專利名稱：1,2,4－苯并噻二嗪衍生物、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1,2,4-苯并噻二嗪衍生物、其制備方法、含該化合物的組合物、這些化合物作為藥物的應(yīng)用及其在治療中，例如在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的應(yīng)用。
鉀通道在膜電位中發(fā)揮重要作用。其中，不同類型的鉀通道為通過改變細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷濃度來調(diào)節(jié)的ATP-敏感性(KATP-)通道。在各種組織細(xì)胞如心細(xì)胞、胰細(xì)胞、骨骼肌、平滑肌、中樞神經(jīng)和腺垂體細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)KATP-通道。該通道與各種細(xì)胞功能例如激素分泌(胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素，腺垂體細(xì)胞分泌生長激素和催乳激素)、血管舒張(在平滑肌細(xì)胞中)、心活動電位持續(xù)時(shí)間、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。
已發(fā)現(xiàn)，KATP-通道調(diào)節(jié)劑在治療各種疾病中的重要性。用于治療非胰島素依賴型糖尿病的某些磺酰脲通過抑制胰腺β-細(xì)胞上KATP-通道、刺激胰島素分泌發(fā)揮作用。
已發(fā)現(xiàn)，含雜原子(heterogeneous group)的化合物的鉀通道開通劑能夠松弛血管平滑肌并因此用于治療高血壓。
另外，在治療哮喘和各種其它疾病中，鉀通道開通劑可用作支氣管擴(kuò)張藥。
而且，已表明，鉀通道開通劑促進(jìn)頭發(fā)生長并已用于治療禿發(fā)。
鉀通道開通劑也能夠松弛膀胱平滑肌并因此可用于治療尿失禁。松弛子宮平滑肌的鉀通道開通劑可用于治療早產(chǎn)。
通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鉀通道發(fā)揮作用，這些化合物可用于治療各種神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)疾病如早老性癡呆、癲癇和腦局部缺血。
此外發(fā)現(xiàn)，該化合物可用于治療良性前列腺增生、勃起功能障礙和避孕。
通過激活鉀通道β-細(xì)胞來抑制胰島素分泌的本發(fā)明化合物可以與降低血糖水平的化合物聯(lián)合使用。該化合物為胰島素、胰島素敏化物如噻唑烷二酮、促胰島素分泌素如repaglinide、1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲、格列苯脲和高血糖素樣肽(GLP1)、α-葡糖苷酶抑制劑和擔(dān)負(fù)葡萄糖和胰高血糖素生物合成的肝酶。
近期顯示，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)和一些3-(烷基氨基)-4H-吡啶并[4,3-e]-1,2,4-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物通過激活胰腺β-細(xì)胞上的KATP-通道來抑制胰島素釋放(Pirotte B.等.生化藥理，47,1381-1386(1994)；Pirotte B等.,藥物化學(xué)雜志，36,3211-3213,(1993))。此外顯示，重氮氧化物延遲BB-鼠糖尿病的發(fā)作(Vlahos WD等.Metabolism 40,39-46(1991))。在過度肥胖的zucker鼠中顯示，重氮氧化物減少胰島素的分泌和增加胰島素受體結(jié)合，因此改善糖耐受性并降低重量(Alemzadeh R.等.Endocrinol.133,705-712,1993)。激活KATP-通道的化合物有希望用于治療以胰島素生產(chǎn)過量為特征的疾病并用于治療和預(yù)防糖尿病。
下列化合物是文獻(xiàn)中已知的3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(2-乙基己基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物環(huán)己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2-二甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
3-異丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物本發(fā)明涉及具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的1,2,4-苯并噻二嗪衍生物
其中R1和R5可獨(dú)立地為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基并且R4為氫；或者R4與R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R1如上定義；或者R4與R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R5如上定義；D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；R2為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；R3為R8；-OR8；-C(=X1)R8；未取代或由鹵素、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、?；駽1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基；其中R8為氫；C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一個(gè)或多個(gè)氮-、氧-或硫原子且未取代或由鹵素、氰基、三氟甲基、C1- 6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、羥基、氧代、硝基、氨基、C1-6-單烷基或二烷基氨基一取代或多取代的3-6元飽和環(huán)系統(tǒng)；或者是未取代的或由鹵素、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲?；?、酰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基甲?；?、甲酰基氨基或C1-6-烷基羰基氨基一取代或多取代的直鏈或支鏈C1-18-烷基；X1為O或S；R3為
或
其中n,m,p可獨(dú)立地為0,1,2,3并且R10為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；R12、R13、R14、R15可獨(dú)立地為氫；鹵素；C1-18-烷基；C3-6-環(huán)烷基；羥基；C1-6-烷氧基-；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全鹵化甲基；C1-6-單烷基-或二烷基甲基；氨磺?；?；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺?；?；C1-6-烷基亞磺酰基；C1-6-烷基羰基氨基；甲酰基；芳硫基，芳基亞磺?；?，芳基磺酰基，芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲?；话被柞；谆?；C1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基磺?；霍然?；羧基-C1-6-烷基；?；?；芳基；芳烷基；芳氧基；芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁二唑基為未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的；未取代或由苯基或C1- 6-烷基取代的5-6元含氮環(huán)；本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體，其中一些是具有光學(xué)活性的，并且也包括其混合物，包括其外消旋混合物。
本發(fā)明也包括式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體形式。
鹽包括可藥用酸加成鹽，可藥用金屬鹽或烷基化或未烷基化的銨鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、馬來酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸等，并且包括在藥物科學(xué)雜志，66,2(1977)中列出的可藥用鹽有關(guān)的酸，或鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。
本文單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語“C1-6-烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2,-二甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
本文單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”是指包含通過醚氧連接并且在醚氧上具有游離價(jià)鍵的C1-6烷基，并且具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)取代基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文單獨(dú)或聯(lián)合所使用的術(shù)語“C1-6-烷硫基”是指含有通過本身含有游離價(jià)鍵的二價(jià)硫原子連接的低級烷基并且具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈一價(jià)取代基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基。丁硫基、戊硫基。
本文所使用的術(shù)語“C2-6-鏈烯基”是指具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的不飽和烴鏈，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所使用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基”是指標(biāo)明碳原子數(shù)目的飽和環(huán)烴基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。
本文所使用的術(shù)語“C2-6-鏈炔基”是指含有三鍵的不飽和烴基如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等。
本文所使用的術(shù)語“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是指由O間隔開的2-12個(gè)碳原子的基團(tuán)如CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH3、CH2-O-CH(CH3)2等。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“全鹵化甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文所使用的術(shù)語“C1-18-烷基”是指具有標(biāo)明碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和烴鏈如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等。本文所使用的術(shù)語“C1-18-烷基”包括仲C3-6-烷基和叔C4-6-烷基。
本文所使用的術(shù)語“C1-6-單烷基氨基”是指其中氨基的一個(gè)氫原子被具有標(biāo)明碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2-甲基丁基氨基、正-己基氨基、4-甲基戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、2,2-二甲基丙基氨基等。
