁二唑和噻二唑衍生物。本發(fā)明化合物為毒蕈堿受體拮抗劑，比起心臟毒蕈堿位點來它們對平滑肌毒蕈堿位點具有選擇性，而且不存在有任何顯著的抗組胺活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與平滑肌的能動性和/或緊張性的改變有關的疾病，例如在內(nèi)臟、氣管和膀胱等部位的疾病。這些疾病包括過敏性腸道綜合癥，憩室病，尿失禁，食管弛緩不能和慢性阻塞性氣管疾病。
本發(fā)明化合物還可用作識別增強劑，并因而可用于治療與記憶損傷有關的疾病如早老性癡呆和與年齡有關的記憶障礙。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中R1為C1-C6烷基，鹵代-(C1-C6烷基)，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6炔基，羥基-(C2-C6炔基)，(C1-C4烷氧基)-(C2-C6炔基)，芳基，芳基-(C1-C4烷基)，雜芳基或雜芳基-(C1-C4烷基)；R2為H或C1-C4烷基；R3為芳基，雜芳基，2,3-二氫苯并呋喃基或C4-C7環(huán)烷基；X為O或S；以及Y為直接連鍵，-CH2-,-(CH2)2-或-CH2O-。
“鹵素”意指氯，溴，氟或碘。
優(yōu)選的芳基為苯基和萘基，它們二者都可被多至3個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基的取代基任選取代。
更優(yōu)選的芳基選自被1或2個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基的取代基任選取代的苯基；以及萘基。
最優(yōu)選的芳基為苯基，氟苯基，二氯苯基，羥基苯基，甲氧基苯基或萘基。
優(yōu)選的雜芳基為噻吩基，吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，噻二唑基，吡唑基和嘧啶基，所有這些基團都可任選地被1或2個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基和鹵素的取代基取代。
更優(yōu)選的雜芳基為噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基。
優(yōu)選的烷基為甲基或乙基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基或乙氧基。優(yōu)選的鹵素為氯，溴和氟。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，尤為環(huán)丁基。優(yōu)選的炔基為乙炔基。優(yōu)選的羥基-(C2-C6炔基)為HO-CH2C≡C-和HO-(CH2)4-C≡C-。優(yōu)選的鹵代烷基為三氟甲基或五氟乙基。
R1優(yōu)選為C1-C6烷基；五氟乙基；C4-C6環(huán)烷基；乙炔基；-C≡C-CH2OH；-C≡C-(CH2)4OH；任選被1或2個各自獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的苯基；萘基；或選自噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基的雜芳基，所有這些雜芳基都可被鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或羥基任選取代。
R2優(yōu)選為H或CH3。
R3優(yōu)選為被1或2個各自獨立選自鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羥基的取代基任選取代的苯基；2,3-二氫苯并呋喃基；C4-C7環(huán)烷基或噻吩基。
X優(yōu)選為O。
Y優(yōu)選為直接連鍵，-CH2-或-CH2O-。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫氟酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，琥珀酸鹽和酒石酸鹽。更廣泛的可藥用鹽可參見例如藥物科學雜志(Journal ofPharmaceutical Sciences),Vol.66,No.1,1977年1月，第1-19頁。這些鹽可用常規(guī)方法制備，例如通過在適宜溶劑(如乙醇)中混合游離堿溶液和酸，并以沉淀形式或者通過蒸發(fā)溶液來回收酸加成鹽。
化合物(Ⅰ)可含有1個或多個光活性中心，因而本發(fā)明不僅包括分離形式而且還包括未分離形式。分離形式可采用常規(guī)方式獲得，如使用采用手性固定相的高效液相色譜，或通過形成適宜鹽或衍生物進行化學拆分。
制備化合物(Ⅰ)的一種方法是將酮(Ⅱ)
其中X,Y,R2和R3的定義同式(Ⅰ)，與下式格利雅、有機鋰或有機鈰試劑在適宜有機溶劑中反應R1MgHal,R1Li或R1CeCl2其中Hal為Cl或Br。
當使用有機鋰或有機鈰試劑時，反應一般在低溫即0℃或低于0℃的溫度下，優(yōu)選在約-78℃下進行。
優(yōu)選的有機溶劑為四氫呋喃。
優(yōu)選的格利雅試劑為鎂溴化物。
