專利名稱：用作hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的5,5－二取代的－1,5－二氫－4,1－苯并氧氮雜－2(3h)－酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的5，5-二取代的-1，5-二氫-4，1-苯并氧氮雜(benzoxazepin)-2(3H)-酮類、含有這些化合物的藥用組合物和診斷試劑盒、以及使用這些化合物治療病毒性感染或作為測定標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的方法。
本發(fā)明背景兩類不同的逆病毒，人免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，與免疫抑制疾病，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)在病因?qū)W上相關(guān)聯(lián)。HIV血清陽性的個體起初是無癥狀的，但通常會發(fā)展為AIDS相關(guān)復(fù)征(ARC)，最后發(fā)展為AIDS。感染的個體表現(xiàn)為嚴重的免疫抑制，這種免疫抑制使患者易于衰弱并最終導(dǎo)致致命性的機會性感染。
AIDS疾病是HIV-1或HIV-2病毒維持其本身復(fù)雜的生活周期的最終結(jié)果。該病毒體的生活周期開始于病毒體本身通過其保護性外殼表面的糖蛋白與淋巴細胞上的CD4糖蛋白的結(jié)合，將其自身附著于宿主人T-4淋巴免疫細胞上。一旦附著上T-4淋巴細胞，病毒體就脫去它的糖蛋白外殼，滲透進入宿主細胞膜，脫去其RNA。病毒體的酶即逆轉(zhuǎn)錄酶涉及RNA轉(zhuǎn)錄為單鏈DNA的過程。該病毒RNA被降解并產(chǎn)生第二條DNA鏈。新的雙鏈DNA被整合到人細胞的基因中，而這些基因被用于病毒繁殖。
此時，RNA聚合酶將整合的DNA轉(zhuǎn)錄為病毒RNA。病毒RNA則被翻譯為前體gag-pol融合多蛋白。然后，該多蛋白經(jīng)HIV蛋白酶裂解而產(chǎn)生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負責(zé)調(diào)節(jié)使病毒顆粒成熟為具有完全感染性的病毒的級聯(lián)裂解過程。
殺死入侵病毒體的典型的人免疫系統(tǒng)應(yīng)答會由于病毒感染和殺死免疫系統(tǒng)的T細胞而承受很大的負擔(dān)。此外，病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，即用于產(chǎn)生新病毒體顆粒的酶不是非常特異性的，且引起轉(zhuǎn)錄錯誤，導(dǎo)致病毒的保護性外殼表面的糖蛋白的連續(xù)改變。這種特異性的缺乏降低了免疫系統(tǒng)有效性，因為針對一種糖蛋白特異性產(chǎn)生的抗體可能對另一種糖蛋白無效，因而減少了可用來與病毒作斗爭的抗體的數(shù)量。病毒不斷繁殖，同時免疫應(yīng)答系統(tǒng)不斷減弱。最終，HIV在很大程度上掌握了對身體的免疫系統(tǒng)的支配權(quán)，使得機會性感染產(chǎn)生，不給予抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑或兩者時，可以導(dǎo)致死亡。
在病毒的生活周期中，至少有三個臨界點可以鑒定為抗病毒劑的可能的靶子(1)病毒體對T-4淋巴細胞或巨噬細胞位點的最初附著，(2)病毒RNA轉(zhuǎn)錄為病毒DNA(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，和(3)gag-pol蛋白經(jīng)HIV蛋白酶加工。
對病毒第二個臨界點，即病毒RNA向病毒DNA的轉(zhuǎn)錄過程的抑制提供了許多目前用于治療AIDS的療法。為病毒體的繁殖，此種轉(zhuǎn)錄必須發(fā)生，因為該病毒體的基因編碼在RNA中，而宿主細胞只能讀DNA。通過引進阻斷來自完成病毒DNA形成的逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物，可以阻止HIV-1的復(fù)制。
一些干擾病毒復(fù)制的化合物已被開發(fā)出來用以治療AIDS。例如，核苷類似物，如3’-疊氮基-3’-脫氧胸腺嘧啶(AZT)、2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)、2’，3’-二脫氧胸腺嘧啶(d4T)、2’，3’-二脫氧肌苷(ddI)和2’，3’-二脫氧-3’-硫代-胞苷(3TC)在逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)階段阻止HIV病毒復(fù)制方面已表明是相對有效的。
也已發(fā)現(xiàn)了非-核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。舉例來說，已發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪氧酮類在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制、HIV感染的預(yù)防或治療以及AIDS的治療方面是有用的。美國專利號5519021(其內(nèi)容通過引用結(jié)合于本文中)描述了為下式的苯并噁嗪酮的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
其中X為鹵素，Z可以是O。然而，苯并噁嗪酮類不是本發(fā)明的部分。
美國專利號4476133描述了CNS活性的下式的4，1-苯并氧氮雜類
其中A-B可以是NH-C(O)，R是H或C1-5烷基，X是H、鹵素或NO2，及Y是苯基或吡啶基。未提及為本發(fā)明目的的5，5-二取代的-1，5-二氫-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮。
EP0142361描述了下式的磷脂酶A2抑制劑
其中R1可以是各種環(huán)狀的和無環(huán)基團，但不是氫，R2是H、烷基或苯基，及Y1是H、鹵素、NO2或CF3。本發(fā)明的化合物在1-位上有氫，但沒有直接連接于5-位的苯基。
EP0567026和JP08/259447(具有類似的公開)描述了下式的4，1-苯并氧氮雜酮衍生物
其中環(huán)A可以是任選取代的苯基(也是任選取代的雜芳基，在JP‘447中)，R1、R2和R3可以是包括H和任選取代的烴的多種基團，X是鍵或間隔基團和Y(B在JP‘447中)是任選取代的羧基、羥基、氨基、苯基、氨基甲?；蚝s環(huán)。在JP‘447中，B是唯一任選取代的苯基或含氮雜環(huán)。這類化合物不在本發(fā)明要求保護的范圍內(nèi)。
即使使用目前成功的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也發(fā)現(xiàn)HIV患者可對單一的抑制劑產(chǎn)生耐藥性。因此，迫切需要開發(fā)其它的抑制劑以進一步與HIV感染作斗爭。
本發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供新的治療HIV感染的方法，該方法包括給予需要此治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體形式。
本發(fā)明的另一個目的是提供新的治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此治療的宿主治療有效量的(a)一種本發(fā)明化合物和(b)一種或多種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體形式。
本發(fā)明的另一個目的是提供抑制存在于體液樣品中的HIV的方法，該方法包括用有效量的本發(fā)明化合物處理所述體液樣品。
本發(fā)明的又一個目的是提供含有至少一種有效量的用作標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的診斷試劑盒或容器，以便在試驗或測試中測定潛在的藥物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV生長或兩者的能力。
這些和其它目的在下列詳盡的描述中將變得顯而易見，已通過發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)實現(xiàn)上述目的，該發(fā)現(xiàn)為式(I)化合物、其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式，它們是有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
其中A、W、X、Y、Z、Ra、Rb、R1和R2如下定義。
優(yōu)選實施方案的詳述[1]因此，在第一個實施方案中，本發(fā)明提供新的式I化合物
或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中A為O或S；W為N或CR3；X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6；條件是如果W、X、Y和Z中的兩個為N，那么其余的不是N；Ra選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基，及由0-2個R10取代的苯基；Rb選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基，及由0-2個R10取代的苯基；或者Ra和Rb一起形成-(CH2)n-；R4選自CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基；R2選自-C≡C-R8、-CH＝CR7R8、-(CH2)pCHR7R8、-CHR7C≡C-R8、-CHR7CH＝CHR8和CH＝CHCHR7R8；條件是當(dāng)Ra或Rb之一為苯基時，那么R1不是C1-4烷基和C3-5環(huán)烷基，R2不是-(CH2)pCHR7R8；R3選自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、S(O)2NHR7、NR7SO2R7b、由0-2個R10取代的苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-2個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5選自H、F、Cl、Br和I；或者，R4和R5一起形成-OCH2O-或稠合的苯并環(huán)；R6選自H、OH、C1-3烷氧基、-CN、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CHO、C1-3烷基C(O)NH2；R7在每種情況下均選自H和C1-3烷基；R7a在每種情況下均選自H和C1-3烷基；R7b在每種情況下均為C1-3烷基；R8在每種情況下均選自H、由0-3個R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6鏈烯基、由0-2個R9取代的C3-7環(huán)烷基、由0-2個R10取代的苯基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-2個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；R9在每種情況下均選自D、OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基和F；R10在每種情況下均選自O(shè)H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；R11在每種情況下均選自O(shè)R7、CN、F、Cl、Br、O、NO2、NR7R7a、CHO、C(O)CH3、C(O)NH2；n在每種情況下均選自1、2、3、4和5；及p在每種情況下均選自0、1和2。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的式I化合物，其中Ra為H；Rb選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、CH＝CH2和C1-4烷基；R4選自CF3、CF2H、C1-3烷基和C3-5環(huán)烷基；和R8選自H、由0-3個R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6鏈烯基、由0-1個R9取代的C3-5環(huán)烷基、由0-1個R10取代的苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-1個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的式I化合物，其中A為O；R1選自CF3、CF2H、C2H5、異丙基和環(huán)丙基；R3選自H、F、Cl、Br、I、OCH3和CH3；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)2R7、SO2NHR7、NR7SO2R7b、苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5選自H和F；R6選自H、OH、OCH3、-CN、F、CF3、CH3和C(O)NH2；R7選自H和CH3；R7a選自H和CH3；R7b為CH3；R8選自H、由0-3個R11取代的C1-4烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-4鏈烯基、由0-1個R9取代的C3-5環(huán)烷基、由0-1個R10取代的苯基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-1個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；R9選自D、OH、OCH3、CH3和F；R10選自O(shè)H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；和p選自1和2。在甚至更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供新的式I化合物，其中Rb選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、CH＝CH2、CH3和CH2CH3；R1選自CF3、CF2H和環(huán)丙基；R2選自-C≡C-R8和反式-CH＝CR7R8；R3選自H、F、Cl、Br和I；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、CH＝CH2、C≡CH、OCH3、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、C(O)OR7、NR7SO2R7b，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；及R11選自O(shè)H、OCH3、CN、F、Cl、NR7R7a、C(O)CH3和C(O)NH2。在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物選自5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；1，5-二氫-7-氟-5-異丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；1，5-二氫-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；5-丁基-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-異丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-6，7-二氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(3S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；及rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式II化合物
或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式。在另一個更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供式IIa化合物
或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，式IIa中R1為CF3。
在第二個實施方案中，本發(fā)明提供新的藥用組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
在第三個實施方案中，本發(fā)明提供新的治療HIV感染的方法，該方法包括給予需要此治療的宿主治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
在第四個實施方案中，本發(fā)明提供新的治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此治療的宿主治療有效量的(a)式I化合物和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
在另一種優(yōu)選的實施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
在另一種更優(yōu)選的實施方案中，所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、3TC、rescriptor、ddI、ddC、efavirenz和d4T，所述蛋白酶抑制劑選自噻喹努佛、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61775和U-103017。
在甚至更優(yōu)選的實施方案中，所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、efavirenz、rescriptor和3TC，所述蛋白酶抑制劑選自噻喹努佛、ritonavir、indinavir和nelfinavir。
在更進一步優(yōu)選的實施方案中，所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。
在另一個更進一步優(yōu)選的實施方案中，所述蛋白酶抑制劑為indinavir。
在第五個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療HIV感染的藥盒或容器，它包括在一個或多個無菌容器中的治療有效量的(a)式I化合物和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
在第六個實施方案中，本發(fā)明提供抑制存在于體液樣品中的HIV的新方法，該方法包括用有效量的式I化合物處理所述體液樣品。
在第七個實施方案中，本發(fā)明提供新的試劑盒或容器，它包括有效量的用作標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的式(I)化合物，以便在試驗或測試中測定潛在的藥物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV生長或兩者的能力。
定義如本文所用的，下列術(shù)語和表達方式具有指定的意義?？梢岳斫?，本發(fā)明化合物可含有不對稱取代的碳原子，且可以以旋光活性的或外消旋的形式分離。例如，通過外消旋形式的拆分或通過合成，由旋光活性的原料制備旋光活性形式的方法是本領(lǐng)域熟知的。所有手性的、非對映體的、外消旋的形式和一個結(jié)構(gòu)的所有幾何異構(gòu)形式均被考慮，除非具體指明特殊的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。
本發(fā)明的方法設(shè)計至少在多克規(guī)模、公斤規(guī)模、多公斤規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模上實施。如本文所用的，多克規(guī)模為優(yōu)選的規(guī)模，其中至少一種原料以10g或10g以上存在，更優(yōu)選為至少50g或更多，甚至更優(yōu)選為至少100g或更多。如本文所用的，多公斤規(guī)模意指其中所用的至少一種原料超過1公斤的規(guī)模。如本文所用的工業(yè)規(guī)模意指并非實驗室規(guī)模，而是指足以供應(yīng)充足的產(chǎn)品以供臨床試驗或分配給消費者的規(guī)模。
如本文所用的術(shù)語“取代的”意為指定原子上的任何一個或多個氫原子由選自指定基團的取代基取代，條件是不超過指定原子的正價，且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即＝O)時，則該原子上的2個氫被取代。酮取代基不存在于芳族部分。
本發(fā)明意欲包括所有出現(xiàn)于本發(fā)明化合物中的原子的同位素。同位素包括具有相同的原子數(shù)而不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般的舉例但不受限制，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
當(dāng)化合物的任何取代基或結(jié)構(gòu)式上的任何變量(如R6)出現(xiàn)不止一次時，其定義在每次出現(xiàn)時與其它每次出現(xiàn)時各自獨立。因此，例如，假若一個基團被0-2R6取代，則認為所述基團可任選被多達2個R6基團取代，且R6基團在每次出現(xiàn)時獨立選自R6的定義。取代基和/或變量的組合也是允許的，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
當(dāng)連接于一個取代基的鍵顯示與環(huán)上連接兩個原子的鍵交叉時，則這樣的取代基可以連接于環(huán)上的任何原子上。當(dāng)列出一個取代基而不指出該取代基通過哪一個原子與給定式的化合物的其它部分連接時，則該取代基可以通過該取代基的任何原子連接。取代基和/或變量的組合也是允許的，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
如本文所用的，“烷基”意欲包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基。烷基的實例包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基?！胞u代烷基”意欲包括具有指定碳原子數(shù)的并由一個或多個鹵素取代的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基(例如，-CvFw，其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的實例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基?！巴檠趸北硎揪哂薪o定碳原子數(shù)的通過氧橋連接的如上定義的烷基基團。烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“環(huán)烷基”意欲包括飽和的環(huán)基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基?！版溝┗币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型且一個或多個未飽和碳-碳雙鍵可出現(xiàn)于鏈上任何穩(wěn)定的點的烴鏈，例如乙烯基和丙烯基?！叭不币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型且一個或多個未飽和碳-碳三鍵可出現(xiàn)于鏈上任何穩(wěn)定的點的烴鏈，例如乙炔基和丙炔基。
如本文所用的“鹵代”或“鹵素”指氟代、氯代、溴代和碘代；“相反離子”用于表示小的、帶負電荷的基團，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根和硫酸根。
如本文所用的，“芳基”或“芳族殘基”意欲指含有指定碳原子數(shù)的芳基部分，例如苯基或萘基。如本文所用的，“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘基”意欲指可以是飽和的、部分未飽和的或芳族的任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)。這樣的碳環(huán)的實例包括(但不限于)，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(tetralin)。
如本文所用的，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)體系”意欲指飽和的、部分未飽和的或不飽和(芳族)的穩(wěn)定的5-至6-元單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)可由碳原子和1-3個獨立選自N、O和S的雜原子組成。氮原子和硫原子雜原子可任選被氧化。雜環(huán)可以在任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與其側(cè)基連接。本文所述的雜環(huán)可以在碳原子或雜原子上被取代，只要生成的化合物是穩(wěn)定的。如果具體指明，雜環(huán)上的氮可任選季銨化。當(dāng)雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)超過1時，則優(yōu)選這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)不超過1。如本文所用的，術(shù)語“芳族雜環(huán)體系”意欲指由碳原子和1-3個獨立選自N、O和S的雜原子組成的穩(wěn)定的5-至6-元單環(huán)雜環(huán)芳環(huán)。優(yōu)選芳族雜環(huán)上的S和O原子的總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的實例包括(但不限于)2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、四氫呋喃基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。優(yōu)選的雜環(huán)包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有例如以上雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
如本文所用的，“HIV逆轉(zhuǎn)錄酶”意欲指HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的核苷和非-核苷抑制劑。核苷RT抑制劑的實例包括(但不限于)AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非-核苷RT抑制劑的實例包括(但不限于)efavirenz(DuPont)、rescriptor(delavirdine，Pharmacia和Upjohn)、viviradine(Pharmacia和Upjohn U90152S)、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697661、LY73497和Ro 18893(Roche)。
如本文所用的，“HIV蛋白抑制劑”意欲指抑制HIV蛋白酶的化合物。實例包括(但不限于)噻喹努佛(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、VX-478(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、KNI-272(Japan Energy)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、DMP450(DuPont)、DMP850(DuPont)、DMP851(DuPont)和U-103017(Pharmacia和Upjohn)。其它的實例包括WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申請?zhí)朥S96/03426公開的環(huán)狀蛋白酶抑制劑和WO94/04993、WO95/33464、WO96/28418和WO96/28464公開的蛋白酶抑制劑。
如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”指公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸鹽或堿鹽而被修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括(但不限于)堿性殘基如胺的無機酸或有機酸鹽，酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，由非毒性無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒性的鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)的非毒性鹽包括衍生自無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；以及由有機酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般來說，這樣的鹽可以通過使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計算量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)而制備；通常，優(yōu)選非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的目錄可在Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁中發(fā)現(xiàn)，該文獻公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
用于本文的短語“藥學(xué)上可接受的”指這樣一些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和動物組織接觸而無過大的毒性、刺激作用、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥并具有合理的利益/風(fēng)險比。