本文所使用的術(shù)語“C1-6-二烷基氨基”是指其中兩個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被具有標(biāo)明碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈飽和烴鏈取代的氨基，如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所使用的術(shù)語“?；笔侵负型ㄟ^羰基連接的C1-6-烷基的一價(jià)取代基；如乙?；?、丁?；?、異丁酰基、新戊酰基、戊?；取?br> 本文所使用的術(shù)語“C1-6-烷氧基羰基”是指含有通過羰基連接的C1-6-烷氧基的一價(jià)取代基，如甲氧基羰基、乙酯基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基等。
本文所使用的術(shù)語“3-6元飽和環(huán)系統(tǒng)”是指含有包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的單環(huán)飽和系統(tǒng)，是具有3-6個(gè)原子和碳原子上具有游離鍵的一價(jià)取代基，例如2-吡咯烷基、4-哌啶基、3-嗎啉基、1,4-二噁烷-2-基、5-噁唑烷基、4-異噁唑烷基或2-硫代嗎啉基。
本文所使用的術(shù)語“二環(huán)烷基”是指含有由6-12個(gè)碳原子組成的二環(huán)結(jié)構(gòu)的一價(jià)取代基，如2-降冰片基(norbornyl)、7-降冰片基(norbornyl)、2-二環(huán)[2.2.2]辛基和9-二環(huán)[3.3.1]壬基。
本文所使用的術(shù)語“芳基”是指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的5-6元單環(huán)芳族系統(tǒng)或7-9元二環(huán)芳族系統(tǒng)的一價(jià)取代基，例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、異噻唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、喋啶和嘌呤。
本文所使用的術(shù)語“芳烷基”是指由芳烴取代的含有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈；如芐基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所使用的術(shù)語“芳氧基”是指苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本文所使用的術(shù)語“芳烷氧基”是指由芳烴取代的C1-6烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所使用的術(shù)語“雜芳烷基”是指由雜芳基取代的含有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈飽和碳鏈；如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的術(shù)語“C1-6烷基磺?；笔侵负型ㄟ^磺?；B接的C1-6烷基的一價(jià)取代基，如甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；⒄』酋；⒅俣』酋；惗』酋；⑹宥』酋；⒄旎酋；?-甲基丁基磺?；?-甲基丁基磺?；⒄夯酋；?-甲基戊基磺?；?、新戊基磺?；?、正己基磺?；?,2-二甲基丙基磺酰基。
本文所使用的術(shù)語“C1-6單烷基氨基磺?；笔侵负型ㄟ^磺酰基連接的C1-6單烷基氨基的一價(jià)取代基，如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺?；?、正丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺?；?、仲丁基氨基磺酰基、異丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺?；⒄旎被酋；?、2-甲基丁基氨基磺酰基、3-甲基丁基氨基磺?；?、正己基氨基磺?；?、4-甲基戊基氨基磺?；?、新戊基氨基磺?；?、正己基氨基磺?；?,2-二甲基丙基氨基磺?；?。
本文所使用的術(shù)語“C1-6-二烷基氨基磺?；笔侵负型ㄟ^磺?；B接的C1-6-二烷基氨基的一價(jià)取代基，如二甲基氨基磺?；?、N-乙基-N-甲基氨基磺?；⒍一被酋；?、二丙基氨基磺?；?、N-(正丁基)-N-甲基氨基磺?；?、二(正戊基)氨基磺?；?。
本文所使用的術(shù)語“烷基亞磺?；笔侵负型ㄟ^亞磺?；?-S(=O)-)連接的直鏈或支鏈C1-6烷基的一價(jià)取代基；如甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；⑽旎鶃喕酋；?。
本文所使用的術(shù)語“C1-6烷基羰基氨基”是指其中一個(gè)氫原子被?；〈陌被缫阴０被?、丙酰氨基、異丙基羰基氨基等。
本文單獨(dú)或聯(lián)合所使用的術(shù)語“(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子并且由C3-6環(huán)烷基一取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其中環(huán)烷基為未取代的或由C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如環(huán)丙基甲基、(1-甲基環(huán)丙基)甲基、1-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
本文單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語“芳硫基”是指通過本身具有游離價(jià)鍵的二價(jià)硫原子連接的芳基，該芳基為未取代的或由C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；例如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)硫基等。
本文所使用的術(shù)語“芳基亞磺?；笔侵竿ㄟ^亞磺?；?-S(=O)-)連接的芳基，該芳基為未取代的或由C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如苯基亞磺酰基、(4-氯苯基)亞磺酰基等。
本文所使用的術(shù)語“芳基磺酰基”是指通過磺?；B接的芳基，該芳基為未取代的或由C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基一取代或多取代的；如苯基磺?；?、甲苯磺?；取?br> 本文所使用的術(shù)語“C1-6單烷基氨基羰基”是指含有通過羰基連接的C1-6單烷基氨基的一價(jià)取代基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、正己基氨基羰基和2,2-二甲基丙基氨基羰基。
本文所使用的術(shù)語“C1-6二烷基氨基羰基”是指含有通過羰基連接的C1-6二烷基氨基的一價(jià)取代基，如二甲基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲基氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基等。
本文所使用的術(shù)語“C1-6單烷基氨基羰基氨基”是指其中一個(gè)氫原子被C1-6單烷基氨基羰基取代的氨基，如甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、正丙基氨基羰基氨基、異丙基氨基羰基氨基、正丁基氨基羰基氨基、仲丁基氨基羰基氨基、異丁基氨基羰基氨基、叔丁基氨基羰基氨基和2-甲基丁基氨基羰基氨基。
本文所使用的術(shù)語“C1-6二烷基氨基羰基氨基”是指其中一個(gè)氫原子被C1-6二烷基氨基羰基取代的氨基，如二甲基氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基、二丙基氨基羰基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基羰基氨基、二(正戊基)氨基羰基氨基等。
本文所使用的術(shù)語“5-或6-元含氮環(huán)”是指含有單環(huán)不飽和或飽和系統(tǒng)的一價(jià)取代基，其中所述單環(huán)不飽和或飽和系統(tǒng)含一個(gè)或多個(gè)氮原子并且具有5或6個(gè)環(huán)成員，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基1,3-二氧戊環(huán)基和1,4-二氧戊環(huán)基。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)例中，R1和R5中的一個(gè)為氫；羥基；C1-6烷氧基；未取代或由C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基一取代或多取代的C3-6環(huán)烷基；未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基；并且R1和R5中的另一個(gè)與R4一起為化學(xué)鍵。優(yōu)選地，R1和R5中的一個(gè)為氫；并且R1和R5中的另一個(gè)與R4一起為化學(xué)鍵。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例中，R2為氫或C1-6烷基。優(yōu)選地，R2為氫。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例中，R3為R8,-OR8,-C(=O)R8；其中R8為氫；C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基為未取代的或由C1- 6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代；含一個(gè)或多個(gè)氮-，氧-或硫原子的3-6元飽和環(huán)系統(tǒng)；或者是未取代的或由鹵素、C3-6-環(huán)烷基、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的直鏈或支鏈C1-18-烷基；在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例中，R3選自未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的仲C3-6-烷基、叔C4-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)甲基。優(yōu)選地，R3選自異丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2,2-二甲基丙基、2,3,3-三甲基丁基、2-甲基丁基、環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、1-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)例中，R12、R13、R14、R15選自氫；鹵素；C1-18-烷基；C3-6-環(huán)烷基；氰基；氰基甲基；全鹵化甲基；氨磺?；籆1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺酰基；C1-6-烷基亞磺酰基；芳硫基，芳基亞磺?；?，芳基磺?；?，芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲酰基甲基；羧基-C1-6-烷基；芳氧基；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁唑二基為未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的；?；?