格利雅試劑可以就地產(chǎn)生，例如通過以足以維持回流的速率將式R1Hal鹵化物滴加到鎂屑在有機溶劑如乙醚的懸浮液內(nèi)的方式就地產(chǎn)生。在室溫攪拌大約30分鐘之后，一般在0℃至-20℃下將所形成的含格利雅試劑的溶液逐滴加入到酮(Ⅱ)在適宜有機溶劑中的溶液內(nèi)。
可用常規(guī)方法從反應混合物中分離出產(chǎn)物。
新中間體(Ⅱ)也構成了本發(fā)明的一部分。
其中X為O的中間體(Ⅱ)可用如下所述的常規(guī)技術制備
中間體(ⅡA)的另一合成路線如下(TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基)
噻二唑中間體的合成路線如下
或(b)
制備化合物(Ⅰ)的另一方法是以羥基化合物(Ⅲ)或其堿式鹽為原料進行下述反應
其中R1和X的定義同式(Ⅰ)，(a)與式(Ⅳ)化合物反應Q-CH(R2)-Y-R3---(Ⅳ)其中Q為離去基團如甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，Cl或Br，且R2,R3和Y的定義同式(Ⅰ)；或(b)在有還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)存在下，在合適的有機溶劑(如四氫呋喃)中，典型地在室溫下與式(Ⅴ)醛或酮反應
其中R2,R3和Y的定義同式(Ⅰ)。
當在(a)中使用化合物(Ⅲ)的游離堿時，反應一般在酸性接受體如碳酸氫鈉或乙基二異丙基胺存在下進行。
式(Ⅲ)化合物可通過除去式(Ⅰ)化合物中的芐基(其中基團“-CH(R2)-Y-R3”為芐基)制備，典型地是通過與適宜的氯甲酸酯(如氯甲酸α-氯乙酯)在合適的有機溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中，優(yōu)選在回流條件下反應。
化合物(Ⅰ)作為毒蕈堿受體拮抗劑的選擇性可如下測定。
將雄性豚鼠處死，取出回腸，氣管，膀胱和右心房，并在1g靜息張力下懸掛于通有95％O2和5％CO2的32℃生理鹽水中。采用等滲換能器(對回腸)或等長換能器(對膀胱和氣管)記錄回腸、膀胱和氣管的收縮情況。從等長法記錄的收縮結果推算出自發(fā)搏動的右心房的收縮頻率。
對于每一劑量的激動劑采用1-5分鐘接觸時間，測定乙酰膽堿(回腸)或碳酰膽堿(氣管，膀胱和右心房)的劑量-反應曲線。直至獲得最大反應。排空器官浴，并重新注入含有最低劑量受試化合物的生理鹽水溶液。使受試化合物與組織平衡20分鐘，重復激動劑的劑量-反應曲線，直至獲得最大反應。排空器官浴并再注入含有第二種濃度受試化合物的生理鹽水溶液，然后重復上述步驟。對于每一組織，一般選用四種濃度受試化合物進行測定。
測定導致激動劑濃度加倍產(chǎn)生最初反應時的受試化合物的濃度(pA2值-Arunlakshana and Schild(1959)，英國藥理雜志，14,48-58)。利用上述分析技術，測定毒蕈堿受體拮抗劑的組織選擇性。
利用麻醉狗，通過與心率的變化比較，測定抵抗激動劑誘導的支氣管收縮或回腸或膀胱收縮的活性。口服活性是利用神志清醒的狗通過測定化合物對例如心率，瞳孔直徑和腸能動性的作用進行評價。
在對小鼠靜脈或腹膜內(nèi)施用試驗化合物之后測定它們對其它膽堿部位的親和性。例如測定引起瞳孔大小加倍時的劑量以及抑制50％靜脈施用氧化震顫素引起的流涎和震顫反應所需的劑量。
當人們施用本發(fā)明化合物來防治性或預防性治療與平滑肌的能動性和/或緊張性的改變有關的疾病，例如過敏性腸道綜合癥，憩室病，尿失禁，食管弛緩不能和慢性阻塞性氣管疾病時，對于平均體重的成人患者(70kg)來講，化合物的口服劑量一般為每天3.5-350mg。因此，對于一般成人患者來說，單一片劑或膠囊一般是在合適的可藥用賦形劑或載體中含有1-250mg活性化合物，它們可以單劑量或分劑量形式，每天施用一次或多次。靜脈給藥用的劑量，根據(jù)要求，一般為每單劑量0.35-35mg。實際用藥時，醫(yī)生將決定最適于個體患者的實際劑量，而且這種劑量將隨年齡、體重和具體病人的反應情況而變。上述劑量只是一般情況下的舉例說明，當然，可能存在一些特殊情形，這時需要更高或較低的劑量范圍，所有這些都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
對于人類使用，式(Ⅰ)化合物可以單獨施用，但通常是以與根據(jù)預定的施用途徑和標準藥物實踐所選擇的藥物載體形成的混合的形式施用。例如，可以將它們以含有諸如淀粉或乳糖之類的賦形劑的片劑形式口服施用，或單獨地或以與賦形劑混合的膠囊或卵狀體形式施用，或以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑形式施用。本發(fā)明化合物也可以通過非腸道(例如靜脈、肌內(nèi)或皮下)注射施用。對于非腸道施用，它們最好以無菌水溶液形式施用，其中可含有其它物質(zhì)，例如足以使溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖。
本發(fā)明的另一方面是提供了包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還包括用作藥物(特別是用于治療尿失禁或過敏性腸道綜合癥的藥物)的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明進一步包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的應用，所述疾病系與平滑肌的能動性和/或緊張性的改變有關的疾病，如過敏性腸道綜合癥，憩室病，尿失禁，食管弛緩不能和慢性阻塞性氣管疾病。