“藥物前體”意欲包括任何共價結(jié)合的載體，當(dāng)將該藥物前體給予哺乳動物時，所述載體可在體內(nèi)釋放根據(jù)式(I)的或其它結(jié)構(gòu)式的母體藥物或本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物的藥物前體通過以這樣一種方式來修飾存在于化合物中的官能基團來制備，即采用常規(guī)處理或在體內(nèi)裂解修飾的基團可以得到母體化合物。藥物前體包括其中羥基或氨基連接于任何可裂解分別形成游離羥基或游離氨基(當(dāng)將該藥物前體給予哺乳動物時)的本發(fā)明化合物。藥物前體的實例包括(但不限于)本發(fā)明化合物的醇和胺官能基團的乙酸、甲酸和苯甲衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指足以承受從反應(yīng)混合物中分離到有用程度的純度、并配制成有效的治療劑的化合物。本發(fā)明只考慮穩(wěn)定的化合物。
“治療有效量”意欲包括本發(fā)明化合物或聯(lián)合給予要求保護的化合物以抑制宿主HIV感染或治療HIV感染的癥狀的有效量?；衔锏慕M合優(yōu)選為協(xié)同作用的組合。如Chou和Talalay，Adv.Enzyme Regul，2227-55(1984)所述，當(dāng)聯(lián)合給予化合物的效果(在本例中指HIV復(fù)制的抑制)大于作為單一藥物單獨給予的化合物的相加作用時，則此時發(fā)生協(xié)同作用?？偟膩碚f，協(xié)同作用在化合物的最適濃度下得到最明顯的證實。與分開的組分比較，協(xié)同作用可以表現(xiàn)在聯(lián)合給藥的低細胞毒性、增加的抗病毒效果或一些其它有益的作用方面。
合成本發(fā)明化合物可以以有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的許多方法制備。本發(fā)明化合物可以采用下述方法，結(jié)合合成有機化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的對上述方法的修改來制備。下面引用的各參考文獻通過引用結(jié)合于本文中。
流程1
流程1圖示了由適當(dāng)取代的氨基醇原料制備本發(fā)明的氧氮雜酮的方法。該胺在弱堿如吡啶存在下經(jīng)α-鹵代酰鹵(優(yōu)選α-溴代?；??；?。?；螅?jīng)進一步用堿處理產(chǎn)生環(huán)化作用?？梢允褂檬灏穳A例如二異丙基乙胺、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、醇鈉或醇鉀或類似的堿，優(yōu)選碳酸銫和氫化鈉?？梢允褂萌魏畏琴|(zhì)子有機溶劑用于環(huán)化反應(yīng)，但優(yōu)選DMF。在R1和R2不同及Ra和Rb也不同的情況下，會形成兩個可通過選擇性結(jié)晶或?qū)游龇蛛x的非對映體。在R1和R2不同及Ra或Rb為H的情況下，在溴化鋰或碘化鋰存在下，用碳酸銫的環(huán)化往往得到非對映體的混合物，其中一個非對映體占極大優(yōu)勢。因此，在某些情況下，特別優(yōu)選這些環(huán)化條件。在Ra或Rb均為H的情況下，氫化鈉或碳酸銫是優(yōu)選的堿。當(dāng)使用合適的強堿時，流程1圖示的?；铜h(huán)化反應(yīng)可以一步進行。
流程2
流程2圖示由適當(dāng)取代的N-三苯甲基氨基醇原料制備本發(fā)明氧氮雜酮的第二種方法。在堿的存在下，用α-鹵代酯使羥基烷基化，再除去三苯甲基保護基后，用堿和/或加熱處理而環(huán)化成氧氮雜酮。在某些情況下，優(yōu)選使用未保護的氨基。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它保護基團代替所示的三苯甲基。
流程3
流程3圖示了由適當(dāng)取代的2-氨基苯甲酸原料制備5，5-二取代的苯并氧氮雜-2-酮的方法。在流程3中，G可以是R3、R4、R5或R6或這些基團中的2個或多個的組合。該酸可以轉(zhuǎn)化為它的N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后該衍生物可以被置換以獲得R1-取代的酮。隨后加入另一個金屬類以提供醇，該醇容易經(jīng)流程1描述2-步方法環(huán)化。
流程4
流程4圖示了由適當(dāng)取代的苯胺原料制備5-三氟甲基-苯并氧氮雜-2-酮的方法。碘化作用后，采用強堿和三氟乙酸乙酯可以引入三氟甲基。然后可以通過陰離子進攻酮或用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它方法加入第二個5-取代基。然后如同流程1，可以完成環(huán)化。
流程5
由于某些苯并-取代基與前面流程的方法不相符，在形成苯并氧氮雜酮之前，可能需要保護這些基團。流程5圖示了獲得羰基取代的5，5-二取代的苯并氧氮雜-2-酮的方法。在乙?；?苯胺的碘化作用后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，使用1，3-丙二硫醇，保護乙?；?。采用如同流程4的方法得到環(huán)化產(chǎn)物。然后通過HgCl2和HgO或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它方法可以使酮去保護。
流程6
流程6描述了形成5，5-二取代的-苯并氧氮雜-2-酮的方法，其中R2為乙烯基或炔基。合適的取代的酮原料可以采用流程3或4的方法獲得，加入乙炔化物。該產(chǎn)物可以在兩個步驟中去保護和環(huán)化(流程1)獲得炔基取代的物質(zhì)。或者，通過用還原劑，例如氫化鋁鋰還原炔烴，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法去保護，及2-步環(huán)化，可以獲得乙烯基化合物。
流程6A
由流程6圖示的反應(yīng)獲得的乙炔化物可通過用強堿如正-丁基鋰處理而直接由末端乙炔生成。流程6A圖示了生成乙炔化物的一種替代方法，即將醛轉(zhuǎn)化為1，1-二溴烯烴，然后使1，1-二溴烯烴與2當(dāng)量正-丁基鋰反應(yīng)。
流程7
流程7圖示了由苯胺制備5，5-二取代的-苯并氧氮雜-2-酮的另外的途徑，其中所述苯胺被保護，采用強堿完成酯的加成并除去胺保護基團。然后通過例如乙炔化物加入R2基團，接著如流程1所示環(huán)化。
流程8
用于制備本發(fā)明要求保護的化合物的中間體為2-三氟乙酰基苯胺。如流程4所示可以制備原料4-氯代-2-三氟乙酰基苯胺。還原并再氧化除去氯代基團，得到所需中間體。
流程9
流程9描述了一種制備2-三氟乙?；桨返男路椒ㄒ约叭绾涡揎椷@些化合物以制備本發(fā)明要求保護的化合物。通過加入保護基團(優(yōu)選三苯甲游基)將酰胺還原為醛并可由流程3的N-甲氧基-N-甲基酰胺制備保護的醛?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它保護基團代替圖示的三苯甲游基。
流程10
流程10圖示了流程9的具體步驟。中間體IIIb(R1a選自CF3、CF3CF2和CF3CF2CF2)用于制備一些本發(fā)明要求保護的化合物。Pg是如前定義的胺保護基團，優(yōu)選三苯甲游基(三苯基甲基)。用全氟烷基三甲基硅烷(優(yōu)選三氟甲基三甲基硅烷)處理保護的或未保護的(優(yōu)選保護的)氨基苯甲醛，接著用氟陰離子，優(yōu)選四丁基氟化銨處理。在同樣的方法中，也可使用CF3CF2TMS、CF3CF2CF2TMS制備合適的取代的酮。也可以使用其它來源的氟陰離子例如氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰、氟化銫，以及負氧離子類如叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉和三甲基硅烷醇鈉?？梢允褂梅琴|(zhì)子傳遞溶劑，例如DMF和THF，優(yōu)選THF。所用的全氟烷基三甲基硅烷的量可以為約1-約3當(dāng)量對1當(dāng)量氟陰離子或負氧離子類。所述反應(yīng)通?？稍诩s-20℃至約50℃的溫度進行，優(yōu)選約-10℃至約10℃，更優(yōu)選約0℃。
使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的氧化劑例如MnO2、PDC、PCC、K2Cr2O7、CrO3、KMnO4、BaMnO4、Pb(OAc)4和RuO4可以獲得IIIb向IIIc的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選的氧化劑為MnO2。這樣的轉(zhuǎn)化可以在非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF、DMF、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷(優(yōu)選二氯甲烷)中進行。
流程11
制備5-炔基-苯并氧氮雜-2-酮的其它方法示于流程11中。通過Grignard型加成反應(yīng)將炔基加入到酮基-苯胺中，接著環(huán)化。然后，將產(chǎn)物的炔基經(jīng)修飾獲得所需產(chǎn)物。
流程12
除了流程3和4所述的酮基-苯胺的方法外，也可以采用流程12所示的靛紅酸酐的親核開環(huán)。通過采用基團R1a的陰離子親核試劑可完成該反應(yīng)。參見Mack等J.Heterocyclic Chem.1987，24，1733-1739；Coppola等J.Org.Chem.1976，41(6)，825-831；Takimoto等PukuokaUniv.Sci.Reports 1985，15(1)，37-38；Kadin等Synthesis 1977，500-501；Staiger等J.Org.Chem.1959，24，1214-1219。
優(yōu)選靛紅酸酐試劑對親核試劑的化學(xué)計算比為約1.0-2.1摩爾相當(dāng)量。優(yōu)選使用1.0eq或更多(例如，1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0)的陰離子以加強轉(zhuǎn)化和提高分離收率。優(yōu)選使用的溫度為-20℃-+35℃，更優(yōu)選在0℃以下，甚至更優(yōu)選-20℃。反應(yīng)進行至大約完成所需的時間特別取決于親核試劑、溶劑和溫度。優(yōu)選該親核加成反應(yīng)在THF中進行，但任何非質(zhì)子傳遞溶劑都將是適合的。對于排除溶劑來說，與活性親核陰離子的反應(yīng)是唯一的判據(jù)。
流程13
流程13圖示了由一取代的氧氮雜酮合成3，3-二取代的氧氮雜酮的方法。在用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一個或多個酰胺保護基團對環(huán)氮進行第一次保護后，用強堿，接著用烷基碘處理，經(jīng)去除保護基團后得到3，3-二取代的氧氮雜酮。采用同樣的反應(yīng)順序，也可由3-未取代的氧氮雜酮合成3-一取代的氧氮雜酮(以上Ra為H)。
流程14
如流程14所示，通過用Lawesson氏試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物]或五硫化二磷處理相應(yīng)的酰胺可以制備為硫代酰胺的本發(fā)明化合物。
流程15
如流程15圖示可以制備其中Ra或Rb為乙烯基或環(huán)丙基的本發(fā)明化合物。例如用N-對-甲氧基芐基(PMB)基團保護的2-氨基芳基酮可以經(jīng)乙炔化物處理得到相應(yīng)的炔醇。通過2，4-二溴丁炔基氯可以進行環(huán)化，例如，通過用硝酸高鈰銨處理可以除去PMB基團。用芳基硒化物代替溴，接著經(jīng)用過氧化氫處理進行氧化消去作用，得到5-炔基-3-乙烯基苯并氧氮雜酮。通過Pd(II)催化與重氮甲烷的反應(yīng)可以將乙烯基轉(zhuǎn)化為環(huán)丙烷環(huán)。如果用氫化鋁鋰(LAD)將炔醇還原為烯烴，則可以用相同的反應(yīng)順序制備反式-5-鏈烯基-3-乙烯基苯并氧氮雜酮和相應(yīng)的反式-5-鏈烯基-3-環(huán)丙基苯并氧氮雜酮。
式I化合物的一種異構(gòu)體與另一種異構(gòu)體比較可能顯示出優(yōu)越的活性。因此，所有下列四種立體化學(xué)均認為是本發(fā)明的一部分。
需要時，采用手性柱經(jīng)HPLC或采用拆分劑，例如，如Steven D.Young等(Antimicrobial Agents and Chemotheraphy，1995，2602-2605)所述的comphonic chloride，可以獲得外消旋物質(zhì)的分離。使用手性催化劑或手性配體(如Andrew S.Thompson等Tet.Lett.1995，36，8937-8940)也可以直接合成式I的手性化合物。此外，通過任選在手性酸或堿存在下的選擇性結(jié)晶進行分離，由此形成手性鹽。
本發(fā)明的其它特征在下列示范性實施方案的描述過程中將越來越明顯，給出這些實施方案是為了說明本發(fā)明，并不打算對其進行限制。
實施例實施例中所用的縮略語定義如下分析表示燃燒分析，“g”表示克，HRMS表示高分辨率質(zhì)譜，“mg”表示毫克，“ml”表示毫升，“mmol”表示毫摩爾，“h”表示小時，“HPLC”表示高效液相層析，“M”表示摩爾，“min”表示分，“MHz”表示兆赫茲，“MS”表示質(zhì)譜，“TLC”表示薄層層析。
為進一步明確立體化學(xué)，在具有指定為“rel-(3S，5S)”的立體化學(xué)的化合物中，3-取代基對5-三氟甲基為順式而在具有指定為“rel-(3R，5S)”的立體化學(xué)的化合物中，3-取代基對5-三氟甲基為反式。
實施例1
5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制備將1-(2-氨基-5-氯代苯基)-2，2，2-三氟乙酮(參見美國專利號5519021)(22.4g，100mmol)、三苯甲基氯(30.0g，107mmol)、三乙胺(11.6g，115mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.5g，4mmol)溶于DMF(50ml)并保持于60℃ 14小時。將生成的淤漿冷卻至室溫，用20ml水稀釋并過濾得到35.9g(77％)的標(biāo)題化合物。
部分B6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇的制備用5分鐘，向1.4g 1-丁炔在30ml干燥THF中的-30℃的溶液中加入7.5ml的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，然后于該溫度攪拌30分鐘，此后，一次性加入1.4g的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮。于0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至純固體。將該物質(zhì)溶于20ml甲醇中并用0.370ml的12N鹽酸水溶液處理15分鐘。使反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于甲醇中，在冰中冷卻1小時后，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液后，從己烷中結(jié)晶得到675mg為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
部分C5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向167mg 6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇在15ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷溶液中加入0.100ml無水吡啶和0.066ml溴代乙?；濉?0分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于15ml無水DMF中并于室溫下用25mg 100％氫化鈉處理1.5小時。使該反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性硅膠TLC純化(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫)，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到106mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp167-168°；C14H11NO2ClF3的分析計算值C，52.93；H，3.49；N，4.42。實測值C，52.73；H，3.64；N，4.13。
實施例2
rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向278mg 6-氨基-3-氯代-α-(1-丁炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇(實施例1，部分B)在25ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷溶液中加入0.150ml無水吡啶和0.200ml α-氯代苯乙酰基溴。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于15ml無水DMF中，加入50mg碘化鉀和28mg 100％氫化鈉并將該溶液于60℃加熱12小時。使該反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫)，得到非對映體的混合物。這些物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析純化分離(用1％在二氯甲烷中的甲醇洗脫)，從己烷中結(jié)晶出較少極性的異構(gòu)體(27mg)，得到13mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp 198-199°；C20H16NO2ClF3(M+H)+的HRMS計算值394.082166。實測值394.080316。
實施例3
7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A6-氨基-3-氯代-α-(異丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇的制備用5分鐘向3.06g(45mmol)異丙基乙炔在90ml無水THF中的冰冷卻溶液中加入25ml 1.6M正丁基鋰的己烷(40mmol)溶液。于0℃ 30分鐘后，用5分鐘滴加在40ml無水THF中的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮(實施例1，部分A)溶液。于0℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至純固體。將該物質(zhì)溶于100ml甲醇中并用2.0ml的12N鹽酸水溶液處理15分鐘。使反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于200ml甲醇中，在冰中冷卻1小時后，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液后，從80ml己烷中結(jié)晶得到4.40g(75.4％)為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
部分B7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向4.37g(15mmol)6-氨基-3-氯代-α-(異丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇在200ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷溶液加入2.4ml無水吡啶并快速滴加1.40ml(16mmol)溴代乙?；?。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于150ml無水DMF中，于0℃用400mg 100％氫化鈉(16.7mmol)處理20分鐘。移去冷浴，使該反應(yīng)在室溫下進行1.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入1.2L水和300ml飽和氯化鈉水溶液的混合物中，用乙醚萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至固體，通過將該固體溶于熱乙酸乙酯中并加入己烷而結(jié)晶。將該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到3.125g為結(jié)晶固體的純標(biāo)題化合物mp 183-183.5°；C15H14NO2ClF3(M+H)+的HRMS計算值332.066516。實測值332.065892。
實施例4
(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備于室溫下，通過上Chiralcel柱(在150Atm下，流速2.0ml/分)進行制備性HPLC，用10％異丙基胺的二氧化碳液洗脫，分離得自上面實施例3部分B的外消旋物質(zhì)。收集并從己烷中結(jié)晶出較幔移動的異構(gòu)體mp 135-136°；[α]25+9.69°。
實施例5
反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備用5分鐘，向4.5g(67.55mmol)環(huán)丙基乙炔在130ml無水THF中的冰冷卻溶液中滴加37.5ml(60mmol)1.6M正丁基鋰。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃ 30分鐘，此后用5分鐘滴加在50ml無水THF中的13.95g(30.0mmol)1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮(實施例1，部分A)溶液。于0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至為玻璃狀固體的標(biāo)題化合物。
部分B反式-6-氨基-3-氯代-α-(2-環(huán)丙基乙烯基)-α-(三氟甲基)芐基醇的制備將得自部分A的反應(yīng)產(chǎn)物溶于100ml無水THF中并用20ml 1M氫化鋁鋰的THF溶液處理過夜。此時，TLC顯示不完全的反應(yīng)，所以再加入10ml 1M氫化鋁鋰。30分鐘后，通過加入0.800ml濃的氫氧化銨水溶液使該反應(yīng)物驟冷。氣體發(fā)生停止后，用乙醚稀釋該混合物，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于150ml甲醇中并用3.0ml 12N鹽酸水溶液處理30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鹽水溶液中并用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌乙醚層，干燥并蒸發(fā)。在冰中冷卻1小時后，將殘留物溶于100ml沸騰的甲醇中，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液得到固體，將其懸浮于100ml沸騰甲醇中。從冷卻的混合物中收集純凈的無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.04g)。
部分C反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向230mg反式-6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇在10ml干燥乙醚中的攪拌的0℃溶液加入0.140ml無水吡啶和0.075ml溴代乙酰基溴。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于8ml無水DMF中，于0℃用24mg 100％氫化鈉處理。15分鐘后，移去冷浴并于室溫下繼續(xù)攪拌3小時。將該反應(yīng)物傾入氯化銨水溶液中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫)純化，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到127mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp 157-158°；C15H14NO2ClF3(M+H)+的HRMS計算值322.066516。實測值332.064517。
實施例6
rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向291mg反式-6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇(得自實施例5，部分C)在13ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷溶液加入0.180ml無水吡啶和0.120ml溴代丙?；?。1小時后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于10ml無水DMF中，于0℃用40mg 100％氫化鈉處理。15分鐘后，移去冷浴并于室溫下繼續(xù)攪拌20小時。將該反應(yīng)物傾入氯化銨水溶液中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于少量乙酸乙酯中，加入己烷得到40mg標(biāo)題化合物的結(jié)晶，為無色晶體mp 171-172°；C16H16NO2ClF3(M+H)+的HRMS計算值346.082166。實測值346.080681。第二次收獲重41mg的稍稍不純的產(chǎn)物。
實施例7
1，5-二氫-7-氟-5-異丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分AN-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制備用30分鐘向125ml 4-氟代苯胺和18.4ml三乙胺在300ml二氯甲烷中的冰冷卻溶液滴加14.8ml三甲基乙酰氯。加入完畢后，移去冷浴并于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。用6N鹽酸將該反應(yīng)混合物調(diào)至pH3并使之在二氯甲烷和水之間分配。蒸發(fā)有機層得到一固體，收集該固體并用己烷洗滌，得到21.35g (83％)為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
部分B1-(2-氨基-5-氟代苯基)-2，2，2-三氟乙酮的制備用30分鐘，向4.0gN-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺在80ml干燥THF中的冰冷卻溶液滴加30.8ml的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。加入完畢后，于0℃再攪拌該混合物1小時，此后，快速滴加5.63ml的三氟乙酸乙酯。移去冷浴，使該反應(yīng)在室溫下進行40分鐘。通過加入氯化銨水溶液使該反應(yīng)物驟冷并使反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配，用鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)得到6.29g為橙色油狀物的標(biāo)題化合物。將該批物質(zhì)(6.0g)溶于乙二醇二甲醚中，加入30ml 6N鹽酸，于回流下加熱該混合物1.5小時。用水稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，通過加入固體碳酸鈉使呈堿性。用乙醚萃取，干燥合并的萃取物并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用10-20％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化，得到2.10g為橙色固體的標(biāo)題化合物。
部分C6-氨基-3-氯代-α-異丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備用5分鐘，向1.89ml異丙基乙炔在35ml干燥THF中的冰冷卻溶液滴加10.0ml的1.6M正丁基鋰。于0℃再攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，此后，加入828mg 1-(2-氨基-5-氟代苯基)-2，2，2-三氟乙酮。于0℃攪拌反應(yīng)混合物1.25小時，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，得到220mg為褐色固體的標(biāo)題化合物。
部分D1，5-二氫-7-氟-5-異丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向210mg 6-氨基-3-氯代-α-異丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇在20ml干燥乙醚中的攪拌的0℃溶液加入0.120ml無水吡啶和0.080ml溴代乙酰基溴。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于20ml干燥DMF中，于室溫下用33mg 100％氫化鈉處理30分鐘。使反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷1∶2洗脫)純化，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后得到89mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp172-173°；C15H13NO2F4的分析計算值C，57.15；H，4.17；N，4.44。實測值C，57.10；H，3.98；N，4.21。
實施例8
1，5-二氫-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備在5mg 10％鈀炭存在下，在1個大氣壓氫氣下，將32mg 7-氟-5-異丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2-酮在4ml乙醇中的溶液攪拌12小時。過濾并蒸發(fā)得到一固體物質(zhì)，將該物質(zhì)從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到18mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物HRMSC15H18NO2F4(M+H)+的計算值320.127367。實測值320.127936。
實施例9
rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A1，1-二溴代-2-呋喃-2-基-乙炔的制備于0℃，向9.6g(29mmol)四溴化碳在120ml無水二氯甲烷中的攪拌溶液中加入15.2g(58mmol)三苯膦。15分鐘后，加入3.0ml(22.5mmol)三乙胺，于0℃再攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。在該溫度下快速滴加1.50ml(22.5mmol)2-糠醛，加入完畢后，于-70℃攪拌該混合物30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入急速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。除去二氯甲烷相，用另外的二氯甲烷萃取水層。蒸發(fā)合并的萃取物至固體，將該固體在500ml己烷中攪拌2小時。過濾后，真空濃縮濾液至50ml體積并再次過濾以除去沉淀的固體。最后蒸發(fā)濾液得到3.1g(58％)標(biāo)題化合物。
部分B3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(2-呋喃基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備于-20℃，用5分鐘向2.88g(11.4mmol)的1，1-二溴代-2-呋喃-2-基乙烯在40ml干燥THF中的溶液中滴加14.25ml(22.8mmol)的1.6M正丁基鋰。用30分鐘使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，此時用1分鐘滴加4.2g(9.0mmol)的1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的12ml無水THF液。于0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，此后將其傾入飽和氯化銨水溶液中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至5.6g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇，為深色固體。
部分C反式-6-氨基-3-氯代-α-(2-呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向3.35g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的25ml無水THF中加入6ml 1.0M氫化鋁鋰的THF液。1小時后，通過加入0.54ml濃的氫氧化銨水溶液使該反應(yīng)物驟冷。氣體發(fā)生停止后，用乙醚稀釋該混合物，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。將殘留物溶于30ml甲醇中并用0.70ml 12N鹽酸水溶液處理30分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鹽水溶液中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚層，干燥并蒸發(fā)。在冰中冷卻1小時后，將殘留物溶于甲醇中，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液后，從己烷中結(jié)晶得到888mg為結(jié)晶的反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇。
部分Drel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向317mg反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇在15ml干燥乙醚中的攪拌的0℃溶液加入0.100ml無水吡啶和0.125ml溴代丙?；濉?0分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化鋰和489mg碳酸銫，于室溫下攪拌生成的多相混合物24小時。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)得到350mg粗產(chǎn)物，通過結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)從該粗產(chǎn)物中分離到108mg單一的異構(gòu)體。該物質(zhì)進一步經(jīng)短硅膠柱純化，然后從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到86mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp 205-206.5°；C17H13NO3F3Cl的分析計算值C，54.93；H，3.54；N，3.78 。實測值C，54.83；H，3.40；N，3.61。
實施例10
反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向159mg反式-3-氯代-6-氨基-α-(呋喃-2-基)乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇(得自實施例9部分C)在8ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.050ml無水吡啶和0.055ml溴代乙?；濉?0分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于8ml干燥DMF中，加入245mg碳酸銫，于室溫下攪拌生成的多相混合物1.5小時。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，從該粗產(chǎn)物中獲得86mg結(jié)晶物質(zhì)(乙酸乙酯/己烷)。該物質(zhì)進一步經(jīng)短硅膠柱純化(用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫)，然后從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到68mg標(biāo)題化合物mp 199-200°；C16H11NO3F3Cl的分析計算值C，53.72；H，3.11；N，3.93。實測值C，54.09；H，3.35；N，3.83。
實施例11
rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A6-氨基-3-氯代-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向2.0g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-(2-呋喃基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇(實施例9，部分B)在20ml甲醇中的攪拌溶液加入0.125ml 12N鹽酸水溶液，于室溫下攪拌生成的溶液30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鹽水溶液中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚層，干燥并蒸發(fā)。在冰中冷卻1小時后，將殘留物溶于甲醇中，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液后，殘留物經(jīng)硅膠層析(用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫)，然后從己烷/乙酸乙酯結(jié)晶得到280mg標(biāo)題化合物。
部分Brel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向265mg 6-氨基-3-氯代-α-(呋喃-2-基)乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇在10ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.150ml無水吡啶和0.100ml溴代丙?；濉?0分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。于0℃使殘留物溶于10ml干燥DMF中，加入25mg 100％氫化鈉，于0℃攪拌生成的混合物15分鐘，再于室溫下攪拌30分鐘。然后將該反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至殘留物，將其經(jīng)硅膠柱層析(用17-33％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后，得到5mg標(biāo)題化合物C17H12NO3ClF3(M+H)+的HRMS計算值369.037956。實測值369.036835。
實施例12
5-丁基-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備部分A6-氨基-3-氯代-α-丁基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向465mg(1mmol)1-(5-氯代-2-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮在15ml干燥THF中的冰冷卻溶液滴加在乙醚中的2mmol正丁基氯化鎂。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至純固體。將該物質(zhì)溶于10ml甲醇中并用0.100ml的12N鹽酸水溶液處理1小時。使反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。從己烷中結(jié)晶得到195mg為結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物。
部分B5-丁基-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向185mg 6-氨基-3-氯代-α-丁基-α-(三氟甲基)芐基醇在15ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.100ml無水吡啶和0.060ml溴代乙?；濉?0分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于8ml無水DMF中，并于室溫下用40mg 100％氫化鈉處理16小時。使該反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，用鹽水洗滌乙酸乙酯層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物先經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫)純化，然后經(jīng)制備性硅膠TLC(用2.5％在二氯甲烷中的甲醇洗脫)純化，得到32mg為無定形固體的標(biāo)題化合物HRMSC14H16NO2ClF3(M+H)+的計算值322.082166。實測值322.080685。
實施例13
4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的制備部分AN-三甲基乙酰基-3，4-二氟苯胺的制備于0℃，向3，4-二氟苯胺(19ml，191mmol)在二氯甲烷(500ml)的溶液中加入三乙胺(32ml，230mmol)，接著滴加三甲基乙酰氯(24ml，191mmol)，將生成的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物傾入3N鹽酸中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取物并真空濃縮。使殘留物溶于己烷(300ml)中并通過垂熔玻璃漏斗過濾。用己烷(500ml)充分洗滌該固體并真空干燥得到37.36g為固體的新戊酰胺(理論值40.68g，92％)。
部分BN-三甲基乙?；?，6-二氟-2-三氟乙?；桨返闹苽溆?78℃，向N-三甲基乙?；?3，4-二氟苯胺(4.0g，14.6mmol)的THF(60ml)溶液滴加1.6M正丁基鋰的己烷液(22ml，35mmol)，于-78℃將生成的反應(yīng)混合物攪拌1小時。將三氟乙酸乙酯(4ml，33.6mmol)加入該反應(yīng)混合物中，在溫?zé)嶂潦覝?加入試劑后移去冰浴)的同時，將生成的溶液攪拌0.5小時。將該反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨中，用乙醚(3×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙醚萃取物并真空濃縮，得到橙色油狀物。該產(chǎn)物可不經(jīng)進一步純化而用于合成順序的下一步驟。
部分C5，6-二氟-2-三氟乙?；桨返闹苽湎虺壬蜖钗锏亩籽趸彝?15ml)溶液加入6N鹽酸(75ml)并使生成的混合物回流2小時。冷卻該反應(yīng)混合物，用固體碳酸氫鈉使之呈堿性并用乙醚(3×50ml)萃取。經(jīng)無水硫酸鎂干燥合并的乙醚萃取物并真空濃縮。層析(二氧化硅，20％乙酸乙酯-己烷洗脫液)得到2110mg為黃色固體的5，6-二氟-2-三氟乙酰基苯胺(理論值3285mg，收率64％)。
部分D1-(2，3-二氟-6-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制備用迪安-斯達克榻分水器將500mg 5，6-二氟-2-三氟乙?；桨贰?93mg三苯基甲醇和8mg對-甲苯磺酸在50ml甲苯中的溶液加熱回流3.5小時以蒸發(fā)水分。蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(5％乙酸乙酯的己烷液作為洗脫劑)，得到760mg為黃色泡沫物的標(biāo)題化合物。
部分E6-氨基-2，3-二氟-α-(異丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向250mg異丙基乙炔在10ml干燥THF中的冰冷卻溶液滴加1.90ml的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。于0℃30分鐘后，快速滴加在3ml無水THF中的450mg 1-(2，3-二氟-6-三苯基甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮。于0℃攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，此后將其傾入飽和氯化銨水溶液中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至橙色固體。將248mg該物質(zhì)溶于5m甲醇中，并用0.05ml12N鹽酸水溶液處理20分鐘。使反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌醚層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脫)純化，得到81mg標(biāo)題化合物。
部分F6，7-二氟-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向81mg 6-氨基-2，3-二氟-α-(異丙基乙炔基)-α-(三氟甲基)芐基醇在8ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.55ml無水吡啶和0.032ml溴代乙?；?。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。于0℃使殘留物溶于10ml干燥DMF中，并于0℃用10mg 100％氫化鈉處理20分鐘。移去冷浴，使該反應(yīng)于室溫下進行1小時。用1滴乙酸使該反應(yīng)物驟冷，然后真空濃縮該混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌該溶液，干燥并蒸發(fā)至固體，將其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到28mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp192.5-193.5°；HRMSC15H13NO2F5(M+H)+的計算值334.086645。實測值334.084917。
實施例14
rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮(實施例14a)和rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮(實施例14b)的制備部分A6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向3.0g 3-氯代-6-(三苯基甲基)氨基-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇(實施例5，部分A)在30ml甲醇中攪拌溶液中加入0.60ml 12N鹽酸水溶液并于室溫下攪拌該混合物10分鐘。將該反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鹽水溶液中并用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)。將殘留物溶于20ml甲醇中，在冰中冷卻1小時后，濾除沉淀的甲基三苯甲基醚。蒸發(fā)濾液后，將粗制固體從己烷中重結(jié)晶得到1.16g為紫色固體的標(biāo)題化合物。
部分Brel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮和rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向290mg 6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇在15ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.100ml無水吡啶和220mgα-溴代丁酰氯。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化鋰和978mg碳酸銫，于室溫下攪拌生成的多相混合物過夜。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)得到300mg粗產(chǎn)物，將該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析(用5-25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)，從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后得到115mg為無色結(jié)晶的rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮mp 191-192°；C18H17NO2F3Cl的計算值C，58.15；H，4.62；N，3.78，實測值57.89；H，4.61；N，3.60及25mg rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮mp 141°；HRMSC18H18NO2F3Cl(M+H)+的計算值372.0978 16。實測值372.096539。
實施例15
rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-異丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮的制備向290mg 6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇(實施例14，部分A)在15ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.100ml無水吡啶和228mg α-溴代異丁酰氯。30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于15ml干燥DMF中，加入268mg碘化鋰和978mg碳酸銫，于室溫下攪拌生成的多相混合物過夜。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)。由于TLC顯示該反應(yīng)只進行了一半，將粗產(chǎn)物再溶于15ml DMF中并再經(jīng)歷如以上相同的反應(yīng)條件24小時。經(jīng)一些處理后，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用5-15％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶后得到45mg為無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物mp 167°；C18H17NO2F3Cl的計算值C，58.15；H，4.62；N，3.78，實測值58.11；H，4.59；N，3.70。
實施例167-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例7的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用二異丙基乙胺作為堿，而不用氫化鈉mp190-191°；C18H11NO2F3Cl的分析計算值C，59.11；H，3.03；N，3.84，實測值58.95；H，3.12；N，3.83。
實施例17rel-(3S，5S)-7-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例7的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 181-182.8°；C16H15NO2F3Cl的分析計算值C，55.58；H，4.37；N，4.05，實測值55.37；H，4.39；N，3.87。
實施例187-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例7的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 199.5-200.5°；C15H11NO2F3Cl的分析計算值C，54.64；H，3.36；N，4.26，實測值54.46；H，3.17；N，4.03。
實施例197-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例7的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 168-169°；C16H16NO2F3Cl的分析計算值C，58.72；H，4.94；N，4.29，實測值58.68；H，4.90；N，4.29。
實施例20反式-7-氯代-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例5的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 148-149°；HRMSC15H16NO2F3Cl(M+H)+的計算值334.082166，實測值344.081071。
實施例217-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例8的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 129-130°；C16H20NO3F3的分析計算值C，58.00；H，6.08；N，4.24，實測值57.86；H，5.95；N，4.12。
實施例22rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮通過與實施例7的方法類似的方法制備標(biāo)題化合物以及實施例23的化合物mp 180-181°；C17H15NO2F3Cl的分析計算值C，57.07；H，4.24；N，3.93，實測值56.85；H，4.04；N，3.95。
實施例23rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮通過與實施例7的方法類似的方法制備標(biāo)題化合物以及實施例22的化合物mp 129-130°；HRMSC17H15NO2F3Cl(M+H)+的計算值358.082166。實測值358.081980。
實施例247-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例11的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用氫化鈉而非碳酸銫作為最后反應(yīng)步驟的堿mp 219-221°；HRMSC17H11N2O2F3Cl(M+H)+的計算值367.046115。實測值367.046761。
實施例25反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例9的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用氫化鈉而非碳酸銫作為最后反應(yīng)步驟的堿mp 199-201°；HRMSC17H13N2O2F3Cl(M+H)+的計算值369.061765。實測值369.060918。
實施例26反式-7-氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例5的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 145-156°。
實施例27反式-6，7-二氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例5的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 159-160°；HRMSC15H15NO2F5(M+H)+的計算值336.102295，實測值336.102028。
實施例28rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 169-174°；HRMSC16H13NO2F3Cl(M)+的計算值343.058691，實測值343.057486。
實施例29rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向987mg反式-6-氨基-3-氯代-α-環(huán)丙基乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇(得自實施例5，部分B)在50ml干燥乙醚中的攪拌的冰冷卻溶液加入0.350ml無水吡啶和1.66gα-溴代丙?；?。移去冷浴，然后于室溫下30分鐘后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。使殘留物溶于50ml無水DMF中，加入2.35g碘化鋰和2.3g碳酸銫，于室溫下攪拌生成的多相混合物3天。然后將反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至粗產(chǎn)物。經(jīng)從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到650mg純的標(biāo)題化合物mp 171-172°；HRMSC16H168NO2F3Cl(M+H)+346.082166。實測值346.080681，mp147-147.5℃；C17H18NO2F3Cl(M+H)+的HRMS計算值360.097816。實測值360.097869。
實施例30rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例29的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 165-167°；HRMSC18H19NO2F3Cl(M+H)+的計算值374.113467，實測值374.114742。
實施例31rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例11的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用碳酸銫/碘化鋰而非氫化鈉作為最后反應(yīng)步驟的堿mp 214-215°。
實施例32rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例11的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用碳酸銫/碘化鋰而非氫化鈉作為最后反應(yīng)步驟的堿mp 169-170°；HRMSC18H14NO3F3Cl(M+H)+的計算值384.061431。實測值384.058632。
實施例33rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 219-220°。
實施例34rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物mp 180.4-181.4°。
實施例35rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例6的產(chǎn)物的方法制備標(biāo)題化合物，但用碳酸銫/碘化鋰而非氫化鈉作為最后反應(yīng)步驟的堿mp 192-193°；HRMSC16H15NO2F5(M+H)+的計算值348.102295。實測值348.102515。
實施例36(+)-(3S，5S)-7-氟代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以與實施例4所述方法類似的方式，由實施例28的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物mp 145-146°；C16H13NO2F3Cl的分析計算值C，55.91；H，3.81；N，4.07，實測值55.80；H，3.75；O，3.88。[α]25+94.20°。
實施例37(3S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以與實施例4所述方法類似的方式，由實施例18的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物mp 135-136°；C15H11NO2F3Cl的分析計算值C，54.64；H，3.36；N，4.26，實測值54.69；H，3.17；N，4.00。
實施例38rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以與實施例29所述方法類似的方式制備標(biāo)題化合物mp 147-147.5°；HRMSC17H18NO2F3Cl(M+H)+的計算值360.097816。實測值360.097869。