；未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為3-芐氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氨基-7-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5,7-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-6-三氟甲基-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3-二乙基氨基-1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-5-甲醛(carboxaldehyde)1,1-二氧化物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲醛(carboxaldehyde)1,1-二氧化物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-6-甲酸1,1-二氧化物7-氰基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-7-碘-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-氰基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5,7-二氯-3-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6,7-二甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-氯-3-(咪唑-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-異丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-7-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5,7-二溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-乙?；?3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2-二-甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-苯磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-甲磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-乙氧基羰基甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-羧甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物8-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-異丙基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-叔丁基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-環(huán)己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物2-(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)-乙酰胺6-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氰基甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-氯-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-氯-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基甲基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-芐基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-溴-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1-乙基丙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-羥基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
7-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-乙酰氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-甲酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2-乙?；被一?氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物
3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物3-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3,6-二(異丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7,8-三氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-異丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-6-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-環(huán)戊基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6-氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(4-吡定基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-(4-吡定基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
6,7-二氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(2-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(3-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(4-吡啶基)甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(2-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(3-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氟-3-(4-吡啶基)乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-環(huán)戊基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二(三氟甲基)-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-(三氟甲基)-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物本發(fā)明化合物與鉀通道相互作用并因此發(fā)揮ATP-調(diào)節(jié)的鉀通道開通劑或阻滯劑作用，這使得它們可用于治療各種心血管系統(tǒng)疾病，例如腦局部缺血、高血壓、局部缺血性心臟病、心絞痛和冠心病；肺系統(tǒng)疾?。晃改c道系統(tǒng)膠疾?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。
由于某些KATP-開通劑能夠拮抗基底或腦動脈的血管痙攣，因此本發(fā)明化合物可由于治療血管痙攣性疾病如血管痙攣、蛛網(wǎng)膜下出血和偏頭痛。
本發(fā)明化合物也可以由于治療與骨骼肌血流降低相關(guān)的疾病如雷諾病和間歇性跛行。
此外，本發(fā)明化合物可由于治療慢性氣道病包括哮喘和由于治療逼肌不穩(wěn)定繼發(fā)的膀胱流出物阻塞并因此輔助尿結(jié)石通過尿道，可用于治療尿結(jié)石。
本發(fā)明化合物也可能用于治療與胃腸蠕動障礙相關(guān)的疾病如過敏性腸綜合征。另外本發(fā)明化合物可用于治療早產(chǎn)和痛經(jīng)。
鉀通道開通劑可使神經(jīng)元超極化并抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，該化合物有希望用于治療各種腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如癲癇、局部缺血和神經(jīng)變性疾病，并用于治療疼痛。
此外，鉀通道開通劑促進(jìn)頭發(fā)生長，因此本發(fā)明化合物可用于治療禿發(fā)。
鉀通道開通劑也松弛膀胱平滑肌，因此本發(fā)明化合物可用于治療尿失禁。
在疾病如胰島素過度分泌引起嚴(yán)重低血糖的胰島細(xì)胞增殖癥和胰島瘤中，本發(fā)明化合物也可以用于減少胰島素分泌。在肥胖病中，經(jīng)常遇到血胰島素過多和胰島素耐受。該癥狀可導(dǎo)致非胰島素依賴性疾病(NIDDM)的發(fā)展。鉀通道開通劑和本發(fā)明化合物有希望用于降低血胰島素過多并因此預(yù)防糖尿病和減肥。在明顯的NIDDM中，用鉀通道開通劑和本發(fā)明化合物治療血胰島素過多可有利于恢復(fù)葡萄糖敏感性和正常的胰島素分泌。
在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的早期或在前期糖尿病情況下，鉀通道開通劑和本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)β-細(xì)胞靜止，這可預(yù)防自身免疫性疾病的進(jìn)展。
本發(fā)明鉀通道開通劑可與免疫抑制劑或與如煙酰胺樣試劑一起聯(lián)合給予，這將降低β-細(xì)胞自身免疫變性。
本發(fā)明的另一目的是β-細(xì)胞靜止與治療劑結(jié)合，該治療劑保護(hù)β-細(xì)胞以防細(xì)胞因子介導(dǎo)的β-細(xì)胞損傷/細(xì)胞毒性。胰島素依賴型或1型糖尿病(IDDM)以及遲發(fā)型IDDM(也已知稱為1.5型，例如，后來轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素依賴型、具有抗β-細(xì)胞抗原決定部位自身反應(yīng)性的非胰島素依賴型或2型(NIDM)病人)具有寄宿在胰島/β-細(xì)胞中的自身反應(yīng)性單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞循環(huán)并釋放其細(xì)胞因子。尤其，這些細(xì)胞因子中的一些(例如白細(xì)胞介素-1b(1L-1b)，腫瘤壞死因子(TNFa)和干擾素g(IFNg))是對β-細(xì)胞有毒的，例如通過誘導(dǎo)一氧化氮(NO)和其它游離基。例如，通過聯(lián)合將煙酰胺(NA)、其衍生物或其它細(xì)胞因子保護(hù)化合物給予用PCO化合物治療的前期糖尿病/糖尿病病人是本目的的實(shí)例。煙酰胺屬于B-維生素族并且是通過將羧基酰胺化，由煙酸衍生的。它不具有煙堿的藥理特性。NA轉(zhuǎn)化為作為參與組織呼吸的蛋白質(zhì)輔酶的NAD+。已提出，NA影響幾種公認(rèn)的細(xì)胞內(nèi)分子活動并隨后免疫進(jìn)攻β-細(xì)胞。動物試驗(yàn)和早期人類非-盲試驗(yàn)表明該化合物對IDDM以及細(xì)胞因子/免疫介導(dǎo)的β-細(xì)胞變性具有保護(hù)作用。
本說明書的另一目的涉及在移植，例如在糖尿病病人胰島移植中，單獨(dú)或與細(xì)胞因子/免疫介導(dǎo)的β-細(xì)胞損傷抑制劑一起使用PCO化合物。利用一種或兩種該治療劑可減少移植胰島/β-細(xì)胞/生物工程β-細(xì)胞/胰腺的排斥危險(xiǎn)。
作為KATP-開通劑拮抗劑的本發(fā)明化合物可用于治療NIDDM。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽用作具有治療作用的物質(zhì)，優(yōu)選在治療血胰島素過多和治療或預(yù)防糖尿病中用作具有治療作用的物質(zhì)。
而且，本發(fā)明也涉及利用式Ⅰ化合物作為藥物用于治療血胰島素過多和治療或預(yù)防糖尿病。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備上述化合物的方法。該方法包括a)、利用文獻(xiàn)如T.H.Cronon等，藥物化學(xué)雜志.11,136(1968)；L.Raffa等，F(xiàn)armaco Ed.Sci.29,411(1974)；B.Pirotte等，藥物化學(xué)雜志.36,3211(1993)，H.J.Petersen,Acta Chem.Scand.27,2655(1973)中所描述的方法，將式Ⅱ化合物