本發(fā)明進一步包括本文所述的任何新中間體。
式(Ⅰ)化合物以及其中所用的某些中間體的合成分別用下述實施例和制備例加以說明。
化合物的純度采用Merck Kieselgel60 F254板通過薄層色譜法常規(guī)監(jiān)測。1H核磁共振(nmr)譜用Bruker AC-300和Varian Unity300光譜儀記錄，而且在所有情形下都與所提出的結構一致。化學位移以距四甲基硅烷的百萬分之幾(δ)低磁場表示，并采用主要峰標記的常規(guī)標準縮寫，如單峰(s)，雙峰(d)，雙二重峰(dd)，三峰(t)，四重峰(q)，復峰(m)，以及寬峰(b)。LRMS指低分辨質(zhì)譜。室溫指20-25℃。制備例11-乙?；哙?4-甲酸
將哌啶-4-甲酸(208g,1.63摩爾)溶于乙酸酐中，并將所得溶液在氮氣氛下加熱回流48小時。冷卻燒瓶內(nèi)容物，然后減壓濃縮，得到淺黃色油，放置固化。用丙-2-醇重結晶，得到標題化合物，為灰白色固體(160g,0.94mol,58％),mp 164-166℃(IPA-乙酸乙酯),δH(300HMz；CDCl3)1.7(2H,m),2.0(2H,m),2.2(3H,s),2.6(1H,m),2.85(1H,m),3.2(1H,m),3.8(1H,m),和4.4(1H,m).制備例21-乙酰基哌啶-4-(2-氧代-2-苯基乙基)甲酰胺
氮氣氛及室溫下，向攪拌的1-乙酰基哌啶-4-甲酸(200.0g,1.17mol)的無水二氯甲烷懸浮液中分批加入羰基二咪唑(CDI)(212.0g,1.31mol)[注意有CO2逸出]。然后在氮氣氛下將所得溶液室溫攪拌2小時。加入α-氨基乙酰苯鹽酸鹽(210g,1.22mol)，接著加入三乙胺(170cm2,1.22mol)，導致輕微放熱。所得混合物在氮氣氛下室溫攪拌過夜。然后將燒瓶內(nèi)容物用鹽酸(21,2M)和去離子水(2×11)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，得到標題化合物，系橙色固體(300g,1.04mol,79％),Rf0.15(95:5 CH2Cl2:MeOH),mp161-162℃,δH(300MHz；CDCl3)1.7(2H,m),1.9(2H,m),2.1(3H,s),2.5(1H,m),2.7(1H,t),3.1(1H,t),3.9(1H,d),4.6(1H,d),4.8(2H,d),6.6(1H,s),7.5(2H,m),7.6(1H,m),和7.9(2H,d).制備例33-苯甲?；?5-{4-(1-乙?；哙せ?}-1,2,4-噁二唑
在溫熱條件下,將1-乙酰基哌啶-4-(2-氧代-2-哌啶乙基)甲酰胺(294g,1.02mol)溶于冰乙酸(1.51)。然后在冰水浴輕微冷卻的條件下，于2小時內(nèi)滴加入亞硝酸鈉(100g)的去離子水(120cm3)溶液。將所得反應混合物室溫攪拌144小時，其中每隔48小時進一步加入亞硝酸鈉(100g)的去離子水(120cm3)溶液。然后用氮氣沖洗燒瓶內(nèi)容物，并減壓濃縮，得到固體殘留物，將其溶于二氯甲烷(2.51)，并依次用去離子水(500cm3),氫氧化鈉水溶液(200cm3,10％w/v)，和去離子水(500cm3)洗滌。所得橙色部分用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物，為淺黃色固體(231g,0.77mol,77％),Rf 0.26(95:5 CH2Cl2:MeOH),mp97-100℃.δH(300MHz；CDCl3)1.9(2H,m),2.1(3H,s),2.2(2H,m),2.9(1H,t),3.3(2H,m),3.9(1H,d),4.5(1H,d),7.5(2H,t),7.6(1H,t),和8.2(2H,d)；m/z(LRMS)322(MNa+),317(MNH4+),和300(MH+).制備例43-苯甲酰基-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑鹽酸鹽
將3-苯甲?；?5-{4-(1-乙?；哙せ?}-1,2,4-噁二唑(230g,0.77mol)溶于HCl飽和甲醇(2.51)中，并加熱回流24小時。然后冷卻燒瓶內(nèi)容物，并加入濃鹽酸(10cm3)。當tlc顯示無剩余起始物質(zhì)之后，進一步加熱回流反應混合物20小時。然后用冰-丙酮浴冷卻燒瓶內(nèi)容物，產(chǎn)生白色固體，過濾并用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(175g,0.58mol,75％),mp224-227℃,δH(300MHz；CDCl3)2.1(2H,m),2.3(2H,m),3.1(2H,m),3.3(2H,m),3.6(1H,m),7.6(2H,m),7.8(1H,m),和9.1(1H,s)；m/z(LRMS)258(MH+)。制備例53-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