實施例39(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以與實施例4所述方法類似的方式，由實施例29的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物mp 175-175.5°；C16H15NO2F3Cl的分析計算值C，55.58；H，4.37；N，4.05，實測值55.38；H，4.21；N，3.83。[α]25+61.7°。
實施例40(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以與實施例4所述方法類似的方式，由實施例38的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物mp163-164°；[α]25+22.7°。
實施例41rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮部分A1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮的制備將6.0g 1-(2-氨基-5-氯代苯基)-2，2，2-三氟乙酮、3.84ml 4-甲氧基芐基醇、114mg對-甲苯磺酸和25ml無水乙腈的混合物于80℃加熱3.5小時。再加入0.5g 4-甲氧基芐基醇并繼續(xù)加熱另外2小時。用乙酸乙酯稀釋冷卻的溶液，用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析(用5-10％乙酸乙酯的己烷液作為洗脫劑)，得到8.2g 1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮，為黃色固體。
部分B3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備用5分鐘向3.92g(59.6mmol)環(huán)丙基乙炔在100ml干燥THF中的冰冷卻溶液滴加33.0ml(52.4mmol)的1.6M正丁基鋰。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，此后使冷卻至-40℃并用5分鐘滴加8.20g(23.85mmol)1-(5-氯代-2-(4-甲氧基苯基)甲基氨基)苯基-2，2，2-三氟乙酮在20ml無水THF中的溶液。于-40℃攪拌反應(yīng)混合物2.0小時，此后用飽和氯化銨水溶液使之驟冷并傾入水中。用乙醚萃取該混合物兩次并用鹽水洗滌合并的萃取物，干燥并蒸發(fā)至油狀物。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析(用5-20％乙酸乙酯的己烷液洗脫)，得到6.0g為固體的標(biāo)題化合物。
部分C3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向1.64g 3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇和2.0ml二異丙基乙胺在30ml無水二氯甲烷溶液中加入1.6g 2，4-二溴代丁酰氯。于室溫下攪拌過夜后，將該混合物傾入水中并用乙醚萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌乙醚層，干燥并蒸發(fā)至油狀物。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析(用5-10％乙酸乙酯的己烷液洗脫)，得到1.13g為非對映體混合物的標(biāo)題化合物。
部分Drel-(3S，5S)-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向1.13g 3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮在50ml乙腈中的室溫下的溶液中加入25ml水和5.7g硝酸高鈰銨。30分鐘后，使該反應(yīng)物在水和乙醚之間分配，并用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。這樣產(chǎn)生兩種非對映體的產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)分離。第一次洗脫的非對映體(270mg)為標(biāo)題化合物。
部分Erel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向409mg(1.8mmol)2-硝基苯基硒代氰酸酯在5.0ml THF中的室溫下的溶液加入16ml乙醇和90mg硼氫化鈉。攪拌1小時后，加入260mg rel-(3S，5S)-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮在1.5ml無水THF和8ml乙醇中的溶液，并于室溫下攪拌生成的混合物2小時，此后再加入20mg硼氫化鈉并繼續(xù)攪拌另外2小時。使該反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，并用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化，得到130mg為純凈固體的標(biāo)題化合物HRMSC17H14NO2F3Cl(M+H)+的計算值354.0508。實測值354.0487。
實施例42rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮部分A反式-3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-環(huán)丙基乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇的制備向1.23g 3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-環(huán)丙基乙炔基-α-(三氟甲基)芐基醇(得自實施例41，部分B)12ml干燥THF溶液加入15ml 1M氫化鋁鋰的THF溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3天，此后通過滴加1.1ml濃氫氧化銨水溶液使之驟冷。將該混合物傾入水中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌萃取物，干燥并蒸發(fā)得到1.15g為純凈油狀物的標(biāo)題化合物。
部分B反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙烯基-1，5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向1.65g反式-3-氯代-6-(4-甲氧基苯基)甲基氨基-α-環(huán)丙基乙烯基-α-(三氟甲基)芐基醇和2.0ml二異丙基乙胺在30ml無水二氯甲烷中的溶液加入1.6g 2，4-二溴代丁酰氯。于室溫下攪拌過夜后，將該混合物傾入水中并用乙醚萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌乙醚層，干燥并蒸發(fā)至油狀物。將該物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析(用5-33％乙酸乙酯的己烷液洗脫)，得到標(biāo)題化合物。稍后洗脫的部分(160mg)被證實是未環(huán)化的原料。將其與300mg碳酸銫在4ml DMF中混合并于室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入水中并用乙醚萃取。用鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)得到750mg(與從柱層析獲得的產(chǎn)物合并)為非對映體混合物的標(biāo)題化合物。
部分Crel-(3S，5S)-反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙烯基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向750mg反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙烯基-1，5-二氫-1-(4-甲氧基芐基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮在35ml乙腈中的室溫下的溶液加入18ml水和3.78g硝酸高鈰銨。20分鐘后，使該反應(yīng)物在水和乙醚之間分配，并用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。這樣產(chǎn)生兩種非對映體的產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)分離。第一次洗脫的非對映體(162mg)為標(biāo)題化合物。
部分Drel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向238mg(1.05mmol)2-硝基苯基硒代氰酸酯在3.0ml THF中的室溫下的溶液加入9ml乙醇和66mg硼氫化鈉。攪拌1.5小時后，加入153mg rel-(3S，5S)-反式-3-(2-溴代乙基)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙烯基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮在1.5ml無水THF和5ml乙醇中的溶液，并于室溫下攪拌生成的混合物32小時。使該反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配，并用碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用10-25％乙酸乙酯的己烷液洗脫)純化，經(jīng)從乙醇-己烷中重結(jié)晶得到73mg為純凈固體的標(biāo)題化合物mp165.5-166.5°；HRMSC17H16NO2F3Cl(M+H)+的計算值358.082166。實測值358.081658。
實施例43rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向71mg rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮(得自實施例41)在7.5ml無水乙醚中的溶液先加入4mg乙酸鈀(II)，然后加入約1.23mmol重氮甲烷在3.5ml乙醚中的溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物通過過濾助劑墊過濾并蒸發(fā)濾液至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化，得到65mg為純凈固體的標(biāo)題化合物，經(jīng)從乙醚-己烷中重結(jié)晶得到36mgmp 192-192.5°；HRMSC18H14NO2F3Cl(M-H)-的計算值368.0665。實測值368.0657。
實施例44rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮向73mg rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮(得自實施例42)在7.5ml無水乙醚中的溶液先加入4mg乙酸鈀(II)，然后加入約1.23mmol重氮甲烷在3.5ml乙醚中的溶液。于室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物通過過濾助劑墊過濾并蒸發(fā)濾液至干。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用二氯甲烷洗脫)純化，得到47mg為純凈固體的標(biāo)題化合物，經(jīng)從乙醚-己烷中重結(jié)晶得到31mgmp 143-144°；HRMSC18H16NO2F3Cl(M-H)-的計算值370.0822。實測值370.0801。
實施例45rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例41中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 171-172°；HRMSC17H13NO2F5(M+H)+的計算值358.0866。實測值358.0881。
實施例46rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例43中所述的方法，由實施例45的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物mp 222-222.5°；HRMSC18H15NO2F5(M+H)+的計算值373.1023。實測值372.1013。
實施例47rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例41中所述的方法制備標(biāo)題化合物C17H12NO2F4(M-H)-的計算值338.0804。實測值338.0815。
實施例48rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 184-185°；HRMSC16H14NO2F4(M+H)+的計算值328.0961。實測值328.0955。
實施例49rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 186°；C17H15NO2F4的分析計算值C，59.83；H，4.43；N，4.10。實測值C，59.56；H，4.37；N，4.02。
實施例50rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例29中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 180-182°；HRMSC16H16NO2F4(M+H)+的計算值330.1117。實測值330.1118。
實施例51rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例29中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 148-149°；HRMSC17H183NO2F4(M+H)+的計算值344.1274。實測值344.1265。
實施例52rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 252-253°。
實施例53rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例14中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 201-202°；HRMSC18H17NO4F3(M+)的計算值367.1031。實測值367.1041。
實施例54rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例29中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 236-237°；HRMSC17H17NO4F3(M+H)+的計算值356.1110。實測值356.1110。
實施例55rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮以類似于實施例29中所述的方法制備標(biāo)題化合物mp 188-190°；HRMSC18H19NO4F3(M+H)+的計算值370.1267。實測值370.1269。
表1
*除非另外注明，立體化學(xué)為(+/-)。
表2和表3示出了本發(fā)明的代表性化合物。意欲使表2和表3的開頭處所示的每一個結(jié)構(gòu)式與下表的各條目一一對應(yīng)。
表2
實施例號 G R1R22016-ClCF3正丁基2026-ClCF3C≡C-乙基2036-ClCF3C≡C-異丙基2046-ClCF3C≡C-環(huán)丙基2056-ClCF3C≡C-2-吡啶基2066-ClCF3C≡C-3-吡啶基2076-ClCF3C≡C-2-呋喃基2086-ClCF3C≡C-3-呋喃基2096-ClCF3C≡C-2-噻吩基2106-ClCF3C≡C-3-噻吩基2116-ClCF3CH＝CH-乙基2126-ClCF3CH＝CH-異丙基2136-ClCF3CH＝CH-環(huán)丙基2146-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基2156-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基2166-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基2176-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基2186-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基2196-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基2206-ClCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基2216-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基2226-ClCF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基2236-ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2246-ClCF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基2256-ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2267-ClCF3正丁基2277-ClCF3C≡C-乙基2287-ClCF3C≡C-異丙基2297-ClCF3C≡C-環(huán)丙基2307-ClCF3C≡C-2-吡啶基2317-ClCF3C≡C-3-吡啶基2327-ClCF3C≡C-2-呋喃基2337-ClCF3C≡C-3-呋喃基2347-ClCF3C≡C-2-噻吩基2357-ClCF3C≡C-3-噻吩基2367-ClCF3CH＝CH-乙基2377-ClCF3CH＝CH-異丙基2387-ClCF3CH＝CH-環(huán)丙基2397-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基2407-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基2417-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基2427-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基2437-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基2447-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基2457-ClCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基2467-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基2477-ClCF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基2487-ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2497-ClCF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基2507-ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2516-F CF3正丁基2526-F CF3C≡C-乙基2536-F CF3C≡C-異丙基2546-F CF3C≡C-環(huán)丙基2556-F CF3C≡C-2-吡啶基2566-F CF3C≡C-3-吡啶基2576-F CF3C≡C-2-呋喃基2586-F CF3C≡C-3-呋喃基2596-F CF3C≡C-2-噻吩基2606-F CF3C≡C-3-噻吩基2616-F CF3CH＝CH-乙基2626-F CF3CH＝CH-異丙基2636-F CF3CH＝CH-環(huán)丙基2646-F CF3CH＝CH-2-吡啶基2656-F CF3CH＝CH-3-吡啶基2666-F CF3CH＝CH-2-呋喃基2676-F CF3CH＝CH-3-呋喃基2686-F CF3CH＝CH-2-噻吩基2696-F CF3CH＝CH-3-噻吩基2706-F CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基2716-F CF3CH2-C≡C-2-呋喃基2726-F CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基2736-F CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2746-F CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基2756-F CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基2767-F CF3正丁基2777-F CF3C≡C-乙基2787-F CF3C≡C-異丙基2797-F CF3C≡C-環(huán)丙基2807-F CF3C≡C-2-吡啶基2817-F CF3C≡C-3-吡啶基2827-F CF3C≡C-2-呋喃基2837-F CF3C≡C-3-呋喃基2847-F CF3C≡C-2-噻吩基2857-F CF3C≡C-3-噻吩基2867-F CF3CH＝CH-乙基2877-F CF3CH＝CH-異丙基2887-F CF3CH＝CH-環(huán)丙基2897-F CF3CH＝CH-2-吡啶基2907-F CF3CH＝CH-3-吡啶基2917-F CF3CH＝CH-2-呋喃基2927-F CF3CH＝CH-3-呋喃基2937-F CF3CH＝CH-2-噻吩基2947-F CF3CH＝CH-3-噻吩基2957-F CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基2967-F CF3CH2-C≡C-2-呋喃基2977-F CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基2987-F CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基2997-F CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基3007-F CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3016，7-二ClCF3正丁基3026，7-二ClCF3C≡C-乙基3036，7-二ClCF3C≡C-異丙基3046，7-二ClCF3C≡C-環(huán)丙基3056，7-二ClCF3C≡C-2-吡啶基3066，7-二ClCF3C≡C-3-吡啶基3076，7-二ClCF3C≡C-2-呋喃基3086，7-二ClCF3C≡C-3-呋喃基3096，7-二ClCF3C≡C-2-噻吩基3106，7-二ClCF3C≡C-3-噻吩基3116，7-二ClCF3CH＝CH-乙基3126，7-二ClCF3CH＝CH-異丙基3236，7-二ClCF3CH＝CH-環(huán)丙基3146，7-二ClCF3CH＝CH-2-吡啶基3156，7-二ClCF3CH＝CH-3-吡啶基3166，7-二ClCF3CH＝CH-2-呋喃基3176，7-二ClCF3CH＝CH-3-呋喃基3186，7-二ClCF3CH＝CH-2-噻吩基3196，7-二ClCF3CH＝CH-3-噻吩基3206，7-二ClCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基3216，7-二ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3226，7-二ClCF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基3236，7-二ClCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3246，7-二ClCF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基3256，7-二ClCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3266，7-二F CF3正丁基3276，7-二F CF3C≡C-乙基3286，7-二F CF3C≡C-異丙基3296，7-二F CF3C≡C-環(huán)丙基3306，7-二F CF3C≡C-2-吡啶基3316，7-二F CF3C≡C-3-吡啶基3326，7-二F CF3C≡C-2-呋喃基3336，7-二F CF3C≡C-3-呋喃基3346，7-二F CF3C≡C-2-噻吩基3356，7-二FCF3C≡C-3-噻吩基3366，7-二FCF3CH＝CH-乙基3376，7-二FCF3CH＝CH-異丙基3386，7-二FCF3CH＝CH-環(huán)丙基3396，7-二FCF3CH＝CH-2-吡啶基3406，7-二FCF3CH＝CH-3-吡啶基3416，7-二FCF3CH＝CH-2-呋喃基3426，7-二FCF3CH＝CH-3-呋喃基3436，7-二FCF3CH＝CH-2-噻吩基3446，7-二FCF3CH＝CH-3-噻吩基3456，7-二FCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基3466，7-二FCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3476，7-二FCF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基3486，7-二FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3496，7-二FCF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基3506，7-二FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3516，7-二FCF3正丁基3526-Cl，7-F CF3C≡C-乙基3536-Cl，7-F CF3C≡C-異丙基3546-Cl，7-F CF3C≡C-環(huán)丙基3556-Cl，7-F CF3C≡C-2-吡啶基3566-Cl，7-F CF3C≡C-3-吡啶基3576-Cl，7-F CF3C≡C-2-呋喃基3586-Cl，7-F CF3C≡C-3-呋喃基3596-Cl，7-F CF3C≡C-2-噻吩基3606-Cl，7-F CF3C≡C-3-噻吩基3616-Cl，7-F CF3CH＝CH-乙基3626-Cl，7-F CF3CH＝CH-異丙基3636-Cl，7-F CF3CH＝CH-環(huán)丙基3646-Cl，7-F CF3CH＝CH-2-吡啶基3656-Cl，7-F CF3CH＝CH-3-吡啶基3666-Cl，7-FCF3CH＝CH-2-呋喃基3676-Cl，7-FCF3CH＝CH-3-呋喃基3686-Cl，7-FCF3CH＝CH-2-噻吩基3696-Cl，7-FCF3CH＝CH-3-噻吩基3706-Cl，7-FCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基3716-Cl，7-FCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3726-Cl，7-FCF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基3736-Cl，7-FCF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3746-Cl，7-FCF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基3756-Cl，7-FCF3CH＝CHCH2-2-呋喃基3766-F，7-ClCF3正丁基3776-F，7-ClCF3C≡C-乙基3786-F，7-ClCF3C≡C-異丙基3796-F，7-ClCF3C≡C-環(huán)丙基3806-F，7-ClCF3C≡C-2-吡啶基3816-F，7-ClCF3C≡C-3-吡啶基3826-F，7-ClCF3C≡C-2-呋喃基3836-F，7-ClCF3C≡C-3-呋喃基3846-F，7-ClCF3C≡C-2-噻吩基3856-F，7-ClCF3C≡C-3-噻吩基3866-F，7-ClCF3CH＝CH-乙基3876-F，7-ClCF3CH＝CH-異丙基3886-F，7-ClCF3CH＝CH-環(huán)丙基3896-F，7-ClCF3CH＝CH-2-吡啶基3906-F，7-ClCF3CH＝CH-3-吡啶基3916-F，7-ClCF3CH＝CH-2-呋喃基3926-F，7-ClCF3CH＝CH-3-呋喃基3936-F，7-ClCF3CH＝CH-2-噻吩基3946-F，7-ClCF3CH＝CH-3-噻吩基3956-F，7-ClCF3CH2-C≡C-環(huán)丙基3966-F，7-ClCF3CH2-C≡C-2-呋喃基3976-F，7-Cl CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基3986-F，7-Cl CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基3996-F，7-Cl CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基4006-F，7-Cl CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4017-CH3CF3正丁基4027-CH3CF3C≡C-乙基4037-CH3CF3C≡C-異丙基4047-CH3CF3C≡C-環(huán)丙基4057-CH3CF3C≡C-2-吡啶基4067-CH3CF3C≡C-3-吡啶基4077-CH3CF3C≡C-2-呋喃基4087-CH3CF3C≡C-3-呋喃基4097-CH3CF3C≡C-2-噻吩基4107-CH3CF3C≡C-3-噻吩基4117-CH3CF3CH＝CH-乙基4127-CH3CF3CH＝CH-異丙基4137-CH3CF3CH＝CH-環(huán)丙基4147-CH3CF3CH＝CH-2-吡啶基4157-CH3CF3CH＝CH-3-吡啶基4167-CH3CF3CH＝CH-2-呋喃基4177-CH3CF3CH＝CH-3-呋喃基4187-CH3CF3CH＝CH-2-噻吩基4197-CH3CF3CH＝CH-3-噻吩基4207-CH3CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基4217-CH3CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4227-CH3CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基4237-CH3CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4247-CH3CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基4257-CH3CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4267-OCH3CF3正丁基4277-OCH3CF3C≡C-乙基4287-OCH3CF3C≡C-異丙基4297-OCH3CF3C≡C-環(huán)丙基4307-OCH3CF3C≡C-2-吡啶基4317-OCH3CF3C≡C-3-吡啶基4327-OCH3CF3C≡C-2-呋喃基4337-OCH3CF3C≡C-3-呋喃基4347-OCH3CF3C≡C-2-噻吩基4357-OCH3CF3C≡C-3-噻吩基4367-OCH3CF3CH＝CH-乙基4377-OCH3CF3CH＝CH-異丙基4387-OCH3CF3CH＝CH-環(huán)丙基4397-OCH3CF3CH＝CH-2-吡啶基4407-OCH3CF3CH＝CH-3-吡啶基4417-OCH3CF3CH＝CH-2-呋喃基4427-OCH3CF3CH＝CH-3-呋喃基4437-OCH3CF3CH＝CH-2-噻吩基4447-OCH3CF3CH＝CH-3-噻吩基4457-OCH3CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基4467-OCH3CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4477-OCH3CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基4487-OCH3CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4497-OCH3CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基4507-OCH3CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4517-吡唑-6-基 CF3正丁基4527-吡唑-6-基 CF3C≡C-乙基4537-吡唑-6-基 CF3C≡C-異丙基4547-吡唑-6-基 CF3C≡C-環(huán)丙基4557-吡唑-6-基 CF3C≡C-2-吡啶基4567-吡唑-6-基 CF3C≡C-3-吡啶基4577-吡唑-6-基 CF3C≡C-2-呋喃基4587-吡唑-6-基 CF3C≡C-3-呋喃基4597-吡唑-6-基CF3C≡C-2-噻吩基4607-吡唑-6-基CF3C≡C-3-噻吩基4617-吡唑-6-基CF3CH＝CH-乙基4627-吡唑-6-基CF3CH＝CH-異丙基4637-吡唑-6-基CF3CH＝CH-環(huán)丙基4647-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-吡啶基4657-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-吡啶基4667-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-呋喃基4677-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-呋喃基4687-吡唑-6-基CF3CH＝CH-2-噻吩基4697-吡唑-6-基CF3CH＝CH-3-噻吩基4707-吡唑-6-基CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基4717-吡唑-6-基CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4727-吡唑-6-基CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基4737-吡唑-6-基CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4747-吡唑-6-基CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基4757-吡唑-6-基CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基4766，7-OCH2O- CF3正丁基4776，7-OCH2O- CF3C≡C-乙基4786，7-OCH2O- CF3C≡C-異丙基4796，7-OCH2O- CF3C≡C-環(huán)丙基4806，7-OCH2O- CF3C≡C-2-吡啶基4816，7-OCH2O- CF3C≡C-3-吡啶基4826，7-OCH2O- CF3C≡C-2-呋喃基4836，7-OCH2O- CF3C≡C-3-呋喃基4846，7-OCH2O- CF3C≡C-2-噻吩基4856，7-OCH2O- CF3C≡C-3-噻吩基4866，7-OCH2O- CF3CH＝CH-乙基4876，7-OCH2O- CF3CH＝CH-異丙基4886，7-OCH2O- CF3CH＝CH-環(huán)丙基4896，7-OCH2O- CF3CH＝CH-2-吡啶基4906，7-OCH2O-CF3CH＝CH-3-吡啶基4916，7-OCH2O-CF3CH＝CH-2-呋喃基4926，7-OCH2O-CF3CH＝CH-3-呋喃基4936，7-OCH2O-CF3CH＝CH-2-噻吩基4946，7-OCH2O-CF3CH＝CH-3-噻吩基4956，7-OCH2O-CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基4966，7-OCH2O-CF3CH2-C≡C-2-呋喃基4976，7-OCH2O-CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基4986，7-OCH2O-CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基4996，7-OCH2O-CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基5006，7-OCH2O-CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基5017-CONH2CF3正丁基5027-CONH2CF3C≡C-乙基5037-CONH2CF3C≡C-異丙基5047-CONH2CF3C≡C-環(huán)丙基5057-CONH2CF3C≡C-2-吡啶基5067-CONH2CF3C≡C-3-吡啶基5077-CONH2CF3C≡C-2-呋喃基5087-CONH2CF3C≡C-3-呋喃基5097-CONH2CF3C≡C-2-噻吩基5107-CONH2CF3C≡C-3-噻吩基5117-CONH2CF3CH＝CH-乙基5127-CONH2CF3CH＝CH-異丙基5137-CONH2CF3CH＝CH-環(huán)丙基5147-CONH2CF3CH＝CH-2-吡啶基5157-CONH2CF3CH＝CH-3-吡啶基5167-CONH2CF3CH＝CH-2-呋喃基5177-CONH2CF3CH＝CH-3-呋喃基5187-CONH2CF3CH＝CH-2-噻吩基5197-CONH2CF3CH＝CH-3-噻吩基5207-CONH2CF3CH2-C≡C-環(huán)丙基5217-CONH2CF3CH2-C≡C-2-呋喃基5227-CONH2CF3CH2CH＝CH-環(huán)丙基5237-CONH2CF3CH2CH＝CH-2-呋喃基5247-CONH2CF3CH＝CHCH2-環(huán)丙基5257-CONH2CF3CH＝CHCH2-2-呋喃基5266-Cl C2F5正丁基5276-Cl C2F5C≡C-乙基5286-Cl C2F5C≡C-異丙基5296-Cl 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正丁基8526-Cl環(huán)丙基 C≡C-乙基8536-Cl環(huán)丙基 C≡C-異丙基8546-Cl環(huán)丙基 C≡C-環(huán)丙基8556-Cl環(huán)丙基 C≡C-2-吡啶基8566-Cl環(huán)丙基 C≡C-3-吡啶基8576-Cl環(huán)丙基 C≡C-2-呋喃基8586-Cl環(huán)丙基 C≡C-3-呋喃基8596-Cl環(huán)丙基 C≡C-2-噻吩基8606-Cl環(huán)丙基 C≡C-3-噻吩基8616-Cl環(huán)丙基 CH＝CH-乙基8626-Cl環(huán)丙基CH＝CH-異丙基8636-Cl環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基8646-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基8656-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基8666-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基8676-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基8686-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基8696-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基8706-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基87l6-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基8726-Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基8736-Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基8746-Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基8756-Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基8767-Cl環(huán)丙基正丁基8777-Cl環(huán)丙基C≡C-乙基8787-Cl環(huán)丙基C≡C-異丙基8797-Cl環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基8807-Cl環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基8817-Cl環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基8827-Cl環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基8837-Cl環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基8847-Cl環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基8857-Cl環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基8867-Cl環(huán)丙基CH＝CH-乙基8877-Cl環(huán)丙基CH＝CH-異丙基8887-Cl環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基8897-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基8907-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基8917-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基8927-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基8937-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基8947-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基8957-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基8967-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基8977-Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基8987-Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基8997-Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基9007-Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基9016-F 環(huán)丙基正丁基9026-F 環(huán)丙基C≡C-乙基9036-F 環(huán)丙基C≡C-異丙基9046-F 環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基9056-F 環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基9066-F 環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基9076-F 環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基9086-F 環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基9096-F 環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基9106-F 環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基9116-F 環(huán)丙基CH＝CH-乙基9126-F 環(huán)丙基CH＝CH-異丙基9136-F 環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基9146-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基9156-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基9166-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基9176-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基9186-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基9196-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基9206-F 環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基9216-F 環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基9226-F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基9236-F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基9246-F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基9256-F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基9267-F 環(huán)丙基正丁基9277-F 環(huán)丙基C≡C-乙基9287-F 環(huán)丙基C≡C-異丙基9297-F 環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基9307-F 環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基9317-F 環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基9327-F 環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基9337-F 環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基9347-F 環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基9357-F 環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基9367-F 環(huán)丙基CH＝CH-乙基9377-F 環(huán)丙基CH＝CH-異丙基9387-F 環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基9397-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基9407-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基9417-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基9427-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基9437-F 環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基9447-F 環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基9457-F 環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基9467-F 環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基9477-F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基9487-F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基9497-F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基9507-F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基9516，7-二Cl環(huán)丙基正丁基9526，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-乙基9536，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-異丙基9546，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基9556，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基9566，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基9576，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基9586，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基9596，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基9606，7-二Cl環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基9616，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-乙基9626，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-異丙基9636，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基9646，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基9656，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基9666，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基9676，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基9686，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基9696，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基9706，7-二Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基9716，7-二Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基9726，7-二Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基9736，7-二Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基9746，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基9756，7-二Cl環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基9766，7-二F 環(huán)丙基正丁基9776，7-二F 環(huán)丙基C≡C-乙基9786，7-二F 環(huán)丙基C≡C-異丙基9796，7-二F 環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基9806，7-二F 環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基9816，7-二F 環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基9826，7-二F 環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基9836，7-二F 環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基9846，7-二F 環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基9856，7-二F 環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基986 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-乙基987 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-異丙基988 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基989 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基990 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基991 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基992 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基993 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基994 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基995 6，7-二F 環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基996 6，7-二F 環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基997 6，7-二F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基998 6，7-二F 環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基999 6，7-二F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基10006，7-二F 環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10016-Cl，7-F環(huán)丙基正丁基10026-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-乙基10036-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-異丙基10046-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基10056-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基10066-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基10076-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基10086-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基10096-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基10106-Cl，7-F環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基10116-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-乙基10126-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-異丙基10136-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基10146-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基10156-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基10166-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基10176-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基10186-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基10196-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基10206-Cl，7-F環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基10216-Cl，7-F環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10226-Cl，7-F環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基10236-Cl，7-F環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10246-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基10256-Cl，7-F環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10266-F，7-Cl環(huán)丙基正丁基10276-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-乙基10286-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-異丙基10296-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基10306-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基10316-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基10326-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基10336-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基10346-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基10356-F，7-Cl環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基10366-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-乙基10376-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-異丙基10386-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基10396-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基10406-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基10416-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基10426-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基10436-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基10446-F，7-Cl環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基10456-F，7-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基10466-F，7-Cl環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10476-F，7-Cl環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基10486-F，7-Cl 