其中D、R1、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上定義并且Z為離去基團(tuán)如烷氧基，烷硫基，鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘，氨基，三甲基氨基，咪唑-1-基，甲基亞磺?；蚣谆酋；c式Ⅲ化合物反應(yīng)
其中R2和R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物。
另一方法包括b)、利用文獻(xiàn)如Jensen K.G.和Pedersen E.B.,Chem.Scr.,20,248-250(1988)和Andersen L.,Nielsen F.E.和Pedersen E.B.,Chem.Scr..29,45-49(1989)中所描述的方法，在P2O5和高沸點(diǎn)叔胺或其適宜的鹽存在下，將式Ⅳ化合物
其中R1為氫并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定義，或者R5為H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定義，與式Ⅲ化合物，或其適宜的鹽反應(yīng)，形成通式Ⅰ化合物。c)、按照文獻(xiàn)如R.I.Fryer,J.V.Earley,G.F.Field,W.Zally,和L.H.Sternbach,J.Org.Chem.34,1143-1145(1969)；J.B.Press等,J.Med.Chem.22,725-731(1979)或G.Roma等，Eur.J.Med.Chem.26,489-496(1991)中所描述的方法，在四氯化鈦和可與之形成復(fù)合物的溶劑如四氫呋喃，或甲苯與苯甲醚的混合物存在下，將式Ⅳ化合物
其中R1為氫并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定義，或者R5為H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定義，與式Ⅲ化合物，或其適宜的鹽反應(yīng)，形成通式Ⅰ化合物。d)、利用文獻(xiàn)如Chern J.W.等,.J.Heterocycl.Chem.,27,1909-1915(1990)中所描述的方法，將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅵ化合物反應(yīng)，R3NCO (Ⅵ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵。e)、利用文獻(xiàn)如Chern J.W.等,.J.Heterocycl.Chem.,27,1909-1915(1990)中所描述的方法，將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅶ化合物反應(yīng)，R3NHC(=O)Cl (Ⅶ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵。f)、利用文獻(xiàn)如Kotovskaya S.K.等,Khim.-Farm.Zh.,13,54-57(russ.)(1979)和Topliss J.G.等,J.Org.Chem.,28,2313(1963)中所描述的方法，將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅷ化合物或其鹽反應(yīng)，
其中Y為NH或S，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，并且R2和R3為H。g)、利用文獻(xiàn)如Topliss等,J.Org.Chem.,28,2313(1963)中所描述的方法，將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)，
R3-N=C=S(Ⅸ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵；h)、在堿存在下，將式Ⅹ化合物或其鹽
其中R11為R1或EtOC(=O)，其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)，R3N=C=S(Ⅸ)其中R3如上定義，形成加合物，該加合物可具有兩種結(jié)構(gòu)Ⅺ或Ⅻ中的一種結(jié)構(gòu)或者是該兩種結(jié)構(gòu)的混合物
其中如果R11為R1，那么任一結(jié)構(gòu)通過環(huán)閉合，例如通過在適宜的溶劑中，用光氣處理形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，并且如果R11為EtOC(=O)，那么形成通式ⅩⅢ化合物
ⅰ)、例如，通過在適宜的堿水溶液中將化合物加熱并隨后用酸中和，將通式ⅩⅢ化合物水解并隨后脫羧，
形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R1和R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，R3、R12、R13、R14和R15如上定義。j)、在適宜的溶劑如二噁烷中，將式ⅩⅣ化合物
其中R12、R13、R14和R15如上定義，與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，形成式ⅩⅤ化合物，
將其用式Ⅲ胺處理
形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R1為H,R4和R5一起形成鍵，并且R2、R3、R12、R13、R14和R15如上定義。該反應(yīng)可在含或不含溶劑并且優(yōu)選在升高的溫度，例如100-150℃下進(jìn)行。對于揮發(fā)性胺來說，該反應(yīng)可在密封的容器中進(jìn)行。
也可以用常規(guī)方法，在一步或多步中，將通式Ⅰ化合物進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)變，例如，通過轉(zhuǎn)變(Ⅰ)的功能基或者，例如，通過在芳環(huán)上直接引入新的取代基，形成其它通式Ⅰ化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上定義。例如，該化學(xué)轉(zhuǎn)變包括親電子取代，親核取代，硝化，烷基化，?；ㄟ^與親電子試劑反應(yīng)金屬化，鹵化，還原，氧化，重氮化和脫水。
起始物質(zhì)是已知的化合物或可以在類似制備已知化合物中或在類似文獻(xiàn)所描述已知方法中制備的化合物，所述文獻(xiàn)如Y.Girard等，J.Chem.Soc.Perkin I.1043,1979,D.F.Hayman等,J.Pharm.Pharmacol.,522,1962(3-氧-2,3-二氫-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，DiBella等,ⅡFarmaco Ed.Sci.21,829,1966(3-硫代-2,3-二氫-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，DiBella等，Ⅱ Farmaco Ed.Sci.27,990,1972(3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)，Szabo,Bull.Soc.Chim.Fr.,1953,771,Bierbaum,B.A.等,J.Med.Chem.,6,1963,272-275(4-氨基-3-氨磺?；郊姿?，Patent,Farbwerke Hoechst,FR 1381634,1962(2-氯-5-三氟甲基-苯磺酰胺和2-芐基氨基-5-三氟甲基-苯磺酰胺),Short,J.H.；Biermacher,U.,J.Amer.Chem.Soc.,82,1960,1135-1138(2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺),Patent,Aktieselskabet Ferrosan,Ger.1,135,483,1962,(2-氨基-4,6-二氯苯磺酰胺)，H.J.Petersen,Acta Chem.Scand.27,2655(1973)。藥理學(xué)方法可通過各種方法測定化合物與鉀通道相互作用的能力。當(dāng)使用斑-夾(patch-clamp)技術(shù)(Hamill O.P.,Marty A.,Neher E.,Sakmann B.hSigworth FJ.,Pliiger Arch.391,85-100(1981))時(shí)，可記錄通過細(xì)胞單通道的離子電流。
也可以按照下列方法，當(dāng)大鼠主動脈環(huán)松弛時(shí)測定化合物作為鉀通道開通劑的活性將主動脈弓和隔膜之間的大鼠胸主動脈截面解剖下來并如Taylor P.D.等，Brit J.Pharmacol,111,42-48(1994)所述制成環(huán)標(biāo)本。
在2g的張力下，經(jīng)過45分鐘的平衡期后，用所需濃度的苯腎上腺素讓標(biāo)本收縮，達(dá)到80％最大反應(yīng)。當(dāng)苯腎上腺素反應(yīng)達(dá)到一個(gè)平臺時(shí)，按2分鐘間隔將半對數(shù)摩爾增量分次加入有效的血管擴(kuò)張劑。用收縮張力的百分?jǐn)?shù)來表示松弛。用引起50％組織松弛時(shí)所需要的濃度來表示化合物的效力。大鼠主動脈環(huán)的松弛實(shí)施例EC50μM505.2101 14.18832.7944.8在胰腺b-細(xì)胞中，可按照Arkhammar P等，J.Biol.Chem.,262,5448-5454(1987)中的方法，通過測定細(xì)胞質(zhì)中游離Ca2+濃度的改變來測定KATP-通道的開通。β-細(xì)胞系的86Rb+流出物將RIN 5F細(xì)胞系在含GlutamaxⅠ的RPMI 1604中生長，補(bǔ)充10％胎牛血清(從DibcoBRL,Scotland,UK獲得)并在37℃下在5％CO2/95％氣氛的環(huán)境中維持生長。將細(xì)胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(從GibcoBRL,Scotland,UK得到)分開，懸浮在基質(zhì)中，加入1mCi/ml86Rb+并以100μl/孔、50000個(gè)細(xì)胞/孔的密度將其重新放到微量滴定板(96孔滴定板3596，滅菌，從Costar Corporation,MA,USA獲得)中，在用于測定前生長24小時(shí)。
將滴定板用Ringer緩沖液(150mM NaCl,10mM Hepes,3.0mM Kcl,1.0mM CaCl2,20mM蔗糖，PH7.1)洗滌4次。加入80μl Ringer緩沖液和1μl溶解在DMSO中的對照-或試驗(yàn)化合物。在室溫加蓋下孵育1小時(shí)后，將50μl上清液轉(zhuǎn)移到Pico滴定板(Packard Instrument Company,CT,USA)中并加入100μl MicroScint40(Packard Instrument Company,CT,USA)。將滴定板在Top計(jì)數(shù)器(Packard Instrument Company,CT,USA)，在32P程序下計(jì)數(shù)1分鐘/孔。
通過SlideWrite(Advanced Graphics Software,Inc.,CA,USA)，利用4參數(shù)對數(shù)曲線，理論值EC50和Emax:y=(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a=在濃度為0時(shí)所估計(jì)的活性，b=斜率系數(shù)，c=在曲線中部時(shí)的濃度并且，d=在無窮大濃度時(shí)所估計(jì)的活性。EC50=c并且當(dāng)曲線趨向于無窮大濃度時(shí)Emax=d。在rin 5F細(xì)胞中增加的Rb-流出物實(shí)施例EC50μM2612.9669.48613.0本發(fā)明化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)是有效的。在一般情況下，每天大約0.05-1000mg，優(yōu)選大約0.1-500mg的劑量是令人滿意的結(jié)果。最優(yōu)選的劑量是每天大約1mg-100mg。精確的劑量將依賴于給藥方式，給予的劑型，治療對象和治療對象的體重，和主管醫(yī)生和獸醫(yī)的判斷和經(jīng)驗(yàn)。