將芐基溴(67cm3,0.56mol)加到3-苯甲?；?5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑鹽酸鹽(165g,0.56mol)和固體碳酸鉀(194g,1.40mol)在丁-2-酮(1.61)中的混合物內(nèi)。然后在氮氣氛下，室溫攪拌燒瓶內(nèi)容物48小時。隨后加入去離子水(1.31)，并劇烈攪拌混合物1小時。收集有機層，剩余水層部分用乙酸乙酯(500cm3)提取。合并的有機部分隨后用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物。快速色譜(1kg“Kiseslgel 60”硅膠)層析，用含8％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到無色油狀物，隨后與甲苯共沸，得到標題化合物，系白色固體(177g,0.51mol,91％),Rf 0.6(95:5CH2Cl2:MeOH),mp67-69℃.δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(2H,d),3.1(1H,m),3.6(2H,s),7.3(5H,m),7.5(2H,t),7.7(1H,t),和8.3(2H,d)；m/z(LRMS)348(MH+).制備例62-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基乙腈
將扁桃腈(50g,0.38mol)和咪唑(64g,0.94mol)溶于DMF(100cm3)，并將所形成的溶液用冰-水浴冷卻。然后在20分鐘內(nèi)分批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68g,0.45mol)。隨后溫熱燒瓶內(nèi)容物至35℃，并在此溫度下攪拌18小時。爾后冷卻反應混合物并分配在乙酸乙酯(3×100cm3)和去離子水(100cm3)之間。合并的有機部分用鹽水(100cm3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到黃色油狀物粗產(chǎn)物?？焖偕V層析(600g kieselgel60硅膠)，用20％二氯甲烷/戊烷洗脫，得到標題化合物，為一油狀物(77g,0.31mol,82％),δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),5.5(1H,s)和7.4(5H,m).制備例7α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐偕胺肟
將固體碳酸鉀(54g,0.39mol)加到含2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙腈(45g,0.18mol)和鹽酸羥胺(25g,0.36mol)和乙醇(450cm3)的混合物中,并在氮氣氛下加熱回流所得混合物2小時。然后冷卻燒瓶內(nèi)容物并減壓濃縮。將所余殘留物(100cm3)分配到二氯甲烷(3×150cm3)和去離子水(100cm3)之間。隨后用鹽水(100cm3)洗滌合并的有機部分，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到黃色固體標題化合物(53.2g,0.18mol,100％).δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),4.8(2H,bs),5.3(1H,bs),7.3(3H,m),和7.5(2H,m)。制備例83-(α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,3-噁二唑
將α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐偕胺肟(53.2g,0.18mol)溶于THF(400cm3),并加入4子篩(10g)。然后在氮氣氛下加熱回流所得混合物15分鐘,隨后在冰浴中冷卻。分批加入氫化鈉(8.0g,60％分散物,0.2mol)，并使燒瓶內(nèi)容物緩慢(防止泡騰)溫熱至室溫。當無氫放出之后，逐滴加入N-芐基哌啶-4-甲酸乙酯(45g,0.18mol)的THF(125cm3)溶液。室溫下攪拌燒瓶內(nèi)容物30分鐘，然后在氮氣氛下加熱回流1.5小時。冷卻之后，將反應混合物分配在乙酸乙酯(2×200cm3)和去離子水(200cm3)之中。隨后用鹽水(100cm3)洗滌合并的有機部分，無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到褐色油狀標題化合物(62g,0.13mol,72％).δH(300MHz；CDCl3)0.1(3H,s),0.2(3H,s),1.0(9H,s),2.0(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),6.0(1H,s),7.3(8H,m),和7.5(2H,m)。制備例93-(α-羥基芐基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