環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10496-F，7-Cl 環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基10506-F，7-Cl 環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10517-CH3環(huán)丙基正丁基10527-CH3環(huán)丙基C≡C-乙基10537-CH3環(huán)丙基C≡C-異丙基10547-CH3環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基10557-CH3環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基10567-CH3環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基10577-CH3環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基10587-CH3環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基10597-CH3環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基10607-CH3環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基10617-CH3環(huán)丙基CH＝CH-乙基10627-CH3環(huán)丙基CH＝CH-異丙基10637-CH3環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基10647-CH3環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基10657-CH3環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基10667-CH3環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基10677-CH3環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基10687-CH3環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基10697-CH3環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基10707-CH3環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基10717-CH3環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10727-CH3環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基10737-CH3環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10747-CH3環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基10757-CH3環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基10767-OCH3環(huán)丙基正丁基10777-OCH3環(huán)丙基C≡C-乙基10787-OCH3環(huán)丙基C≡C-異丙基10797-OCH3環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基10807-OCH3環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基10817-OCH3環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基10827-OCH3環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基10837-OCH3環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基10847-OCH3環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基10857-OCH3環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基10867-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-乙基10877-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-異丙基10887-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基10897-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基10907-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基10917-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基10927-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基10937-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基10947-OCH3環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基10957-OCH3環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基10967-OCH3環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基10977-OCH3環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基10987-OCH3環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基10997-OCH3環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基11007-OCH3環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11017-吡唑-6-基 環(huán)丙基正丁基11027-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-乙基11037-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-異丙基11047-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基11057-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基11067-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基11077-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基11087-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基11097-吡唑-6-基 環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基11107-吡唑-6-基環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基11117-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-乙基11127-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-異丙基11137-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基11147-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基11157-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基11167-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基11177-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基11187-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基11197-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基11207-吡唑-6-基環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基11217-吡唑-6-基環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11227-吡唑-6-基環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基11237-吡唑-6-基環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11247-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基11257-吡唑-6-基環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11266，7-OCH2O- 環(huán)丙基正丁基11276，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-乙基11286，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-異丙基11296，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基11306，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基11316，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基11326，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基11336，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基11346，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基11356，7-OCH2O- 環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基11366，7-OCH2O- 環(huán)丙基CH＝CH-乙基11376，7-OCH2O- 環(huán)丙基CH＝CH-異丙基11386，7-OCH2O- 環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基11396，7-OCH2O- 環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基11406，7-OCH2O- 環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基11416，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基11426，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基11436，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基11446，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基11456，7-OCH2O-環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基11466，7-OCH2O-環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11476，7-OCH2O-環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基11486，7-OCH2O-環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11496，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基11506，7-OCH2O-環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基11517-CONH2環(huán)丙基正丁基11527-CONH2環(huán)丙基C≡C-乙基11537-CONH2環(huán)丙基C≡C-異丙基11547-CONH2環(huán)丙基C≡C-環(huán)丙基11557-CONH2環(huán)丙基C≡C-2-吡啶基11567-CONH2環(huán)丙基C≡C-3-吡啶基11577-CONH2環(huán)丙基C≡C-2-呋喃基11587-CONH2環(huán)丙基C≡C-3-呋喃基11597-CONH2環(huán)丙基C≡C-2-噻吩基11607-CONH2環(huán)丙基C≡C-3-噻吩基11617-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-乙基11627-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-異丙基11637-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-環(huán)丙基11647-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-2-吡啶基11657-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-3-吡啶基11667-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-2-呋喃基11677-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-3-呋喃基11687-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-2-噻吩基11697-CONH2環(huán)丙基CH＝CH-3-噻吩基11707-CONH2環(huán)丙基CH2-C≡C-環(huán)丙基11717-CONH2環(huán)丙基CH2-C≡C-2-呋喃基11727-CONH2環(huán)丙基CH2CH＝CH-環(huán)丙基11737-CONH2環(huán)丙基CH2CH＝CH-2-呋喃基11747-CONH2環(huán)丙基CH＝CHCH2-環(huán)丙基11757-CONH2環(huán)丙基CH＝CHCH2-2-呋喃基*除非另外注明，立體化學(xué)為(+/-)，并在R2中，所有雙鍵為反式。
表3
實施例號 W X YZR1R22001CHCClCHNCF3C≡C-正丙基2002CHCClCHNCF3C≡C-丁基2003CHCClCHNCF3C≡C-異丁基2004CHCClCHNCF3C≡C-叔丁基2005CHCClCHNCF3C≡C-乙基2006CHCClCHNCF3C≡C-甲基2007CHCClCHNCF3C≡C-苯基2008CHCClCHNCF3C≡C-2-吡啶基2009CHCClCHNCF3C≡C-3-吡啶基2010CHCClCHNCF3C≡C-4-吡啶基2011CHCClCHNCF3C≡C-2-呋喃基2012CHCClCHNCF3C≡C-3-呋喃基2013CHCClCHNCF3C≡C-2-噻吩基2014CHCClCHNCF3C≡C-3-噻吩基2015CHCClCHNCF3CH＝CH-環(huán)丙基2016CHCClCHNCF3CH＝CH-異丙基2017CHCClCHNCF3CH＝CH-正丙基2018CHCClCHNCF3CH＝CH-丁基2019CHCClCHNCF3CH＝CH-異丁基2020CHCClCHNCF3CH＝CH-叔丁基2021CHCClCHNCF3CH＝CH-乙基2022CHCClCHNCF3CH＝CH-甲基2023CHCClCHNCF3CH＝CH-苯基2024CHCClCHNCF3CH＝CH-2-吡啶基2025CHCClCHNCF3CH＝CH-3-吡啶基2026CHCClCHNCF3CH＝CH-4-吡啶基2027CHCClCHNCF3CH＝CH-2-呋喃基2028CHCClCHNCF3CH＝CH-3-呋喃基2029CHCClCHNCF3CH＝CH-2-噻吩基2030CHCClCHNCF3CH＝CH-3-噻吩基2031CHCClCHNCF3CH2CH2CH2CH2CH32032CHCClCHNCF3CH2CH2CH(CH3)22033CHCClCHNCF3CH2CH2CH2CH32034CHCClCHNCF3CH2CH2CH32035CHCClCHNCF3CH2CH2-環(huán)丙基2036CHCClCHNCF3CH2CH2-叔丁基2037CHCClCHNCF3CH2CH2-2-吡啶基2038CHCClCHNCF3CH2CH2-3-吡啶基2039CHCClCHNCF3CH2CH2-4-吡啶基2040CHCClCHNCF3CH2CH2-2-呋喃基2041CHCClCHNCF3CH2CH2-3-呋喃基2042CHCClCHNCF3CH2CH2-2-噻吩基2043CHCClCHNCF3CH2CH2-3-噻吩基2044CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-環(huán)丙基2045CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-異丙基2046CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-正丙基2047CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-丁基2048CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-異丁基2049CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-叔丁基2050CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-乙基2051CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-甲基2052CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-苯基2053CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-2-吡啶基2054CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-3-吡啶基2055CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-4-吡啶基2056CHC(OCH3) CHNCF3C≡C-2-呋喃基2057CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-3-呋喃基2058CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-2-噻吩基2059CHC(OCH3)CHNCF3C≡C-3-噻吩基2060CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-環(huán)丙基2061CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-異丙基2062CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-正丙基2063CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-丁基2064CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-異丁基2065CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-叔丁基2066CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-乙基2067CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-甲基2068CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-苯基2069CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-吡啶基2070CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-吡啶基2071CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-4-吡啶基2072CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-呋喃基2073CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-呋喃基2074CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-2-噻吩基2075CHC(OCH3)CHNCF3CH＝CH-3-噻吩基2076CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH2CH2CH32077CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH(CH3)22078CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH2CH32079CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2CH32080CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-環(huán)丙基2081CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-叔丁基2082CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-苯基2083CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-吡啶基2084CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-吡啶基2085CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-4-吡啶基2086CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-呋喃基2087CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-呋喃基2088CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-2-噻吩基2089CHC(OCH3)CHNCF3CH2CH2-3-噻吩基2090CHCH CHNCF3C≡C-環(huán)丙基2091CHCH CHNCF3C≡C-異丙基2092CHCH CHNCF3C≡C-正丙基2093CHCH CHNCF3C≡C-乙基2094CHCH CH N CF3C≡C-3-吡啶基2095CHCH CH N CF3C≡C-2-呋喃基2096CHCH CH N CF3C≡C-3-呋喃基2097CHCH CH N CF3C≡C-2-噻吩基2098CHCH CH N CF3C≡C-3-噻吩基2099CHCClN CHCF3C≡C-異丙基2100CHCClN CHCF3C≡C-正丙基2101CHCClN CHCF3C≡C-丁基2102CHCClN CHCF3C≡C-異丁基2103CHCClN CHCF3C≡C-叔丁基2104CHCClN CHCF3C≡C-乙基2105CHCClN CHCF3C≡C-甲基2106CHCClN CHCF3C≡C-苯基2107CHCClN CHCF3C≡C-2-吡啶基2108CHCClN CHCF3C≡C-3-吡啶基2109CHCClN CHCF3C≡C-4-吡啶基2110CHCClN CHCF3C≡C-2-呋喃基2111CHCClN CHCF3C≡C-3-呋喃基2112CHCClN CHCF3C≡C-2-噻吩基2113CHCClN CHCF3C≡C-3-噻吩基2114CHCClN CHCF3CH＝CH-環(huán)丙基2115CHCClN CHCF3CH＝CH-異丙基2116CHCClN CHCF3CH＝CH-正丙基2117CHCClN CHCF3CH＝CH-丁基2118CHCClN CHCF3CH＝CH-異丁基2119CHCClN CHCF3CH＝CH-叔丁基2120CHCClN CHCF3CH＝CH-乙基2121CHCClN CHCF3CH＝CH-甲基2122CHCClN CHCF3CH＝CH-苯基2123CHCClN CHCF3CH＝CH-2-吡啶基2124CHCClN CHCF3CH＝CH-3-吡啶基2125CHCClN CHCF3CH＝CH-4-吡啶基2126CHCClN CHCF3CH＝CH-2-呋喃基2127CHCClN CHCF3CH＝CH-3-呋喃基2128CHCClN CHCF3CH＝CH-2-噻吩基2129CHCClN CHCF3CH＝CH-3-噻吩基2130CHCClN CHCF3CH2CH2CH2CH2CH32131CHCCl NCHCF3CH2CH2CH(CH3)22132CHCCl NCHCF3CH2CH2CH2CH32133CHCCl NCHCF3CH2CH2CH32134CHCCl NCHCF3CH2CH2-環(huán)丙基2135CHCCl NCHCF3CH2CH2-叔丁基2136CHCCl NCHCF3CH2CH2-苯基2137CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2138CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2139CHCCl NCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2140CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2141CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2142CHCCl NCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2143CHCCl NCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2144CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-異丙基2145CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-正丙基2146CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-丁基2147CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-異丁基2148CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-叔丁基2149CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-乙基2150CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-甲基2151CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-苯基2152CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-吡啶基2153CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-吡啶基2154CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-4-吡啶基2155CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-呋喃基2156CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-呋喃基2157CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-2-噻吩基2158CHC(OCH3)NCHCF3C≡C-3-噻吩基2159CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-環(huán)丙基2160CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-異丙基2161CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-正丙基2162CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-丁基2163CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-異丁基2164CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-叔丁基2165CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-乙基2166CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-甲基2167CHC(OCH3)NCHCF3CH＝CH-苯基2168CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-吡啶基2169CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-吡啶基2170CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-4-吡啶基2171CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-呋喃基2172CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-呋喃基2173CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-2-噻吩基2174CHC(OCH3) N