給藥途徑可以是任何可有效地將活性化合物運(yùn)送到適宜的或所需要作用部位的途徑，如口服或非腸道途徑，例如直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或鼻內(nèi)，口服途徑是優(yōu)選的。
有代表性的組合物包括與可以是載體或稀釋劑的可藥用賦形劑結(jié)合在一起的或用載體稀釋的，或者包封在可以是膠囊、小藥袋、紙或其它容器形式的載體中的式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽。在制備組合物中，可使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如通常，將活性化合物與載體混合，或用載體稀釋，或包封在可以是膠囊、小藥袋、紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，所述液體物質(zhì)可作為活性化合物的載體、賦形劑或介質(zhì)?；钚曰衔锟晌皆陬w粒狀固體載體上，例如在小藥袋中。一些適宜的載體實(shí)例為水、鹽溶液、乙醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。制劑中也可以包括濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑和矯味劑?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的方法配制本發(fā)明制劑以便在給予病人后提供快速、持續(xù)、或延遲釋放活性組分。
藥物制劑可滅菌并且如果需要，可與那些不與活性化合物產(chǎn)生有害反應(yīng)的助劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等混合。
就非腸道應(yīng)用而言，特別適宜的是可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選溶解在多羥基化蓖麻油中的活性化合物水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖衣丸或膠囊劑是特別適用于口服應(yīng)用的。優(yōu)選的片劑、糖衣丸或膠囊劑的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在使用甜味劑時(shí)，可制備成糖漿劑或酏劑。
通常，將化合物分散在單位劑形中，每單位劑量含大約1-100mg化合物和可藥用載體。
可通過常規(guī)制片技術(shù)制備在該方法中適宜使用的有代表性的片劑并且該片劑中包含活性化合物5.0mg乳糖 67.8mg Ph.EurAvicel31,4mgAmberlite1.0mg硬脂酸鎂 0.25mg Ph.Eur實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步說明制備式Ⅰ化合物的方法，但不意味限定本發(fā)明。制備3-烷基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的一般方法方法A將適宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和適宜的烷基胺(5ml)的混合物在密閉容器中，在120-150℃下加熱4-8小時(shí)(直至反應(yīng)完全，通過t.l.c.監(jiān)測)。將過量的胺通過減壓蒸餾除去并將油性殘?jiān)鼞腋≡谒?。將該懸浮液中加?.5N NaOH直至完全溶解。將得到的溶液用活性炭處理，過濾并用6N HCl將濾液調(diào)至PH5-6。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并從甲醇-水中重結(jié)晶(產(chǎn)率60-90％)。方法B將適宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和適宜的烷基胺(5ml)的混合物回流2-120小時(shí)(直至完全反應(yīng)，通過t.l.c.監(jiān)測)。然后，將最終化合物分離并如方法A所述純化(產(chǎn)率60-90％)。方法C將適宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)和適宜的烷基胺(1ml)在3-氯甲苯(5ml)中的混合物回流1-3小時(shí)(直至反應(yīng)完全，通過t.l.c.監(jiān)測)。通過減壓蒸餾將大部分溶劑和過量的胺除去并將油性殘?jiān)鼞腋≡?∶1甲醇和水的混合物(50-100ml)中。滴加10％的NaOH水溶液直至大部分不溶性物質(zhì)溶解。將堿性介質(zhì)用活性炭處理，過濾并將濾液調(diào)至PH5-6。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并從甲醇-水中重結(jié)晶(產(chǎn)率60-90％)。方法D將適宜的3-甲基硫烷基-取代的或3-(咪唑-1-基)-取代的苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.6g)和適宜的烷基胺(1ml)在二噁烷(5ml)中的混合物在密閉容器中，在120-150℃下加熱4-8小時(shí)(直至反應(yīng)完全，通過t.l.c.監(jiān)測)。將最終化合物分離并如方法A所述純化(產(chǎn)率60-90％)。
實(shí)施例17-氯-3-(2-苯乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在60℃下，將異硫氰酸2-苯乙基酯(0.36g)加到攪拌下2-氨基-5-氯苯磺酰胺鈉鹽(0.50g)在5ml乙腈的淤漿中。2.5小時(shí)后，再加入一定量的2-苯異硫氰酸2-苯乙基酯(0.18g)，并將溫度升高到90℃，費(fèi)時(shí)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1ml 4M乙酸，5ml乙醇和0.1g活性炭處理并通過硅藻土過濾。將溶劑蒸發(fā)并將殘?jiān)?0ml乙酸乙酯提取。將溶劑蒸發(fā)并將油性殘?jiān)诠枘z柱上純化，用乙酸乙酯洗脫。得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.250-252℃。
實(shí)施例27-溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物向2-氨基-5-溴苯磺酰胺(0.8g；3.2mmol)和碳酸鉀(0.54g；3.9mmol)在丙酮(20ml)的懸浮液中加入異硫氰酸異丙基酯(0.387g；3.84mmol)。將該混合物加熱至60℃并在冷卻16小時(shí)后，真空濃縮并將殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?50ml)中并冷卻至0℃。向該冷卻的混合物中加入三乙胺(0.648g；6.4mmol)，然后用2分鐘的時(shí)間加入在甲苯中的光氣1.9M(1.82ml)。在0℃下1小時(shí)后，將該混合物真空濃縮。將粗品溶解在水中并用碳酸氫鈉將PH調(diào)至6。通過過濾收集沉淀的產(chǎn)品并在50℃下真空干燥16小時(shí)，得到390mg(38.3％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃。1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.49(brs,1H,NH),7.75(m,2H,H-6和H-8),7.21(s,1H,H-5),7.15(s,1H,NH),3.97(m,1H,CH)1.19(d,6H,2×CH3)實(shí)施例36,8-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4,6-二氯苯磺酰胺(1.0g)、異硫氰酸異丙基酯(0.84g)、氯化銅(Ⅰ)(0.4g)、和DMF(1.5ml)的混合物在100℃下加熱2小時(shí)。然后加入5ml甲醇并通過過濾收集沉淀的物質(zhì)。將溶劑真空蒸發(fā)并隨后用25ml乙酸乙酯處理殘?jiān)玫近S色沉淀，通過過濾收集該沉淀并在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.291-293℃。
實(shí)施例43-異丙基氨基-6-甲磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、N-(2-氨基-4-(甲磺?；?苯磺酰基)-N’-異丙基硫脲將2-氨基-4-甲磺?；交酋０?2.5g)、碳酸鉀(1.66g)和異硫氰酸異丙基酯(1.22g)在20ml無水丙酮中混合物在50℃下加熱18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)并將殘?jiān)芙庠?5ml水中。然后通過在0℃攪拌下滴加4MHCl將溶液調(diào)至PH2。攪拌2小時(shí)后，將產(chǎn)品濾出并干燥，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.151-153℃。b)、3-異丙基氨基-6-甲磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在0℃下，用5分鐘的時(shí)間，向攪拌下的N-(2-氨基-4-(甲磺?；?苯磺?；?-N’-異丙基硫脲(3.0g)和三乙胺(1.7g)在30ml無水THF的混合物中加入5.2ml 20％光氣的甲苯溶液。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)然后真空蒸發(fā)。將白色的固體殘?jiān)?0ml水研制45分鐘，然后將產(chǎn)品通過過濾分離。將濾餅在濾器上用水沖洗并干燥，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.＞300℃。1H-NMR(d6-DMSO)),δ(ppm):10.7(br,1H,NH),7.98-7.72(m,3H,芳族),7.43(br,1H,NH),4.07-3.87(m,1H,CH),3.29(s,3H,CH3),1.20(d,6H,CH3)實(shí)施例53-異丙基氨基-6-苯磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-(苯磺?；?苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-(苯磺?；?苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.178-180℃。隨后類似于實(shí)施例46中所述步驟用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物，m.p.308-310℃。
實(shí)施例65-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-甲基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-3-氯苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.124-125℃。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.204-206℃。
實(shí)施例73-異丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-甲基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-甲基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.137-139℃。隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.309-311℃。
實(shí)施例86-氯-3-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯-5-甲基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-氯-5-甲基-苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.120-122℃。隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(d6-DMSO),δ(ppm):10.3(br,1H,NH),7.68(1H，芳族),7.29(1H,芳族),7.2(br,1H,NH),4.0-3.8(m,1H,CH),2,37(s,30 3H,CH3),1.20(d,6H,CH3).