0℃下,向攪拌著的3-(α-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(62g,0.13mol)的THF(200cm3)溶液內(nèi)逐滴加入氟化四丁銨(237cm3,1M THF溶液)。然后溫熱所得混合物至室溫并進一步攪拌30分鐘。隨后將燒瓶內(nèi)容物分配到乙酸乙酯(3×200cm3)和去離子水(200cm3)之中，合并的有機部分用鹽水(100cm3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，并進行減壓濃縮，得到黃色固體標題化合物(45.0g)(元素分析C21H23N3O2·0.5H2O實測值C,70.5；H,6.5；N,11.8.計算值C,70.4；H,6.8；N,11.7％)；δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(4H,m),3.5(2H,s),5.9(1H,d),和7.3(10H,m)；m/z(LRMS)350(MH+).制備例103-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}1,2,4-噁二唑
室溫下，于2小時內(nèi)向機械攪拌著的3-(α-羥基芐基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(45.0g,0.19mol)的無水THF(300cm3)溶液內(nèi)分批加入二氧化錳(206g,2.37mol)。隨后將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘，通過“Arbocel”墊過濾并減壓濃縮，得到膠粘固體。將這一殘留物重溶于少量熱二異丙醚并過濾所得溶液，隨后在冰水浴中冷卻，得到米色結晶固體標題化合物(26g,75mmol,58％)。這一物質(zhì)的各方面性質(zhì)都與制備例5制備的產(chǎn)物相同。制備例113-(1,1-二苯基-1-羥基甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑
0℃及氮氣氛下，向攪拌的3-(1,1-二苯基-1-羥基甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(1.00g,2.30mmol)的無水二氯甲烷(10cm3)溶液內(nèi)逐滴加入氯甲酸α-氯乙酯，并將所得溶液在0℃攪拌40分鐘，隨后減壓濃縮。將所得殘留物溶于甲醇(20cm3),并加熱回流40分鐘。然后冷卻燒瓶內(nèi)容物，減壓濃縮并分配在二氯甲烷(100cm3)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50cm3)之中。有機部分用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮?？焖偕V層析(25g kieselgel 60硅膠)，采用含5-15％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，系白色泡沫物(0.68g,2.0mmol,80％),Rf 0.05(90:10 CH2Cl2:MeOH),δH(300MHz；CDCl3)1.9(2H,m),2.2(2H,m),2.8(2H,t),3.1(1H,m),3.3(2H,m),4.2(1H,b),和7.4(10H,m)；m/z(LRMS)336(MH+).制備例123-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑
向攪拌著的3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-l-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(8.52g,21.0mmol)的無水甲苯(100cm3)溶液內(nèi)逐滴加入氯甲酸α-乙酯。然后在氮氣氛下加熱回流所得混合物90分鐘。隨后冷卻燒瓶內(nèi)容物并減壓濃縮反應混合物。將所得殘留物溶于甲醇(50cm3)并加熱回流40分鐘。然后冷卻燒瓶內(nèi)容物，減壓濃縮并分配在二氯甲烷(100cm3)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50cm3)之間。有機部分用無水硫酸鈉干燥，爾后減壓濃縮?？焖偕V層析(25g“Kieselgel60”硅膠)，采用含5-15％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到白色泡沫體標題化合物(1.63g,5.2mmol,23％),δH(300MHz；CDCl3)1.7(6H,m),2.0(4H,m),2.7(4H,m),3.1(1H,m),3.2(2H,m),3.3(1H,m),7.3(3H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)315(MH+).實施例13-(1,1-二苯基-1-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
