專利名稱：醫(yī)用羧甲基殼聚糖防粘連劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型配方的防粘連產(chǎn)品，具體而言，本發(fā)明涉及一種主要成分為羧甲基殼聚糖的凝膠或沖洗液形式的醫(yī)用防粘連劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
醫(yī)療手術(shù)中，很多患者的手術(shù)部位在手術(shù)后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不同程度的組織粘連，從而引起功能障礙，預(yù)防這種粘連，對(duì)患者的康復(fù)具有重要意義?，F(xiàn)有的防粘連產(chǎn)品主要是以磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉或輔加葡萄糖酸鈉、甘露醇等為穩(wěn)定劑。例如，發(fā)明人在專利申請(qǐng)?zhí)枮?00510062206. 8中披露了一種防粘連沖洗液，它所用磷酸鹽輔料為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉。但是，該發(fā)明的緩沖液主要使用鈉鹽，從健康角 度分析，由于我國鈉鹽的攝入量高于世衛(wèi)組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)，高鈉攝入量是引發(fā)高血壓的重要病因之一。所以，在處方選擇中，單純鈉鹽的配方不是有利的選擇。發(fā)明人在專利號(hào)為ZL00111646. 0的專利中披露了水溶性醫(yī)用幾丁糖制劑的制備方法，所用的是羧甲基甲殼素，平衡液組成也是磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉。發(fā)明人在專利申請(qǐng)?zhí)枮?00610042240. 3中披露了一種手術(shù)沖洗液及其制備方法，其所用溶劑之一生理平衡液的組成為磷酸緩沖液、NaHC03、葡萄糖酸鈉、甘露醇。但是，其制劑配方十分復(fù)雜，制備工藝步驟多，工藝繁瑣。據(jù)調(diào)查，中國人對(duì)鉀鹽的攝入量少于世界衛(wèi)生組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)，高鈉低鉀是引發(fā)高血壓的重要病因之一，而鉀可以緩沖鈉鹽升高血壓的作用，所以，處方中選擇使用鉀鹽與鈉鹽組合優(yōu)于單純使用鈉鹽。本發(fā)明提供了一種新型的醫(yī)用防粘連劑，該防粘連劑的平衡液組成簡(jiǎn)單，采用鉀鹽與鈉鹽相組合，提供了良好的離子平衡系統(tǒng)，從而使防粘連劑質(zhì)量穩(wěn)定，確保了良好的防粘連效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種新型配方的防粘連劑，適用于普外科、婦產(chǎn)科等腹盆腔手術(shù)，預(yù)防術(shù)后腸粘連和盆腔粘連；所述防粘連劑既可以是凝膠形式，也可以是沖洗液形式；當(dāng)它是沖洗液狀態(tài)時(shí)，除了起到防粘連作用之外，還可用于傷患處的沖洗，起到抗菌作用。根據(jù)本發(fā)明的防粘連劑，包含溶質(zhì)羧甲基殼聚糖和平衡液，其中所述平衡液的溶劑為注射用水，所述平衡液的溶質(zhì)包含氯化鈉和磷酸二氫鉀，所述防粘連劑中各組分的重量百分比含量為羧甲基殼聚糖0. 1% 10% ;氯化鈉0. 5% 1% ;和磷酸二氫鉀0. 1% 2% ;所述平衡液的溶質(zhì)可進(jìn)一步包含重量百分比為0% 2%的磷酸氫二鉀和重量百分比為0% I. 5%碳酸氫鈉。所述平衡液中的無機(jī)鹽例如包括氯化鈉和磷酸二氫鉀；或者包括氯化鈉、磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀；或者包括氯化鈉、磷酸二氫鉀和碳酸氫鈉；或者包括氯化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀和碳酸氫鈉。其中，羧甲基殼聚糖的重量百分比含量?jī)?yōu)選為0. 2% 5%，更優(yōu)選為0. 5% 4. 0%。其中，所使用的羧甲基殼聚糖的重均分子量為5 60萬，優(yōu)選為10 40萬；其脫乙酰度為85%以上，例如為85%-95%，優(yōu)選為87%-90% ;其取代度為0. 8以上，例如為