實(shí)施例9(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯從3-氨基-4-氨磺?；交宜嵋阴ズ彤惲蚯杷岙惐ラ_始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-3-(乙氧基羰基甲基)苯磺酰基)-N’-異丙基硫脲；m.p.111-112℃。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.182-184℃；1H-NMR(d6-DMSO),δ(ppm):10.4(s,1H,NH),7.65-7.57(1H,芳族),7.2-7.03(m,3H，芳族)，7.03-6.9(br,1H,NH),4.18-10 4.01(q,2H,CH2),4.01-3.8(m,1H,CH),3.77(s,2H,CH2),1.25-1.1(t+d,9H,CH3)實(shí)施例108-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-6-氯苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-6-氯苯磺酰基)-N’-異丙基硫脲；m.p.144-146℃。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.273-275℃。
實(shí)施例116-異丙基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-異丙基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-異丙基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲。含大約16％起始物質(zhì)(通過1H-nmr)的粗品不必純化即可用于下一步中。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.237-239℃。
實(shí)施例127-叔丁基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-5-叔丁基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-5-叔丁基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.128-130℃。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.290-293℃。
實(shí)施例133-異丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-苯氧基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-苯氧基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲。不純的粗品不必純化即可使用。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.250-252℃。
實(shí)施例146-己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-己基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-己基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲。得到粗品的油狀物并且該粗品不必純化即可使用。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.319-321℃。
實(shí)施例156-環(huán)己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-環(huán)己基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，并且按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4-環(huán)己基苯磺?；?-N’-異丙基硫脲；m.p.131-133℃。
隨后按照實(shí)施例4b中所描述的類似的方法，用光氣進(jìn)行閉環(huán)，得到標(biāo)題化合物；m.p.264-266℃。
實(shí)施例166-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照實(shí)施例4中所描述的類似的方法，從2-氨基-4-氯苯磺酰胺和異硫氰酸3-戊基酯制備標(biāo)題化合物；m.p.224-226℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(t,6H,2×CH3),1.33-1.66(m,4H,2×CH2),3.65(m,1H,CH),7.1(br.s,1H,NH),7.21-7.32(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.30(br.s,1H,NH)；MS:m/e 301-303(M+)；C12H16N3Cl1O2S1，理論值C47.76 H5.34 N13.92實(shí)測值C47.74 H5.49 N13.93實(shí)施例17(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二-氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸在室溫下，將(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯在5ml 4M氫氧化鈉水溶液中攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用4M鹽酸酸化。通過過濾收集得到的沉淀，將濾餅用少量水沖洗并干燥得到0.17g標(biāo)題化合物，m.p.262-264℃。
實(shí)施例186-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在室溫下，將(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯(0.20g)，粉碎的A°分子篩(0.6g)，環(huán)丙烷甲酰胺肟(0.30g)和氰化鈉(40mg 60％油分散液)在5ml無水二甲基甲酰胺中的混合物攪拌45分鐘。加入2滴冰醋酸和20ml二氯甲烷并將該混合物攪拌10分鐘，并通過硅藻土過濾。將溶劑從濾液中真空除去。將殘留的油狀物與5ml水一起攪拌15分鐘并通過過濾收集得到的沉淀并干燥，得到標(biāo)題化合物；m.p.255-259℃。
實(shí)施例192-(3-異丙基氨基-1,1-氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酰胺在室溫下，將氨氣通入(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酸乙酯(0.20g)和氰化鈉(20mg)在10ml甲醇的溶液中5分鐘。將該溶液在密封的燒瓶中在55-60℃下加熱過夜。將溶劑真空除去并將殘?jiān)?5ml水處理。當(dāng)放置時(shí)，形成結(jié)晶沉淀。將該結(jié)晶過濾并干燥得到標(biāo)題化合物；m.p.321-325℃。
實(shí)施例20(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙腈將1-(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)乙酰胺(50mg)在0.8ml乙腈，0.2ml甲酸和25mg仲甲醛混合物中的漿狀物加熱回流16小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘?jiān)诠枘z柱上純化，用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脫，得到標(biāo)題化合物；m,p.195-203℃。
實(shí)施例213-芐氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物向鄰-芐基羥胺鹽酸鹽(500mg)和三乙胺(200mg)的乙醇(10ml)溶液中加入3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg)。將該混合物攪拌3小時(shí)并真空濃縮。將粗品溶解在熱的乙酸乙酯(50ml)中并冷卻至室溫，通過過濾收集沉淀，得到標(biāo)題化合物(200mg,59％)；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；11.2(br s,1H,NH),7.7-7.35(m,9H,芳族和NH),4.49(s,2H,CH2).分析C14H12ClN3O3S，理論值C49.78,H3.58,N12.44(實(shí)測值C49.49,H3.80,N12.09)實(shí)施例227-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(502mg；2mmol)和鄰-甲基羥胺鹽酸鹽(300mg)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備280mg(57％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；11.35(s,1H,NH),11.28(s,1H,NH),7 78(d,1H,H-8),7.63(dd,2H,H-6和H-5),3.80(s,3H,CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)ppm；151.19,132.79,131.26,127.10,123.00,120.83,118.78,63.25.
實(shí)施例236-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯苯磺酰胺和異硫氰酸丁基酯開始并按照實(shí)施例4中所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.267℃-269℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(t,3H,CH3),1.24-1.60(m,4H,CH2CH2),3.21(q,2H,NHCH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287-289(M+)；(C11H14N3ClO2S1)，理論值C45.91 H4.91 N14.60，實(shí)測值C45.92H5.12 N14.46。
實(shí)施例246-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯苯磺酰胺和異硫氰酸己基酯開始并按照實(shí)施例4中所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.244℃-247℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.88(變形t,3H,CH2),1.31(m,6H,3×CH2),1.53(m,2H,CH2),3.22(q,2H,NHCH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 315/317(M+)；(C13H18N3Cl1O2S1)，理論值C49.44 H5.74 N13.31，實(shí)測值C49.59H6.01 N13.25。
實(shí)施例257-溴-3-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物向3-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(307mg,1mmol)的水(5ml)溶液中加入40％氫溴酸(0.44ml；3mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濾器并用乙酸乙酯(20ml)提取，通過柱色譜層析純化(乙酸乙酯∶乙醇9∶1)。將適宜的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物(22mg)；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；7.60(s,1H),7.10(s,1H),6.65(s,1H),3.95(m,1H)1.11(d,6H)實(shí)施例266,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺和異硫氰酸1,2-二甲基丙基酯開始并按照實(shí)施例4中所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.242-250℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(d,3H,CH3),0.91(d,3H,CH3),1.10(d,1H,CH3),1.77(m,1H,CH(CH3)2),3.71(m,1H,NHCH),7.29(br.,1H,NH),7.49(br s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),10.41(br.s,1H,NH)；MS:m/e 335/337/339(M+)；(C12H15N3Cl2O2S1)，理論值C42.87 H4.50 N12.50，實(shí)測值C42.94H4.68 N12.45。
實(shí)施例276-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,6-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和1,2,2-三甲基丙基胺(500mg；5.62mmol)開始并利用實(shí)施例21中相同的方法，制備250mg(38％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.3(s,1H,NH),7.70(d,1H,H-8),7.31(dd,1H,H-7),7.25(br d,1H,H-5),7.15(br,1H,NH),3.75(q,1H,CH),1.10(d,3H,CH3),0.9(s,9H,3×CH3)元素分析C13H18ClN3O2S，理論值C49.44,H5.74,N13.3(實(shí)測值C49.37,H6.04,N13.11)。
實(shí)施例287-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從7-溴-3-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.01mmol)和1,2,2,-三甲基丙基胺(359mg；4.04mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備200mg(54.9％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.35(s,1H,NH),7.78(d,1H,H-8),7.6(dd,1H,H-6),7.12(br d,1H,H-5),6.95(br,1H.NH),3.72(q,1H,CH),1.10(d,3H,CH3),0.92(s,9H,3×CH3)；MS:EI/70eV:361(M+1),304,277,236,170,116,90,44實(shí)施例296,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺和異硫氰酸2-戊基酯開始并按照實(shí)施例4中所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.217-220℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(t,3H,CH3),1.14(d,3H,CH3),1.20-1.55(m,4H,CH2CH2),3.83(m,1H,NHCH),7.33(br.,1H,NH),7.49(br.s,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),10.48(br.s,1H,NH)；MS:m/e 335/337/339(M+)實(shí)施例305-氨基-7-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物向攪拌下的7-氯-3-異丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(200mg；0.63mmol)和鋅(200mg；3.06mmol)在乙酸的懸浮液中加入36％的鹽酸(0.3ml)。將該混合物攪拌12小時(shí)。過濾并真空濃縮后，將粗品通過柱色譜層析純化，用乙酸乙酯∶乙醇(9∶1)洗脫。將適宜的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物；m.p.＞230℃。
實(shí)施例317-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和1,3-二甲基戊胺(1g；8.68mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備230mg(35.1％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.41(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.2(d,1H,H-7),7.0(br,1H,NH),3.95(m,1H,CH),1.5(m,8H),0.9(m,6H,2×CH3)；MS:EI/70eV:329(M+),301,258,231,190,126,69,44.元素分析C14H20ClN3O2S，理論值C50.98,H6.11,N12.74(實(shí)測值C51.23,H6.42,N12.53)。
實(shí)施例327-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和1,5-二甲基己胺(1g；7.73mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備260mg(63.5％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR
(DMSO-d6)ppm,10.50(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.63(dd,1H,H-5),7.25(d,1H,H-7),7.1(br,1H,NH),3.85(q,1H,CH),1.5(m,4H),1.35(m,3H),1.15(d,3H,CH3),0.85(d,6H,2×CH3).