-78℃及氮氣氛下，向攪拌的3-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(3.0g,8.6mmol)的無水四氫呋喃(40cm3)溶液內(nèi)逐滴加入苯基鋰(5.0cm3；1.8M環(huán)己烷溶液，9.0mmol)。在2小時使所得溶液溫熱至室溫，然后分配到乙酸乙酯(3×50cm3)和鹽水(20cm3)之間。合并的有機部分隨后用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。快速色譜層析(30g“Kieselgel 60”硅膠)，采用35％乙酸乙酯/甲烷洗脫，得到標題化合物(2.9g,6.8mmol,76％)Rf 0.8(乙酸乙酯),(C22H27N30O·0.5H2O實測值C,75.45；H,6.4；N,9.8；計算值C,75.4；H,6.45；N,9.8％)；δH(300MHz；CDCl3)2.0(6H,m),2.9(2H,m),3.5(2H,s),3.7(1H,s),和7.3(15H,m)；m/z(LRMS)426(MH+).實施例23-(1-正丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
標題化合物用實施例1中所述的類似方法制備，其中用丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.1摩爾當量)代替苯基鋰，得到標題化合物，(C25H31N3O2實測值C,73.5；H,7.8；N,10.0；計算值C,74.0；H,7.7；N,10.4％)；δH(300MHz；CDCl3)0.8(3H,m),1.3(4H,m),2.1(8H,m),2.9(3H,m),3.2(1H,s),3.5(2H,m),7.3(8H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)406(MH+).實施例33-{1-(2-噻吩基)-1-苯基-1-羥甲基}-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
-78℃及氮氣氛下，向攪拌著的噻吩(0.3cm3,3.0mmol)的無水四氫呋喃(30cm3)溶液中滴加入正丁基鋰(1.3cm3；2.5M己烷溶液，3.25mmol),并將所形成的溶液在-78℃下攪拌10分鐘以產(chǎn)生2-噻吩基鋰。然后一次性加入3-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(1.0g,2.9mmol)的無水四氫呋喃(10cm3)溶液，并將所得混合物在-78℃攪拌1小時。隨后移去冷卻浴，在1小時內(nèi)溫熱燒瓶內(nèi)容物至室溫。爾后將反應混合物分配在乙酸乙酯(3×50cm3)和鹽水(20cm3)之間。合并的有機部分然后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮?？焖偕V層析(30g“Kieselgel 60”硅膠)，采用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(0.83g,1.9mmol,66％)(C25H25N3O2S·0.25H2O實測值C,68.6；H,5.9；N,9.5；計算值C,68.9；H,5.9；N,9.6％)；δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),3.95(1H,s),6.9(2H,m),7.3(9H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)432(MH+).實施例4-9采用實施例3中所述的類似方法,通過使3-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑與適當?shù)挠袡C鋰試劑反應,制備如下通式的下列表列實施例化合物。
實施例103-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑
向鎂屑(5.7g,0.23mol)的無水乙醚(50cm3)懸浮液內(nèi)滴加入環(huán)丁基溴(21.7cm3,0.23mol)，其滴加速度應保持回流。然后將所得混合物室溫攪拌30分鐘，隨后在-10℃及氮氣氛下滴加到攪拌的3-苯甲?；?5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑(40.0g,0.115mol)的乙醚(400cm3)和四氫呋喃(100cm3)溶液內(nèi)。爾后在2小時內(nèi)使所得混合物溫熱至室溫。接著冷卻燒瓶內(nèi)容物并小心加入飽和氯化銨水溶液(30cm3)。隨后加入去離子水(500cm3)，并將混合物用乙酸乙酯(2×200cm3)提取。合并的有機部分然后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。快速色譜層析(500g“Kieselgel 60”硅膠)，采用含40-70％乙酸乙酯的戊烷洗脫，得到標題化合物(31.5,0.78mol,68％)(分析C25H29N3O2·0.25H2O實測值C,73.0；H,7.4；N,10.1.計算值C,73.5；H,7.3；N,10.3％)；δH(300MHz；CDCl3)1.9(12H,m),2.9(3H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,m),3.5(2H,s),7.3(8H,m),和7.5(2H,d)；m/z(LRMS)403(MH+).