CHCF3CH＝CH-3-噻吩基2175CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH2CH2CH32176CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH(CH3)22177CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH2CH32178CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2CH32179CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-環(huán)丙基2180CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-叔丁基2181CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-苯基2182CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-吡啶基2183CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-吡啶基2184CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-4-吡啶基2185CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-呋喃基2186CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-呋喃基2187CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-2-噻吩基2188CHC(OCH3) N CHCF3CH2CH2-3-噻吩基2189CHCH N CHCF3C≡C-環(huán)丙基2190CHCH N CHCF3C≡C-異丙基2191CHCH N CHCF3C≡C-正丙基2192CHCH N CHCF3C≡C-乙基2193CHCH N CHCF3C≡C-3-吡啶基2194CHCH N CHCF3C≡C-2-呋喃基2195CHCH N CHCF3C≡C-3-呋喃基2196CHCH N CHCF3C≡C-2-噻吩基2197CHCH N CHCF3C≡C-3-噻吩基2198CClN CHCHCF3C≡C-環(huán)丙基2199CClN CHCHCF3C≡C-異丙基2200CClN CHCHCF3C≡C-正丙基2201CClN CHCHCF3C≡C-丁基2202CClN CHCHCF3C≡C-異丁基2203CClN CHCHCF3C≡C-叔丁基2204CClN CHCHCF3C≡C-乙基2205CClNCHCHCF3C≡C-甲基2206CClNCHCHCF3C≡C-苯基2207CClNCHCHCF3C≡C-2-吡啶基2208CClNCHCHCF3C≡C-3-吡啶基2209CClNCHCHCF3C≡C-4-吡啶基2210CClNCHCHCF3C≡C-2-呋喃基2211CClNCHCHCF3C≡C-3-呋喃基2212CClNCHCHCF3C≡C-2-噻吩基2213CClNCHCHCF3C≡C-3-噻吩基2214CClNCHCHCF3CH＝CH-環(huán)丙基2215CClNCHCHCF3CH＝CH-異丙基2216CClNCHCHCF3CH＝CH-正丙基2217CClNCHCHCF3CH＝CH-丁基2218CClNCHCHCF3CH＝CH-異丁基2219CClNCHCHCF3CH＝CH-叔丁基2220CClNCHCHCF3CH＝CH-乙基2221CClNCHCHCF3CH＝CH-甲基2222CClNCHCHCF3CH＝CH-苯基2223CClNCHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2224CClNCHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2225CClNCHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2226CClNCHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2227CClNCHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2228CClNCHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2229CClNCHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2230CClNCHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32231CClNCHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22232CClNCHCHCF3CH2CH2CH2CH32233CClNCHCHCF3CH2CH2CH32234CClNCHCHCF3CH2CH2-環(huán)丙基2235CClNCHCHCF3CH2CH2-叔丁基2236CClNCHCHCF3CH2CH2-苯基2237CClNCHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2238CClNCHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2239CClNCHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2240CClNCHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2241CClNCHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2242CCl N CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2243CCl N CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2244CHN CHCHCF3C≡C-異丙基2245CHN CHCHCF3C≡C-正丙基2246CHN CHCHCF3C≡C-乙基2247CHN CHCHCF3C≡C-3-吡啶基2248CHN CHCHCF3C≡C-2-呋喃基2249CHN CHCHCF3C≡C-3-呋喃基2250CHN CHCHCF3C≡C-2-噻吩基2251CHN CHCHCF3C≡C-3-噻吩基2252NCClCHCHCF3C≡C-環(huán)丙基2253NCClCHCHCF3C≡C-異丙基2254NCClCHCHCF3C≡C-正丙基2255NCClCHCHCF3C≡C-丁基2256NCClCHCHCF3C≡C-異丁基2257NCClCHCHCF3C≡C-叔丁基2258NCClCHCHCF3C≡C-乙基2259NCClCHCHCF3C≡C-甲基2260NCClCHCHCF3C≡C-苯基2261NCClCHCHCF3C≡C-2-吡啶基2262NCClCHCHCF3C≡C-3-吡啶基2263NCClCHCHCF3C≡C-4-吡啶基2264NCClCHCHCF3C≡C-2-呋喃基2265NCClCHCHCF3C≡C-3-呋喃基2266NCClCHCHCF3C≡C-2-噻吩基2267NCClCHCHCF3C≡C-3-噻吩基2268NCClCHCHCF3CH＝CH-環(huán)丙基2269NCClCHCHCF3CH＝CH-異丙基2270NCClCHCHCF3CH＝CH-正丙基2271NCClCHCHCF3CH＝CH-丁基2272NCClCHCHCF3CH＝CH-異丁基2273NCClCHCHCF3CH＝CH-叔丁基2274NCClCHCHCF3CH＝CH-乙基2275NCClCHCHCF3CH＝CH-甲基2276NCClCHCHCF3CH＝CH-苯基2277NCClCHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2278NCClCHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2279NCCl CHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2280NCCl CHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2281NCCl CHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2282NCCl CHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2283NCCl CHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2284NCCl CHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32285NCCl CHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22286NCCl CHCHCF3CH2CH2CH2CH32287NCCl CHCHCF3CH2CH2CH32288NCCl CHCHCF3CH2CH2-環(huán)丙基2289NCCl CHCHCF3CH2CH2-叔丁基2290NCCl CHCHCF3CH2CH2-苯基2291NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2292NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2293NCCl CHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2294NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2295NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2296NCCl CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2297NCCl CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2298NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-環(huán)丙基2299NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-異丙基2300NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-正丙基2301NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-丁基2302NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-異丁基2303NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-叔丁基2304NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-乙基2305NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-甲基2306NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-苯基2307NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-吡啶基2308NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-吡啶基2309NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-4-吡啶基2310NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-呋喃基2311NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-呋喃基2312NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-2-噻吩基2313NC(OCH3)CHCHCF3C≡C-3-噻吩基2314NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-環(huán)丙基2315NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-異丙基2316NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-正丙基2317NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-丁基2318NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-異丁基2319NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-叔丁基2320NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-乙基2321NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-甲基2322NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-苯基2323NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-吡啶基2324NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-吡啶基2325NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-4-吡啶基2326NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-呋喃基2327NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-呋喃基2328NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-2-噻吩基2329NC(OCH3)CHCHCF3CH＝CH-3-噻吩基2330NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH2CH2CH32331NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH(CH3)22332NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH2CH32333NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2CH32334NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-環(huán)丙基2335NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-叔丁基2336NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-苯基2337NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-吡啶基2338NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-吡啶基2339NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-4-吡啶基2340NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-呋喃基2341NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-呋喃基2342NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-2-噻吩基2343NC(OCH3)CHCHCF3CH2CH2-3-噻吩基2344NCH CHCHCF3C≡C-環(huán)丙基2345NCH CHCHCF3C≡C-異丙基2346NCH CHCHCF3C≡C-正丙基2347NCH CHCHCF3C≡C-丁基2348NCH CHCHCF3C≡C-3-吡啶基2349NCH CHCHCF3C≡C-2-呋喃基2350NCH CHCHCF3C≡C-3-呋喃基2351NCH CHCHCF3C≡C-2-噻吩基2352NCH CHCHCF3C≡C-3-噻吩基*除非另外注明，立體化學(xué)為(+/-)，在R2中，所有的雙鍵均為反式。
應(yīng)用本發(fā)明化合物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，特別是HIV抑制活性。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因而可用作抗病毒劑以治療HIV感染及相關(guān)疾病。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因而作為HIV生長抑制劑是有效的。本發(fā)明化合物抑制病毒生長或感染性的能力在病毒生長或感染性的標(biāo)準(zhǔn)測定方法(例如采用下述測定法)中可得到證實。
本發(fā)明的式(I)化合物也可用于在含有HIV或預(yù)期與HIV接觸的來自體內(nèi)的樣品中對HIV進行抑制。由此，本發(fā)明化合物可以用于抑制存在于體液樣品(如血清或精液樣品)中的HIV，這些體液樣品含有或懷疑含有HIV或接觸過HIV。
本發(fā)明提供的化合物也可用作用于測定藥物抑制病毒克隆復(fù)制和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶能力的試驗或分析法(例如在藥物研究計劃)中的標(biāo)準(zhǔn)或參照化合物。因此，本發(fā)明化合物可以用作這些分析法中的對照或參照化合物以及作為質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品。為了作為這樣的標(biāo)準(zhǔn)或參照化合物使用，本發(fā)明化合物可以市售的試劑盒或容器提供。
因為本發(fā)明化合物顯示出對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的特異性，本發(fā)明化合物也可以在檢測HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的診斷測定中用作診斷試劑。因此，本發(fā)明化合物在測定(例如本文描述的測定)中對逆轉(zhuǎn)錄酶活性的抑制可作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV病毒存在的指標(biāo)。
如本文所用的，“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μl”表示微升，“ml”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示納摩爾，“μM”表示微摩爾，“mM”表示毫摩爾，“M”表示摩爾及“nm”表示納米?！癝igma”代表St.Louis，MO的Sigma-Aldrich公司。
HIV RNA測定DNA質(zhì)粒和體外RNA轉(zhuǎn)錄物根據(jù)Erickson-Viitanen等(AIDS Research and Human Retroviruses1989，5，577)所述制備含有克隆到PTZ 19R中的BH10(bp 113-1816)的gag和pol序列的質(zhì)粒pDAB72。在用具有T7 RNA聚合酶的Riboprobe Gemini系統(tǒng)II試劑盒(Promega)對體外RNA的轉(zhuǎn)錄物傳代前用Bam HI使所述質(zhì)粒線性化。通過用無DNase的RNase(Promega)處理、苯酚-氯仿萃取和乙醇沉淀純化合成的RNA。將RNA轉(zhuǎn)錄物溶于水中并于-70℃貯存。RNA的濃度由A260測定。
探針通過使用Cocuzza(Tet.Lett.1989，30，6287)生物素-亞磷酰胺試劑，經(jīng)Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成儀將生物素加至寡核苷酸的5’末端進行合成后，通過HPLC純化生物素?；牟东@探針。gag生物素?；牟东@探針(5-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA 3’)與HXB2的核苷酸889-912互補，pol生物素?；牟东@探針(5-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT 3’)與HXB2的核苷酸2374-2395互補。通過Syngene(San Diego，CA.)制備用作報告探針的堿性磷酸酶軛合的寡核苷酸。pol報告探針(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3’)與HXB2的核苷酸2403-2425互補。gag報告探針(5’-CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT 3’)與HXB2的核苷酸950-973互補。所有核苷酸的位置為通過遺傳學(xué)計算機組序列分析軟件包存取的基因庫遺傳序列數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)(Devereau Nucleic Acids Research 1984，12，387)。所述報告探針制備為在2×SSC(0.3M氯化鈉，0.03M檸檬酸鈉)、0.05M Tris pH8.8、1mg/ml BSA中的0.5μM貯備液。所述生物素?；牟东@探針制備為在水中的100μM貯備液。
鏈霉抗生物素包被的平板鏈霉抗生物素包被的平板得自Du Pont Biotechnology System(Boston，MA)。
細胞和病毒貯備液將MT-2細胞維持在補充有5％胎牛血清(FCS)的RPMI1640中而MT-4細胞維持在補充有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素的RPMI 1640中(全部來自Gibro)。HIV-1RF在相同培養(yǎng)基中的MT-4細胞中繁殖。MT-4細胞急性感染約10天后制備病毒貯備液并以等份試樣于-70℃貯存。HIV-1(RF)貯備液的感染滴度通過對MT-2細胞的噬菌斑測定(見下文)測定為1-3×107PFU(噬斑形成單位)/ml。用于感染的每份等份試樣只能解凍一次。
為評價抗病毒效果，在感染前，將被感染的細胞傳代培養(yǎng)一天。在感染的那一天，將細胞以5×105細胞/ml的濃度再懸浮于RPMI1640中，補充5％FCS用于大量的感染，或者以2×106/ml的濃度懸浮于含有5％FCS的Dulbecco氏改良Eagles培養(yǎng)基中，以用于在微量滴定板上的感染。加入病毒并于37℃繼續(xù)培養(yǎng)3天。
HIV RNA測定使在3M或5M GED中的細胞溶胞產(chǎn)物或純化的RNA與5M GED和捕獲探針混合至終濃度3M的異硫氰酸胍和終濃度30nM的生物素寡核苷酸。于37℃，在密封的U形底96孔組織培養(yǎng)板(Nunc或Costar)進行雜交16-20小時。用去離子水將RNA雜交反應(yīng)物稀釋3倍至終濃度1M的異硫氰酸胍，并將等份試樣(150μl)轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量滴定板各孔中。于室溫下，使捕獲探針和捕獲探針-RNA雜化物與固化的鏈霉抗生物素結(jié)合2小時，此后，用DuPont ELISA洗滌緩沖液(磷酸緩沖鹽水(PBS)，0.05％Tween 20)洗滌該平板6次。通過在洗滌過的鏈霉抗生物素包被的各孔中加入120μl雜交混合液使報告探針與捕獲探針的固化的復(fù)合物進行第二次雜交，所述雜交混合液包含4×SSC、0.66％ Triton×100、6.66％去離子甲酰胺、1mg/ml BSA和5nM報告探針。于37℃雜交1小時后，將該平板再洗滌6次。通過加入100μl在緩沖液δ(2.5M二乙醇胺，pH 8.9(JBLScientific)、10mM氯化鎂、5mM乙酸鋅二水合物和5mMN-羥乙基-乙二胺-三乙酸)中的0.2mM 4-methylumbelliferyl phosphate(MUBP，JBL Scientific)檢測固化的堿性磷酸酶活性。于37℃孵育所述平板。用小平板熒光計(Dynateck)于365nM處激發(fā)測定450nM處熒光。
在HIV-1感染的MT-2細胞中小平板基的化合物的評價將待評價的化合物溶于DMSO中并在培養(yǎng)基中稀釋至兩倍的待測的最高濃度和2％的最大DMSO濃度。在U形底微量滴定板(Nunc)中直接對培養(yǎng)基中的化合物進行另外的三倍系列稀釋。稀釋化合物后，加入MT-2細胞(50μl)使終濃度為5×105/ml(每孔1×105)。于37℃在二氧化碳孵箱中，將細胞與化合物孵育30分鐘。為評價抗病毒效力，將HIV-1(RF)病毒貯備液(50μl)的合適的稀釋液加入含有細胞和待試化合物的培養(yǎng)孔中。每孔的終體積為200μl。每個平板中有8個孔加入50μl培養(yǎng)基代替病毒，使保持未感染狀態(tài)，而另有8個孔在缺乏任何抗病毒化合物的情況下被感染。為評價化合物的毒性，對無病毒感染的平行平板進行培養(yǎng)。
在二氧化碳孵箱的潮濕的室內(nèi)于37℃培養(yǎng)三天后，將所有各孔培養(yǎng)基從HIV感染平板中移去，僅僅留下25μl培養(yǎng)基。將37μl 5M的含生物素酰化的捕獲探針的GED加入各孔沉積的細胞和剩余的培養(yǎng)基中，使終濃度為3MGED和30nM捕獲探針。捕獲探針與細胞溶胞產(chǎn)物中的HIV RNA的雜交在相同的小平板孔中進行，通過使用平板密封物(Costar)密封平板、并在37℃孵化箱中培養(yǎng)16-20小時，使該小平板用于病毒培養(yǎng)。然后將蒸餾水加入各孔中，使雜交反應(yīng)物稀釋3倍并將150μl這種稀釋的混合物轉(zhuǎn)移至鏈霉抗生物素包被的微量滴定板中。如上所述對HIV RNA進行定量。通過將已知量的pDAB 72的體外RNA轉(zhuǎn)錄物加入到含有溶解的未感染細胞的孔中可制備對每個微量滴定板的標(biāo)準(zhǔn)曲線，以測定感染期間所得到的病毒RNA的量。
為了使用于評價化合物抗病毒活性的病毒接種物標(biāo)準(zhǔn)化，選擇對二脫氧胞苷(ddC)產(chǎn)生IC90值(減少90％HIV RNA水平所需的化合物濃度)的0.2μg/ml的病毒稀釋液。當(dāng)按照該方法時，采用幾種HIV-1的貯備液(RF)，可同樣獲得其它抗病毒化合物(包括比ddC有效的以及效力低于ddC)的IC90值。病毒的此種濃度相當(dāng)于每測定孔約3×105PFU(通過對MT-2細胞的噬斑分析法測定)且通常對任何病毒接種物產(chǎn)生約75％的最大病毒RNA水平。對于HIV RNA測定，IC90值由在RNA測定中凈信號(來自感染細胞樣品的信號減去未感染細胞樣品的信號)相對于相同培養(yǎng)平板來自感染的、未經(jīng)處理細胞的信號的減少百分率確定(平均8孔)。單個感染和RNA測定實驗的有效性根據(jù)三個標(biāo)準(zhǔn)判斷。病毒感染應(yīng)引起RNA測定信號等于或大于由2ng pDAB 72體外RNA轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生的信號，這是需要的。每批分析測定的對ddC的IC90值應(yīng)在0.1-0.3μg/ml之間。最后，由有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生的病毒RNA的平臺(plateau)水平應(yīng)低于未抑制感染所達到水平的10％。如果發(fā)現(xiàn)一個化合物的IC90值低于20μM，則認為它是有活性的。
對于抗病毒效力試驗，在將2×濃縮的化合物溶液開始加入到單排孔中后，在微量滴定板上的所有操作使用Perkin Elmer/CetusProPette進行。
HIV-1 RT分析的材料和方法該分析法通過將3H dTMP加入到模板引物Poly(rA)oligo(dT)12-18中來測定HIV-1 RT RNA依賴DNA聚合酶活性。通過下面兩種方法中的一種可將具有結(jié)合的放射活性的模板引物與未結(jié)合的標(biāo)記物分開方法1. 用TCA使所述模板引物沉淀，在玻璃纖維濾膜上收集并用閃爍計數(shù)器對放射活性計數(shù)。
方法2. 目前使用的方法更快捷和方便。所述模板引物被捕獲到二乙基氨基乙基(DEAE)離子交換膜上，經(jīng)洗去游離的核苷酸后，對其進行放射活性計數(shù)。
材料和試劑所述模板引物Poly(rA)oligo(dT)12-18和dTTP可從PharmaciaBiotech購得。將該模板引物和核苷酸溶于焦碳酸二乙酯水溶液，使?jié)舛确謩e為1mg/ml和5.8mM。將底物等分(模板引物20μl/份，dTTP 9μl/份)并于-20℃冷凍。