MS:EI/70eV:343(M+),300,258,231,190,126,69,44實(shí)施例337-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和1,4-二甲基戊胺(1.0g；8.68mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備210mg(53.5％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.4(s,1H,NH),7.7(d,1H,H-8),7.6(dd,1H,H-5),7.25(d,1H,H-7),7.1(br,1H,NH),3.88(q,1H.CH2),1.55(m,3H),1.21(m,2H),1.1(d,3H,CH3),0.9(d,6H,2×CH3):MS:EI/70eV:330(M+),258,231,190,126,69,55,44元素分析C10H12ClN3O2S，理論值C50.98,H6.11,N12.74(實(shí)測值C51.14,H6.43,N12.64)。
實(shí)施例345,7-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-3,5-二氯苯磺酰胺(0.5g；2.07mmol)和異硫氰酸異丙基酯(251mg；2.48mmol)開始并利用實(shí)施例4中所描述的方法，分離得到100mg(17.4％)標(biāo)題化合物；m.p.＞230℃；實(shí)施例357-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和3,3-二苯基丙胺(1.5g；7.1mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備300mg(59％)標(biāo)題化合物；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.7(s,1H,NH),7.68(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.25(m,11H,),4.1(t,1H,CH),3.11(q,2H,CH2),2.35(q,2H,CH2)；MS:EI/70eV:425(M+),245,193,180,165,152,115.
實(shí)施例367-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(300mg；1.19mmol)和4-苯基丁胺(1.5g；4.12mmol)開始并利用實(shí)施例21相同的方法，制備120mg(27.7％)標(biāo)題化合物；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.8(s,1H,NH),7.75(d,1H,H-8),7.60(dd,1H,H-5),7.2(m,7H),3.29(t,2H,CH2),2.66(t,2H,CH2),1.5(m,4H,2×CH2)；MS:EI/70eV:363(M+),272,259,231,180,91,44實(shí)施例376-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將五氧化二磷(7.55g,53.2mmol)、N,N-二甲基環(huán)己胺(17ml,113mmol)和1,2-二甲基丙胺鹽酸鹽(12.4g,100.4mmol)小心地混合并在機(jī)械攪拌下，在190-200℃的油浴上加熱大約15分鐘。向該均勻的混合物中加入6-氯-3,4-二氫-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(5.84g；25.1mmol)并將該混合物在235℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至大約100℃后，加入水(200ml)并通過在室溫下攪拌過夜將該暗色混合物水解。通過過濾分離沉淀并用活性炭脫色，在乙醇中重結(jié)晶，得到2.83g(37％)標(biāo)題化合物純品；m.p(DSC)264.7℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(dd,6H,CH(CH3)2),1.09(d,3H,NCHCH3),1.76(m,1H,CH(CH3)2),3.70(m,1H,NHCH),7.15(br.,1H,NH),7.28(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.3(br.s,1H,NH)；(C12H16N3Cl1O2S1)，理論值C47.76 H5.34 N13.92，實(shí)測值C47.66H5.47 N13.91。
實(shí)施例386-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從6-氯-2,3-二氫-3-氧-7-氨磺?；?1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(4.94g；15.84mmol)和1,2-二甲基丙胺鹽酸鹽(8.0g；65.0mmol)開始并按照實(shí)施例37所描述的類似的方法，除通過柱色譜層析純化產(chǎn)物外，制備標(biāo)題化合物，得到143mg(2.4％)純品；m.p.(DSC)244℃(甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90(dd,6H,CH(CH3)2),1.11(d,3H,NCHCH3),1.76(m,1H,CH(CH3)2),3.71(m,1H,NHCH),7.34(br,1H,NH),7.41(br.s,1H,ArH),7.80(br.s,2H,SO2NH2),8.18(s,1H,ArH),10.58(br.s,1H,NH)；MS(FAB):m/e 381/383(MH+)；(C12H17N4Cl1O4S2)，理論值C37.84 H4.50 N14.71，實(shí)測值C37.66H4.65 N14.52。
實(shí)施例393-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從6-氯-2,3-二氫-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(3.0g；12.9mmol)和苯胺(4.8g；52.0mmol)開始并按照實(shí)施例37所描述的類似的方法，除用三乙胺鹽酸鹽(7.1g,52.0mmol)代替N,N-甲基環(huán)己胺外，制備標(biāo)題化合物，得到1.68g(44％)純品；m.p.(DSC)＞350℃(乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6):δ7.1-7.8(m,8H,ArH),9.5(br.s,1H,NH),11.05(br.s,1 H,NH)；MS:m/e307/309(M+)；(C13H10N3Cl1O2S1)，理論值C50.74 H3.28 N13.65，實(shí)測值C50.31H3.24 N13.59。
實(shí)施例407-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從6-氯-2,3-二氫-3-氧-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(3.0g；12.9mmol)和4-氨基吡啶(4.9g；52.0mmol)開始并按照實(shí)施例39所描述的類似的方法，除將水解混合物調(diào)至PH7并用乙酸乙酯(5×50ml)提取外，制備標(biāo)題化合物。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并將殘?jiān)ㄟ^柱色譜層析純化，得到34mg(0.9％)產(chǎn)品；1H-NMR(DMSO-d6):δ7.32(d,1H,ArH),7.40-7.52(m,4H,ArH),7.68(dd,1H,ArH),7.76(dd,1H,ArH),9.6(br.s,1H,NH),11.05(br s,1H,NH).