0.8-1. 5，優(yōu)選為 0. 9-1. 2。本發(fā)明的防粘連劑可以是凝膠形式或者是沖洗液形式。本發(fā)明的羧甲基殼聚糖優(yōu)選使用無菌的或進(jìn)行無菌處理的羧甲基殼聚糖。本發(fā)明還提供了一種制備上述醫(yī)用防粘連劑的方法，包括如下步驟
(I).精選蟹腿外殼，清洗，干燥，(2).通過酸堿浸泡制備甲殼素將洗凈干燥的蟹腿外殼用2 6%的鹽酸在50°C下浸泡18 24小時(shí)，用純化水洗至中性，再用2 6%的氫氧化鈉于50°C浸泡18 24小時(shí)，用純化水洗至中性；重復(fù)上述操作一次；干燥，得甲殼素粗品。(3).將步驟2中所得甲殼素粉碎至30目 60目，通過酸和堿處理進(jìn)一步提純甲殼素粗品。(4).按重量比為I : 10 I : 20的比例將步驟3中所得甲殼素，加入濃度為45% 60%的氫氧化鈉溶液中，通入氮?dú)?，?20°C 150°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行去乙?；磻?yīng)20 90分鐘；用純化水洗至中性，離心，干燥，得殼聚糖。(5).取殼聚糖，按殼聚糖氯乙酸氫氧化鈉水醇的重量比為I :0. 5 :0. 5 :1 :10 I :5 8 5 20加料，在5°C 25°C堿化I 2小時(shí)；接著，在50°C 75°C進(jìn)行醚化反應(yīng)3 10小時(shí)，精制、干燥、滅菌，得無菌羧甲基殼聚糖。(6).按處方量稱取氯化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉，溶于注射用水中，滅菌，得到滅菌的平衡液；將羧甲基殼聚糖溶于平衡液中，過濾，分裝，制成防粘連劑。在步驟5中，所述醇例如為異丙醇。根據(jù)上述方法得到的羧甲基殼聚糖的脫乙酰度85%以上，取代度0. 8以上，重均分子量為5 60萬，優(yōu)選為10 40萬，制成的凝膠或沖洗液形式的防粘連劑質(zhì)量穩(wěn)定，主成分羧甲基殼聚糖的重均分子量變化小于30%。


圖I是實(shí)施例中各組動(dòng)物術(shù)后14天的腹膜粘連圖a模型組；b本發(fā)明沖洗液沖洗組；c本發(fā)明凝膠涂抹組；d陽性藥對(duì)照組。圖2是實(shí)施例中各組動(dòng)物術(shù)后14天的光鏡檢查結(jié)果(X40) a模型組；b本發(fā)明沖洗液沖洗組；c本發(fā)明凝膠涂抹組；d陽性藥粘停寧組。
實(shí)施例I :制備羧甲基殼聚糖I、取新鮮的阿拉斯加鱈蟹的蟹腿外殼，用5%的鹽酸在50°C浸泡24小時(shí)，用純化水洗至中性，再用5%的氫氧化鈉于50°C浸泡24小時(shí),用純化水洗至中性,重復(fù)上述操作一次；干燥，得甲殼素粗品。
2、將甲殼素粗品粉碎過篩，取30目至60目的顆粒用1%的鹽酸于50°C浸泡2小時(shí)，純化水洗至中性；再用2%的氫氧化鈉50°C浸泡2小時(shí),純化水洗至中性；然后再用1%的鹽酸50°C浸泡2小時(shí)，純化水洗至中性；離心，干燥，得甲殼素。3、取步驟2所得到的甲殼素，按I : 12的比例加入到濃度為51%的氫氧化鈉溶液中，通入氮?dú)猓?40°C溫度下去進(jìn)行乙?；磻?yīng)20分鐘；之后，用純化水洗至中性，離心，干燥，得殼聚糖。4、以殼聚糖異丙醇?xì)溲趸c氯乙酸水=1 : 20 : I. 7 : I : 3的比例投料，通入氮?dú)?，?0°C堿化I小時(shí)，然后在60°C下醚化4小時(shí)；再經(jīng)精制、干燥、滅菌，得無菌
羧甲基殼聚糖。所得羧甲基殼聚糖的脫乙酰度為88%，取代度為I. 0，通過激光散射-凝膠滲透色譜聯(lián)用法(LLS-GPC)測(cè)量重均分子量為27萬，其中 GPC :流動(dòng)相0. IM硝酸鈉-0. 2%。疊氮化鈉溶液，色譜柱MZ-Gel SD plus lOE4A*，MZ-Gel SD plus SOOA0樣品溶液制備準(zhǔn)確稱取樣品，用上述流動(dòng)相溶解并稀釋至含羧甲基殼聚糖0.02-0. 05mg/mL,II :配制本發(fā)明的防粘連劑稱取氯化鈉Sg、磷酸二氫鉀lg、碳酸氫鈉0. 9g，溶于IOOOml注射用水中，滅菌。之后，加入羧甲基殼聚糖25g (制備凝膠)或5g (制備沖洗液)，攪拌溶解，過濾，分裝，制得凝膠或沖洗液形式的防粘連劑。所得凝膠或沖洗液形式的防粘連劑質(zhì)量穩(wěn)定，放置2年后，未觀察到明顯性狀變化，羧甲基殼聚糖的重均分子量變化小于20%，具體性能參數(shù)示于表I。表I :
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用防粘連劑，包含羧甲基殼聚糖和平衡液，其中所述平衡液的溶劑為注射用水，所述平衡液的溶質(zhì)包含氯化鈉和磷酸二氫鉀，其中防粘連劑中各組分的重量百分比含量為: 羧甲基殼聚糖0.1% 10%; 氯化鈉:0. 5% 1% ;和 磷酸二氫鉀:0. 1% 2%o