所述3H dTTP(2.5mCi/ml在10ml Tricine，pH7.6；比活性90-120Ci/mmol)和重組HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(H×B2底值；100U/10μl在100mM磷酸鉀中，pH 7.1，1mM二硫蘇糖醇和50％甘油)可從DuPont NEN購得。DuPont NEN將1單位的酶定義為于37℃ 10分鐘內(nèi)使1nmol標(biāo)記的dTTP結(jié)合到酸-可溶的物質(zhì)中的所需量。以23.2μl/microfuge管等分3H dTTP(58μCi)并于-20℃冷凍。HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)用RT緩沖液(80mM氯化鉀、50mM Tris HCl、12mM氯化鎂、1mM DTT、50μM EGTA、5mg/ml BSA、0.01％ Triton-X 100，pH 8.2)稀釋10倍，并以10μl/microfuge管(10單位/10μl)等分。將一個等分試樣(足夠8次測定)進一步稀釋至10單位/100μl并等分到8管(1.25單位/12.5μl)中。所有等分試樣于-70℃冷凍。
Millipore Multiscreen DE 96孔過濾平板、多篩板接合器(multiscreen plate adaptors)和小平板擠壓粘合密封薄膜(microplatepress-on adhesive sealing film)從Millipore購得。使用前用pH 8.0的0.3M甲酸銨和10mM焦磷酸鈉預(yù)處理含有0.65μm孔徑的二乙基氨基乙基纖維素(DEAE)濾紙盤的過濾平板(2次，200μl/孔)。Skatron 96孔細胞捕獲器和玻璃纖維濾墊從Skatron Instruments購得。Microscint20閃爍混合液從Packard購得。Beckman Ready Flow III閃爍混合液從Beckman購得。
HIV-1 RT測定由上述儲備液新鮮制備酶和底物的混合物。用RT緩沖液(含5mg/ml BSA)將1.25單位酶稀釋至0.05單位/10μl或0.7nM。測定中酶和BSA的最終濃度分別是0.01單位或0.14nM和1mg/ml。用不含BSA的RT緩沖液稀釋抑制劑和底物的混合物。將所有的抑制劑以3mM儲備液濃度溶于二甲基亞砜中并在使用后在-20℃貯存。使用Biomek robot在96孔板上稀釋該抑制劑。抑制劑由儲備液稀釋96倍開始，然后序列稀釋兩次(10倍/稀釋)，由31.25μM稀釋至3125nM和312.5nM。根據(jù)抑制劑的效力，將三種稀釋液的一種進一步稀釋。通常將最高濃度(31.25μM)以5倍/稀釋系列稀釋三次至6.25、1.25和0.25μM。在測定中抑制劑的最終濃度為12.5、2.5、0.5和0.1tM。對于HIV-1 RT的有效抑制劑來說，所用的抑制劑的最終濃度為如上所述的0.1或0.01。所述底物混合物含有6.25μg/ml Poly(rA)oligo(dT)12-18和12.5μM dTTP(58μCi 3H dTTP)。底物的最終濃度分別為2.5μg/ml和5μM。
使用Beckman Instruments Biomek robot，將10μl HIV-1 RT與20μl抑制劑在96孔U形底平板中混合。于室溫下將酶和抑制劑預(yù)孵育6分鐘。向每孔中加入20μl底物混合物以開始反應(yīng)(總體積為50μl)。于37℃孵育該反應(yīng)物，45分鐘后終止。
對于方法1，將200μl冰冷卻的13％三氯乙酸(TCA)和10nM焦磷酸鈉加入到96孔的每一孔中。然后將96孔板置于冰水浴中30分鐘。使用Skatron 96孔細胞捕獲器，將酸沉淀物收集到已預(yù)先在13％TCA和10nM焦磷酸鈉中浸泡的玻璃纖維濾墊上。將濾片用1N鹽酸和10mM焦磷酸鈉洗滌三次(2.0ml/每次洗滌)。將濾片擊至閃爍瓶中，加入2.0ml Beckman Ready Flow III閃爍液，對該閃爍瓶計數(shù)放射活性1分鐘。
對于方法2，經(jīng)加入175μl/孔的50mM EDTA(pH 8.0)終止測定。然后將180μl的混合物轉(zhuǎn)移至預(yù)處理過的Mullipore DE 96孔過濾平板中。從過濾平板中真空抽吸出液體并將模板引物固化在DEAE濾片上。每孔用200μl 0.3M甲酸銨和10mM焦磷酸鈉(pH 8.0)洗滌3次。將50μl microscint 20閃爍混合液加入每孔中并在Packard Topcount上以1分鐘/孔對該板進行放射活性計數(shù)。
IC50值用下面的方程式計算IC50值＝[Inh]/(1/活性分數(shù)-1)其中活性分數(shù)＝在抑制劑存在下的RT活性(dpms)與無抑制劑時RT活性之比。對于給定的抑制劑，計算范圍在0.1-0.8活性分數(shù)之間的抑制劑濃度的IC50值。對該范圍(一般為兩個數(shù)值)內(nèi)的IC50值取平均值。如果發(fā)現(xiàn)一個化合物的IC50值低于12μM，則認為它是有活性的。
蛋白結(jié)合和突變體抗性為了鑒定NNRTI類似物的潛在的臨床效果，將質(zhì)粒蛋白對抗病毒效力的影響和在已知的NNRTIs結(jié)合位點對進行氨基酸改變的HIV野生型和突變體變種的抗病毒效力的測定進行了檢查。該試驗設(shè)計的基本原理基于兩點1.許多藥物廣泛地與血漿蛋白結(jié)合。雖然大多數(shù)藥物對人血漿中的主要成分，即人血清白蛋白(HSA)或α-1-酸糖蛋白(AAG)的結(jié)合親和力較低，但是這些主要成分以較高的濃度存在于血液中。只有游離的或未結(jié)合的藥物可穿過感染的細胞膜而與靶位點(即HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，HIV-1RT)相互作用。因此，加入HSA+AAG對組織培養(yǎng)物中抗病毒效力的作用更貼切地反映了給定化合物在臨床應(yīng)用中的效力。指定抑制病毒復(fù)制達90％(根據(jù)靈敏的病毒RNA-基的檢測方法測定)所需的化合物濃度為IC90。然后計算在HSA和AAG的存在下或HSA和AAG的水平相加時受試化合物的表觀(apparent)IC90的倍數(shù)增加，HSA和AAG反映了體內(nèi)濃度(45mg/ml HSA，1mg/ml AAG)。倍數(shù)增加越低，則與靶位點相互作用的可利用的化合物越多。
2.感染個體內(nèi)病毒的高復(fù)制率和病毒RT的較差保真度的結(jié)合引起感染個體HIV種的準(zhǔn)種或它們的混合物產(chǎn)生。這些種將包括大多數(shù)野生型種，而且還包括HIV的突變體變種，特定的突變體的比例將反映它的相對適合度和復(fù)制率。由于突變體變種包括具有可能已存在于感染個體的準(zhǔn)種的病毒RT氨基酸序列改變的突變體，在臨床應(yīng)用中觀察到的總效力將不僅反映藥物抑制野生型HIV-1的能力，而且還反映藥物抑制突變體變種的能力。因此，我們按照已知的遺傳學(xué)背景知識，建立了HIV-1的突變體變種，這些變種可在據(jù)認為與NNRTI結(jié)合有關(guān)的位置進行氨基酸取代，并且測定了受試化合物抑制這些突變體病毒復(fù)制的能力。指定抑制病毒復(fù)制達90％(如靈敏的病毒RNA-基的檢測方法測定)所需的化合物濃度為IC90。迫切需要一種對各種突變體具有高抑制活性的化合物。
劑量和制劑本發(fā)明的抗病毒化合物可以作為病毒感染的治療藥物通過任何方式給予，這些給予方式可使活性藥物與該藥物在哺乳動物體內(nèi)的作用位點(即病毒逆轉(zhuǎn)錄酶)產(chǎn)生接觸。它們可以通過任何用于與藥物結(jié)合使用的任何常規(guī)方式給予，作為單一治療藥或者與治療藥聯(lián)合。它們可以單獨給予，但優(yōu)選根據(jù)選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐與選擇的藥用載體一起給予。
給予的劑量當(dāng)然要根據(jù)已知的因素變化，這些因素例如有具體藥物的藥代動力學(xué)特征及其給藥方式和途徑；藥物接受者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；同時治療的類型；治療的次數(shù)和所需的治療效果?；钚猿煞值娜談┝款A(yù)計為每公斤體重約0.001-約1000毫克，優(yōu)選的劑量為約0.1-約30mg/kg。
適合于給藥的組合物的劑型每單位含有約1mg-約100mg活性成分。在這些藥用組合物中，活性成分通常以基于組合物總重量的約0.5-95％(重量)的量存在?；钚猿煞挚梢砸怨腆w劑型例如膠囊、片劑和散劑口服，或以液體劑型例如酏劑、糖漿劑和懸浮劑口服。還可以以無菌液體劑型經(jīng)胃腸外給予。
明膠膠囊含有活性成分和粉末狀載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？梢允褂妙愃频南♂寗┮灾苽鋲褐破瑒?。片劑和膠囊可以制備為緩釋產(chǎn)品，以便提供藥物在幾個小時內(nèi)的連續(xù)釋放。壓制片劑可以包糖衣或用薄膜包衣以遮蔽任何不適的味道以及保護片劑不受環(huán)境影響，或者制成用于在胃腸道中選擇性崩解的腸衣片。用于口服的液體劑型可以含有著色劑和矯味劑，以增加患者的可接受性。
一般來說，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液、有關(guān)的糖溶液和二醇類如丙二醇或聚乙二醇是用于胃腸外溶液的合適的載體。胃腸外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性的鹽、合適的穩(wěn)定劑、以及(如果需要)緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸，無論是單獨使用或結(jié)合使用，均是合適的穩(wěn)定劑。也可以使用檸檬酸和它的鹽，以及EDTA鈉。此外，胃腸外溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯銨、甲基-或丙基-對羥基苯甲酸酯和氯代丁醇。合適的載體在本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書Remington’s Pharmaceutical Sciences，(上文)中有描述。
適于給予本發(fā)明化合物的有用的藥物劑型可描述如下膠囊劑通過向每粒標(biāo)準(zhǔn)的兩-節(jié)硬明膠膠囊中填充100mg粉狀的活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂，可以制備大量的單位膠囊。
軟明膠膠囊可以制備活性成分在食用油如豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物并將其通過正壓取代泵注入明膠中以形成含100mg活性成分的軟明膠膠囊。然后洗滌該膠囊并干燥。
片劑通過常規(guī)方法可以制備大量的片子，以使劑量單位含有100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以采用合適的包衣以增加可口性或延遲吸收。
懸浮液可以制備用于口服的含水懸浮液，以使每5ml含有25mg細分散的活性成分、200mg羧甲基纖維素、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香草醛。
注射液通過將1.5％(重量)活性成分在10％(體積)丙二醇和水中攪拌可以制備適合于注射給藥的胃腸外組合物。通過常用的技術(shù)使該溶液滅菌。
成分(a)和(b)的組合本發(fā)明的每種治療成分可以獨立是任何劑型，例如上述的那些劑型，也可以以各種方式給予，如上所述。在下列描述中，可理解成分(b)表示如前所述的一種或多種試劑。因此，如果成分(a)和(b)可同時或分開處理，那么成分(b)的每一種試劑也可以同時或分開處理。
本發(fā)明的成分(a)和(b)可以以單一的劑量單位(即，以一粒膠囊、一粒片子、一包散劑或一支液體制劑等)一起配制為組合產(chǎn)品。當(dāng)成分(a)和(b)不以單一的劑量單位配制在一起時，成分(a)可以與成分(b)同時或以任何次序給予；例如，本發(fā)明的成分(a)可以先給予，隨后給予成分(b)，或者它們可以以相反的次序給予。如果成分(b)含有不止一種藥物，例如RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑，那么這些藥物可以一起給予或以任何次序給予。當(dāng)不同時給予時，成分(a)和(b)給藥的時間間隔最好在約1小時之內(nèi)。優(yōu)選成分(a)和(b)的給藥途徑為口服。如本文所用的術(shù)語口服藥物、口服抑制劑、口服化合物等表示可以口服給予的化合物。雖然優(yōu)選成分(a)和(b)經(jīng)相同的途徑(即，例如都經(jīng)口服)或劑型給予，但是如果需要，它們各自可以以不同的途徑(即，例如，聯(lián)合產(chǎn)品的一種成分可以口服給予，而另一種可以靜脈內(nèi)給予)或劑型給予。
如該領(lǐng)域醫(yī)務(wù)技術(shù)人員所理解的，本發(fā)明的聯(lián)合治療的劑量可以根據(jù)各種因素變化，這些因素例如有如上所述的具體藥物的藥代動力學(xué)特征及其給藥模式和途徑，藥物接受者的年齡、健康狀況和體重，癥狀的性質(zhì)和程度，同時治療的類型，治療的次數(shù)和所需的治療效果。
本發(fā)明的成分(a)和(b)的適當(dāng)劑量通過該領(lǐng)域醫(yī)務(wù)技術(shù)人員根據(jù)本公開內(nèi)容可以容易地確定。根據(jù)一般的判斷，通常每種成分的日劑量可以是約100mg-約1.5g。如果成分(b)代表多種化合物，那么組分(b)各試劑的日劑量約為100mg-約1.5g。根據(jù)一般的判斷，當(dāng)成分(a)和成分(b)的化合物聯(lián)合給予時，基于聯(lián)合的協(xié)同效應(yīng)，每種成分的劑量可以減少為相對于該成分作為單一的藥物單獨給予以治療HIV感染的通常劑量的約70-80％。
雖然活性成分混合在單一劑量單位中，但是本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以以使各活性成分之間的物理接觸減至最小的方式配制。為了盡可能地減少接觸，例如，產(chǎn)品口服給予時，可以對一種活性成分包腸溶衣。通過對一種活性成分包腸溶衣，不僅可盡量減少各組合的活性成分之間的接觸，而且還可能控制這些成分中的一種在胃腸道的釋放，即使這些成分中的一種在腸道釋放，而不是在胃釋放。需要口服給予的另一種本發(fā)明的實施方案是提供一種組合產(chǎn)品，其中一種活性成分用在整個胃腸道產(chǎn)生緩釋作用的緩釋材料包衣并且還可盡可能地減少組合的各活性成分之間的物理接觸。而且，緩釋成分可以另外包腸溶衣，以使該成分的釋放僅在腸道發(fā)生。另一種方法還涉及組合產(chǎn)品的配制，其中將一種成分用緩釋和/或腸道釋放的聚合物包衣，而將另一種成分也可用聚合物例如，低粘度級的羥丙基甲基纖維素或本領(lǐng)域已知的其它合適材料包衣，以進一步將各活性成分分開。聚合物包衣可形成一種屏障，以隔斷與其它成分的相互作用。在通過包衣或一些其它材料可防止成分(a)和(b)之間的接觸的每種制劑中，也可以防止成分(b)各試劑之間的接觸。
其中一種活性成分為腸溶包衣的本發(fā)明組合產(chǎn)品的劑型可以是片劑的形式，這樣腸溶包衣的成分和其它活性成分可以混合在一起，，然后壓制成片子，或者將腸溶包衣的成分壓制成片子的一層，而另一種成分壓制成另一層。為了進一步分離兩層，一種或多種安慰劑層任選以這樣的方式存在，即安慰劑層在活性成分各層之間。此外，本發(fā)明的劑型可以是膠囊劑的形式，其中一種活性成分被壓制成片子或大量的微型片、粒子、顆粒或non-perils，然后再對它們進行腸溶包衣。然后將這些經(jīng)過腸溶包衣的微型片、粒子、顆?；騨on-perils置于膠囊內(nèi)或與其它活性成分顆粒一起壓制成膠囊。
還有其它的盡可能減少本發(fā)明組合產(chǎn)品各活性成分之間的接觸的方法，無論是以單一劑型給藥，或以分開的形式但同時給藥或同時通過相同的方式給藥，這些均以本發(fā)明為基礎(chǔ)，因而對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，將是非常明顯的。
用于治療HIV感染的試劑盒也在本發(fā)明范圍內(nèi)，它包含治療有效量的藥用組合物，該組合物又包含在一個或多個無菌容器中的成分(a)的化合物以及一種或多種成分(b)的化合物。所述容器的滅菌可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的滅菌技術(shù)進行。成分(a)和成分(b)可以在相同的滅菌容器或分開的滅菌容器中。物質(zhì)的滅菌容器可含有分開的容器，如需要，可含有一個或多個多隔(multi-part)的容器。成分(a)和成分(b)可以分開，或物理性地混合在如上所述單一劑型或單位內(nèi)。如果需要，這樣的試劑盒可進一步包括一種或多種常規(guī)的試劑盒成分，例如一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，用于混合各成分的另外的管制瓶等，這些對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說同樣是非常明顯的。標(biāo)明成分的用藥量、給藥須知和/或各成分混合的指導(dǎo)的說明，無論是作為說明書或是標(biāo)簽形式，也可包括在試劑盒內(nèi)。
很明顯，根據(jù)以上說明對本發(fā)明進行修飾和修改都是可能的。因此可以理解，在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)，本發(fā)明可以不按照在此具體說明的那樣實施。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中A為O或S；W為N或CR3；X為N或CR4；Y為N或CR5；Z為N或CR6；條件是如果W、X、Y和Z中的兩個為N，那么其余的不是N；Ra選自H、CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基，及由0-2個R10取代的苯基；Rb選自H、CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基，及由0-2個R10取代的苯基；或者Ra和Rb一起形成-(CH2)n-；R1選自CF3、CF2H、C1-4烷基、C3-5環(huán)烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基；R2選自-C≡C-R8、-CH＝CR7R8、-(CH2)pCHR7R8、-CHR7C≡C-R8、-CHR7CH＝CHR8和CH＝CHCHR7R8；條件是當(dāng)Ra或Rb之一為苯基時，那么R1不是C1-4烷基和C3-5環(huán)烷基，R2不是-(CH2)pCHR7R8；R3選自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷氧基和C1-3烷基；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、S(O)2NHR7、NR7SO2R7b、由0-2個R10取代的苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-2個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5選自H、F、Cl、Br和I；或者，R4和R5一起形成-OCH2O-或稠合的苯并環(huán)；R6選自H、OH、C1-3烷氧基、-CN、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、CHO、C1-3烷基C(O)NH2；R7在每種情況下均選自H和C1-3烷基；R7a在每種情況下均選自H和C1-3烷基；R7b在每種情況下均為C1-3烷基；R8在每種情況下均選自H、由0-3個R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6鏈烯基、由0-2個R9取代的C3-7環(huán)烷基、由0-2個R10取代的苯基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-2個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；R9在每種情況下均選自D、OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基和F；R10在每種情況下均選自O(shè)H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；R11在每種情況下均選自O(shè)R7、CN、F、Cl、Br、I、NO2、NR7R7a、CHO、C(O)CH3、C(O)NH2；n在每種情況下均選自1、2、3、4和5；及p在每種情況下均選自0、1和2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為H；Rb選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、CH＝CH2和C1-4烷基；R1選自CF3、CF2H、C1-3烷基和C3-5環(huán)烷基；和R8選自H、由0-3個R11取代的C1-6烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-6鏈烯基、由0-1個R9取代的C3-5環(huán)烷基、由0-1個R10取代的苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-1個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A為O；R1選自CF3、CF2H、C2H5、異丙基和環(huán)丙基；R3選自H、F、Cl、Br、I、OCH3和CH3；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、NR7C(O)OR7b、C(O)OR7、S(O)pR7、SO2NHR7、NR7SO2R7b、苯基、及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；R5選自H和F；R6選自H、OH、OCH3、-CN、F、CF3、CH3和C(O)NH2；R7選自H和CH3；R7a選自H和CH3；R7b為CH3；R8選自H、由0-3個R11取代的C1-4烷基、CH(-OCH2CH2O-)、C2-4鏈烯基、由0-1個R9取代的C3-5環(huán)烷基、由0-1個R10取代的苯基，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子且由0-1個R10取代的5-6元芳族雜環(huán)體系；R9選自D、OH、OCH3、CH3和F；R10選自O(shè)H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、I、CN、NR7R7a和C(O)CH3；和p選自1和2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Rb選自H、CF3、CF2H、環(huán)丙基、CH＝CH2、CH3和CH2CH3；R1選自CF3、CF2H和環(huán)丙基；R2選自-C≡C-R8和反式-CH＝CR7R8；R3選自H、F、Cl、Br和I；R4選自H、F、Cl、Br、I、由0-3個R11取代的C1-3烷基、CH＝CH2、C≡CH、OCH3、OCF3、-CN、NO2、CHO、C(O)CH3、C(O)CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、NR7R7a、C(O)OR7、NR7SO2R7b，及含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-6元芳族雜環(huán)體系；或者R3和R4一起形成-OCH2O-；及R11選自O(shè)H、OCH3、CN、F、Cl、NR7R7a、C(O)CH3和C(O)NH2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-5-(1-丁炔基)-7-氯代-1，5-二氫-3-苯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(異丙基乙炔基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；1，5-二氫-7-氟-5-異丙基乙炔基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；1，5-二氫-7-氟-5-(3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基乙烯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃-2-基)乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-1，5-二氫-5-(2-呋喃基)乙炔基-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；5-丁基-7-氯代-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-5，6-二氟-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-異丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-苯基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-異丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-甲氧基-5-(3-甲基丁基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3R，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；7-氯代-5-(3-吡啶基乙炔基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氯代-5-(3-吡啶-3-基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-7-氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；反式-6，7-二氟-5-(2-異丙基乙烯基)-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(3-呋喃基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(3S)-7-氯代-5-環(huán)丙基乙炔基-1，5-二氫-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；(+)-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氯代-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-二氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙烯基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-7-氟-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙炔基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-甲基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；及rel-(3S，5S)-反式-6，7-亞甲二氧基-5-(2-環(huán)丙基乙烯基)-1，5-二氫-3-乙基-5-(三氟甲基)-4，1-苯并氧氮雜-2(3H)-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
6.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中，所述化合物具有式II
7.權(quán)利要求6的化合物或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽形式，其中，所述化合物具有式IIa
其中R1為CF3。
8.藥用組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1-7之一項的化合物。
9.治療HIV感染的方法，包括給予需要此治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求1-7之一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式。
10.治療HIV感染的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此治療的宿主治療有效量的(a)權(quán)利要求1-7之一項的化合物，和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
12.權(quán)利要求10的方法，其中，所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、3TC、efavirenz、rescriptor、ddI、ddC和d4T，所述蛋白酶抑制劑選自噻喹努佛、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61775和U-103017。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、efavirenz、rescriptor和3TC，所述蛋白酶抑制劑選自噻喹努佛、ritonavir、indinavir和nelfinavir。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為AZT。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為indinavir。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的苯并氧氮雜酮或其立體異構(gòu)體或混合物或藥學(xué)上可接受的鹽形式,這些化合物用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,還涉及含有這些化合物的藥用組合物和診斷試劑盒,以及使用它們治療病毒性感染,或作為測定標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的方法。
文檔編號A61P31/00GK1268944SQ98808673
公開日2000年10月4日 申請日期1998年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月2日
發(fā)明者A·J·科庫扎, J·D·羅杰斯 申請人:杜邦藥品公司