HPLC(“Chiralpak AD”柱，2.5×25cm)，洗脫劑為含20％異丙醇，0.06％三氟乙酸，0.03％二乙胺的己烷，洗脫速率為7cm3/分鐘，隨后得到(-)-3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑，[α]D-48°,c0.1，二氯甲烷；和(+)-3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑，[α]D+51°,c 0.1，二氯甲烷；)分析C25H29N3O2實測值C,74.3；H,7.2；N,10.4.計算值C,74.4；H,7.2；N,10.4％)。實施例11-15采用實施例10中所述的類似方法，通過3-苯甲酰基-5-{4-(1-芐基哌啶基)}-1,2,4-噁二唑與適當?shù)母窭旁噭┓磻?，制備如下通式的下列表列實施例化合物?br> (實施例163-(1,1-二苯基-1-羥甲基)-5-[4-{1-(4-氟苯基甲基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
向攪拌著的3-(1,1-二苯基-1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.20g,0.6mmol)和4-氟苯基甲基氯(0.075cm3,0.6mmol)的無水二甲基甲酰胺(1cm3)溶液內(nèi)加入固體碳酸氫鈉(0.20g)。所得混合物在氮氣氛下室溫攪拌24小時，然后分配在乙酸乙酯(3×20cm3)和飽和碳酸鈉水溶液(20cm3)之間。合并的有機部分隨后用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。快速色譜層析(40g“Kieselgel 60”硅膠)，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.07g,0.16mmol,26％)(分析C27H26N3O2F實測值C,72.6；H,5.95；N,9.4.計算值C,73.1；H,5.9；N,9.5％)；δH(300MHz；CDCl3)2.1(6H,m),2.9(3H,m),3.5(2H,s),3.75(1H,s),6.95(2H,d),和7.4(12H,m)；m/z(LRMS)444(MH+)。實施例17和18采用實施例16中所述的類似方法,通過3-(1,1-二苯基-1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑與適當?shù)耐榛u反應，制備如下通式的下列表列實施例化合物。
實施例193-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-{1-(4-甲氧基芐基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
室溫及氮氣氛下，向3-(1-環(huán)丁基-1-苯基1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.16g,0.5mmol)的無水四氫呋喃(15cm3)攪拌溶液內(nèi)加入乙酸(0.04g,0.6mmol)。隨后加入4-甲氧基苯甲醛(0.082g,0.6mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.212g,1.0mmol)，并將所得混合物在氮氣氛下室溫攪拌6小時。然后將燒瓶中的內(nèi)容物分配到二氯甲烷(100cm3)和飽和碳酸氫鈉水溶液之中。收集有機部分，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到棕色油?？焖偕V層析(“Kieselgel 60”硅膠)，用含30-50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物(0.125g,0.28mmol,56％)(分析C26H31N3O3·1/3H2O實測值C,71.1；H,7.25；N,8.6.計算值C,71.7；H,7.2；N,9.6％)；δH(300MHz；CDCl3)1.6-2.2(12H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,t),3.4(2H,s),3.8(3H,s),6.95(3H,m),7.3(4H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)434(MH+)。實施例20和25采用實施例19中所述的類似方法，通過3-(1-環(huán)丁基-1苯基-1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑與適當?shù)娜┓磻苽湎率就ㄊ降南铝斜砹袑嵤├衔铩?br> 實施例263-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-{1-(2-苯氧基乙基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
室溫及氮氣氛下，向3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(0.16g,0.5mmol)的無水四氫呋喃(15cm3)攪拌溶液內(nèi)加入2-苯氧基溴乙烷(0.10g,0.5mmol)。隨后加入乙基二異丙基胺(0.13g,1.0mmol)并在室溫下攪拌所得溶液7天。然后將燒瓶中的內(nèi)容物分配到乙酸乙酯(3×30cm3)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10cm3)之間。合并的有機提取液然后進行干燥和減壓濃縮?？焖偕V層析(“Kieselgel 60”硅膠)，用含3％甲醇的二氯甲烷洗脫，隨后得到標題化合物(0.022g,0.05mmol,10％)δH(300MHz；CDCl3)1.6-2.2(10H,m),2.3(2H,t),2.8(2H,t),2.9(1H,m),3.0(2H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,q),4.1(2H,t),6.9(3H,m),7.3(5H,m),和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)434(MH+)。實施例273-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-{1-(α-甲基芐基)哌啶基}]-1,2,4-噁二唑
采用實施例26中所述的類似方法,通過3-(1-環(huán)丁基-1-苯基1-羥甲基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑與α-甲基芐基溴反應制備上述化合物。
元素分析C26H31N3O2·1/3H2O實測值C,73.8；H,7.4；N,9.6；計算值C,73.8；H,7.5；N,9.9％；δH(300MHz)；CDCl3)1.3(3H,S),1.6-2.2(12H,m),2.8(2H,m),3.0(1H,m),3.2(1H,s),3.3(1H,t),3.5(1H,m),7.2(8H,m)和7.5(2H,m)；m/z(LRMS)419(MH+)。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽；