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述平衡液的溶質(zhì)進(jìn)一步包含重量百分比為0% 2%的磷酸氫二鉀和重量百分比為0% I. 5%碳酸氫鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述羧甲基殼聚糖的重量百分比含量為0. 2% 5%o
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述羧甲基殼聚糖的重量百分比含量為0.5% 4. 0%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述羧甲基殼聚糖的重均分子量為5 60萬,優(yōu)選為10 40萬。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述羧甲基殼聚糖的脫乙酰度為85%以上，例如為85%-95%，優(yōu)選為87%-90%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用防粘連劑，其中所述羧甲基殼聚糖的取代度為0. 8以上，例如為0. 8-1. 5，優(yōu)選為0. 9-1. 2。
8.一種制備如權(quán)利要求I 7中任一項(xiàng)所述的醫(yī)用防粘連劑的方法，包括如下步驟 (1).精選蟹腿外殼，清洗，干燥， (2).通過酸堿浸泡制備甲殼素 將洗凈干燥的蟹腿外殼用2 6%的鹽酸在50°C下浸泡18 24小時(shí)，用純化水洗至中性，再用2 6%的氫氧化鈉于50°C浸泡18 24小時(shí),用純化水洗至中性；重復(fù)上述操作一次；干燥，得甲殼素粗品。
(3).將步驟(2)中所得甲殼素粉碎至30目 60目，通過酸和堿處理進(jìn)一步提純甲殼素粗品。
(4).按重量比為I: 10 I : 20的比例將步驟(3)中所得甲殼素，加入濃度為45% 60%的氫氧化鈉溶液中，通入氮?dú)?，?20°C 150°C的反應(yīng)溫度下進(jìn)行去乙?；磻?yīng)20 90分鐘；用純化水洗至中性，離心，干燥，得殼聚糖。
(5).取殼聚糖，按殼聚糖氯乙酸氫氧化鈉水醇的重量比為I:0. 5 :0. 5 1 :10 I 5 8 5 20加料，在5°C 25°C堿化I 2小時(shí)；接著，在50°C 75°C進(jìn)行醚化反應(yīng)3 10小時(shí)，精制、干燥、滅菌，得無菌羧甲基殼聚糖。
(6).按處方量稱取氯化鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉，溶于注射用水中，滅菌，得到滅菌的平衡液；將羧甲基殼聚糖溶于平衡液中，過濾，分裝，制成防粘連劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(4)中使用的氫氧化鈉溶液濃度為50% 55%。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中步驟(4)中的去乙酰化反應(yīng)在135°C 145°C的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用防粘連劑，包含羧甲基殼聚糖和平衡液，其中所述平衡液的溶劑為注射用水，所述平衡液的溶質(zhì)包含氯化鈉和磷酸二氫鉀，所述防粘連劑中各組分的重量百分比含量為羧甲基殼聚糖0.1%～10%，優(yōu)選0.2％～5％，更優(yōu)選0.5％～4.0％；氯化鈉0.5%～1%；和磷酸二氫鉀0.1%～2%。本發(fā)明還涉及制備所述防粘連劑的方法。本產(chǎn)品可為凝膠或沖洗液形式，用于預(yù)防普外科、婦產(chǎn)科術(shù)后粘連，也可用于手術(shù)或外傷沖洗。本發(fā)明的防粘連劑無毒、無刺激、無致敏，可生物降解，具有良好的抑菌性，防粘連效果好。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102716073SQ201210205739
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者劉玉東, 劉勝軍, 張彪, 李勇, 李國付, 李素哲, 高明 申請(qǐng)人:石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司