其中R1為C1-C6烷基，鹵代-(C1-C6烷基)，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6炔基，羥基-(C2-C6炔基)，(C1-C4烷氧基)-(C2-C6炔基)，芳基，芳基-(C1-C4烷基)，雜芳基或雜芳基-(C1-C4烷基)；R2為H或C1-C4烷基；R3為芳基，雜芳基，2,3-二氫苯并呋喃基或C4-C7環(huán)烷基；X為O或S；以及Y為直接連鍵，-CH2-,-(CH2)2-或-CH2O-。
2．權利要求1的化合物，其中芳基為苯基和萘基，它們二者都任選地被多至3個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基的取代基取代。
3．權利要求2的化合物，其中芳基選自被1或2個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基，鹵素和三氟甲基的取代基任選取代的苯基；以及萘基。
4．權利要求3的化合物，其中芳基為苯基，氟苯基，二氯苯基，羥基苯基，甲氧基苯基或萘基。
5．前述權利要求中任一項的化合物，其中雜芳基為噻吩基，吡啶基，噻唑基，苯并噻唑基，噻二唑基，吡唑基和嘧啶基，所有這些基團都任選地被1或2個各自獨立選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基和鹵素的取代基取代。
6．權利要求5的化合物，其中雜芳基為噻吩基，吡啶基，噻唑基或苯并噻唑基。
7．前述權利要求中任一項的化合物，其中R1為C1-C6烷基；五氟乙基；C4-C6環(huán)烷基；乙炔基；-C≡C-CH2OH；-C≡C-(CH2)4OH；任選被1或2個各自獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代的苯基；萘基；或選自噻吩基，吡啶基，噻唑基和苯并噻唑基的雜芳基，所有這些雜芳基都可被鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或羥基任選取代。
8．前述權利要求中任一項的化合物，其中R2為H或CH3。
9．前述權利要求中任一項的化合物，其中R3為被1或2個各自獨立選自鹵素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羥基的取代基任選取代的苯基；2,3-二氫苯并呋喃基；C4-C7環(huán)烷基或噻吩基。
10．前述權利要求中任一項的化合物，其中X為O。
11．前述權利要求中任一項的化合物，其中Y為直接連鍵，-CH2-或-CH2O-。
12．3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-(1-芐基哌啶基)1-1,2,4-噁二唑；或(+)-3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-(1-芐基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑。
13．一種藥物組合物，該組合物包括前述權利要求中任一項所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
14．用作藥物的權利要求1-12中任一項所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
15．權利要求1-12中任一項所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在制備治療早老性癡呆，與年齡有關的記憶障礙，過敏性腸道綜合癥，憩室病，尿失禁，食管弛緩不能和慢性阻塞性氣管疾病的藥物中的應用。
16．式(Ⅱ)化合物
其中X,Y,R2和R3的定義同權利要求1。
17．制備權利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括使權利要求16中所述的式(Ⅱ)化合物與下式格利雅、有機鋰或有機鈰試劑在有機溶劑中反應R1MgHal,R1Li或R1CeCl2其中Hal為Cl或Br，且R1的定義同權利要求1；隨后任選地將所得的式(Ⅰ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
18．權利要求17的方法，其中使用式R1MgBr或R1Li試劑，其中的R1定義同權利要求17。
19．制備權利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括使式(Ⅲ)化合物或其堿式鹽
其中R1和X的定義同權利要求1，(a)與式(Ⅳ)化合物反應Q-CH(R2)-Y-R3---(Ⅳ)其中Q為離去基團，且R2,R3和Y的定義同權利要求1；或者(b)在有還原劑存在下，在有機溶劑中與式(Ⅴ)醛或酮反應
其中R2,R3和Y的定義同權利要求1，隨后任選地將所得的式(Ⅰ)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
20．權利要求19的方法，其中離去基團為甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，Cl或Br，且其中的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。
21．權利要求19或20的方法，其中當在(a)中使用化合物(Ⅲ)游離堿時，反應在有酸性接受體存在下進行。
22．根據(jù)權利要求21的方法，其中酸性接受體為碳酸氫鈉或乙基二異丙基胺。
23．根據(jù)權利要求17-22中任一項的方法，其特征為制備權利要求2-12中任一項所述的化合物。
24．制備化合物3-(1-環(huán)丁基-1-苯基-1-羥甲基)-5-[4-(1-芐基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑的方法，其特征在于使溴化環(huán)丁基鎂與3-苯甲?；?5-[4-(1-芐基哌啶基)]-1,2,4-噁二唑反應，隨后如果需要的話，將所述化合物分離為其(+)和(-)對映體。
25．根據(jù)權利要求24的方法，其特征在于分離采用HPLC進行。
26．治療患有早老性癡呆，與年齡有關的記憶障礙，過敏性腸道綜合癥，憩室病，尿失禁，食管弛緩不能和慢性阻塞性氣管疾病的患者的方法，該方法包括對需要這種治療的患者施用有效量的權利要求1-12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或權利要求13中所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽:其中R
文檔編號A61K31/4245GK1211981SQ97192486
公開日1999年3月24日 申請日期1997年2月4日 優(yōu)先權日1996年2月22日
發(fā)明者A·R·麥克肯奇, A·伍德, R·J·巴斯 申請人:輝瑞研究開發(fā)公司