實(shí)施例416-氯-3-異丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4-氯苯磺酰胺(5.0g；24.18mmol)和異硫氰酸異丁基酯(10ml,83.6mmol)的混合物在150℃下加熱3小時(shí)。將該混合物冷卻，然后與50ml乙酸乙酯一起攪拌30分鐘。通過過濾分離沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到2.9g(42％)純品標(biāo)題化合物；m.p.298-301℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.91(d,6H,CH(CH3)2),1.83(m,1H,CH(CH3)2),3.05(t,2H,CH2),7.2-7.4(m,3H,ArH+NH),7.67(d,1H,ArH),10.5(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+)；(C11H14N3Cl1O2S1)，理論值C45.91 H4.90 N14.60，實(shí)測值C45.90H5.04 N14.66。
實(shí)施例423-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4-氯苯磺酰胺(2.1g；10.16mmol)和異硫氰酸仲丁基酯(5.0ml,40.9mmol)的混合物在150℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻，然后與25ml乙酸乙酯一起攪拌1小時(shí)。通過過濾分離沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到201mg(7％)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.242-245℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H,CH2CH3),1.15(d,3H,CHCH3),1.50(m,2H,CH2),3.76(m,1H,CH),7.19(br.s,1H,NH),7.29(m,2H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.35(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+)；(C11H14N3Cl1O2S1)，理論值C45.91 H4.90 N14.60，實(shí)測值C46.62H5.08 N14.65。
實(shí)施例436-氯-3-環(huán)己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4-氯苯磺酰胺(2.1g；10.16mmol)和異硫氰酸環(huán)己基甲基酯(6.31g,40.6mmol)的混合物在150℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻，然后與25ml乙酸乙酯一起攪拌1小時(shí)。通過過濾分離沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到867mg(26％)標(biāo)題化合物；m.p.317-323℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.8-1.8(m,11H.環(huán)己基)，3.08(t,2H,CH2),7.78(m,3H,ArH+NH),7.68(d,1H,ArH),10.52(br.s,1H.NH)；MS:m/e327/329(M+)；(C14H18N3Cl1O2S1)，理論值C51.29 H5.53 N12.82，實(shí)測值C51.21H5.72 N12.81。
實(shí)施例446-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4-氟苯磺酰胺(1.9g；10mmol)和異硫氰酸異丙基酯(6.4ml,60mmol)的混合物在140℃下加熱2.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并與50ml乙酸乙酯一起攪拌20分鐘。通過過濾分離沉淀并用乙酸乙酯洗滌，得到355mg(14％)標(biāo)題化合物；m,p.266-269℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.00-7.13(m,2H,ArH),7.16(br.s,1H,NH),7.73(dd,1H,ArH),10.4(br.s,1H,NH)；MS:m/e 257(M+,25％)；(C10H12N3F1O2S1)，理論值C46.68 H4.70 N16.33，實(shí)測值C46.84H4.88 N16.13。
實(shí)施例453-環(huán)戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將2-氨基-4-氟苯磺酰胺(1.71；9mmol)和異硫氰酸環(huán)戊基酯(4.6ml,36mmol)的混合物在140℃下加熱4小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并與50ml乙酸乙酯一起攪拌。通過過濾分離沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到591mg(23％)標(biāo)題化合物；m.p.295-298℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.37-2.02(m,8H,環(huán)戊基)，4.05(sext,1H,CH),6.97-715(m,2H,ArH),7.32(br.s,1H,NH),7.72(dd,1H,ArH),10.35(br.s,1H,NH)；MS:m/e 283(M+,21％)；(C12H14N3F1O2S1)，理論值C50.87 H4.98 N14.83，實(shí)測值C50.75H5.12 N14.93。
實(shí)施例467-氯-3-異丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-5-氯-3-硝基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.266-267℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20(d,6H,CH(CH3)2),3.92(m,1H,CH(CH3)2),8.19(d,1H,ArH),8.48(d,1H,ArH),8.72(br.s,1H,NH),10.57(br s,1H,NH)；MS:m/e318/320(M+)；(C10H11N4Cl1O4S1)，理論值C37.68 H3.48 N17.58，實(shí)測值C37.82H3.54 N17.58。
實(shí)施例473-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯苯磺酰胺和異硫氰酸叔丁基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，除了將混合物在60℃下加熱6天外，制備標(biāo)題化合物；將中間體N-(2-氨基-4-氯苯磺?；?-N’-叔丁基硫脲和環(huán)閉合產(chǎn)物通過柱色譜層析純化；m.p.291-294℃(石油醚/乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.39(s,9H,C(CH3)3),6.92(br s,1H,NH),7.17(d,1H, ArH),7.28(dd,1H,ArH),7.68(d,1H,ArH),10.25(br.s,1H,NH)；MS:m/e 287/289(M+).
實(shí)施例487-碘-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-5-碘苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.305-307℃分解；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),7.02(d,1H,ArH),7.15(br.,1H,NH),7.8-7.9(m,2H,ArH),10.43(br.s,1H,NH)；MS:m/e 365(M+,27％)；(C10H12N3I1O2S1)，理論值C32.89 H3.31 N11.51，實(shí)測值C32.79H3.41 N11.27。
實(shí)施例496-氯-7-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯-5-氟苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.282-285℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(d,6H,CH(CH3)2),3.92(m,1H,CH(CH3)2),7.34(br.,1H,NH),7.45(d,1H,ArH),7.76(d,1H,ArH),10.44(br.s,1H,NH)；MS:m/e 291/293(M+)；(C10H11N3Cl1F1O2S1)，理論值C41.17 H3.80 N14.40，實(shí)測值C41.3 H3.8 N14.4。
實(shí)施例503-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-三氟甲基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.294-297℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20(d,6H,CH(CH3)2),3.95(m,1H,CH(CH3)2),7.42(br.,1H,NH),7.56(m,2H,ArH),7.99(d,1H,ArH),1 0.55(br.s,1H,NH)；MS:m/e 307(M+,33％)；(C11H12N3F3O2S1·H2O)，理論值C40.6 H4.3 N12.9，實(shí)測值C41.0 H4.1 N13.1。
實(shí)施例517-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-5-氯苯磺酰胺和異硫氰酸環(huán)丙基甲基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.288-290℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ0.20-0.54(m,4H,CH2CH2),1.05(m,1H,CH),3.10(變形t,1H,NHCH2),7.22(d,1H,ArH),7.31(br.,1H,NH),7.55-7.69(m,2H,ArH),10.7(br.s,1H,NH)；MS:m/e 285/287(M+)；(C11H12N3Cl1O2S1)，理論值C46.24 H4.23 N14.71，實(shí)測值C46.48H4.32 N14.72。
實(shí)施例523-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-5-甲基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.266-268℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.16(d,6H,CH(CH3)2),3.91(m,1H,CH(CH3)2),6.92(br d,1H,NH),7.06(d,1H,ArH),7.35(dd,1H,ArH),7.45(d,1H,ArH),10.20(br.s,1H,NH)；MS:m/e 253(M+,44％)；(C11H15N3O2S1)，理論值C52.16 H5.97 N16.59，實(shí)測值C52.28H6.19 N16.49。
實(shí)施例535,7-二溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-3,5-二溴苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.306-311℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,6H,CH(CH3)2),3.90(m,1H,CH(CH3)2),7.82(d.1H,ArH),7.92(br.d,1H,NH),8.16(d,1H,ArH),9.65(br s,1H,NH)；MS:m/e 395/397/399(M+)；(C10H11N3Br2O2S1)，理論值C30.25 H2.79 N10.58，實(shí)測值C30.34H2.77 N10.48。
實(shí)施例546-乙?；?3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從4-乙?；?2-氨基苯磺酰胺和異硫氰酸異丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.305-308℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19(d,6H,CH(CH3)2),3.95(m,1H,CH(CH3)2),7.25(br.,1H,NH),7.70-7.85(m,3H,ArH),10.5(br s,1H,NH)；MS:m/e281(M+,39％)；(C12H15N3O3S1)，理論值C51.23 H5.37 N14.94，實(shí)測值C51.15H5.50 N14.69。
實(shí)施例553-烯丙基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4-氯苯磺酰胺和異硫氰酸烯丙基酯開始，按照實(shí)施例4所描述的類似的方法，制備標(biāo)題化合物；m.p.284-286℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6):δ3.88(變形t,2H,NHCH2),5.1-5.3(m,2H,=CH2),5.78-6.0(m,1H,=CH),7.22-7.35(m,2H,ArH),7.50(br.t,1H,NH),7.69(d,1H,ArH),10.73(br s,1H,NH)；MS:m/e 271/273(M+)；(C10H10N3Cl1O2S1)，理論值C44.20 H3.71 N15.46，實(shí)測值C44.10H3.79 N15.32。
實(shí)施例563-異丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、2-氯-5-硝基苯磺酰胺將冰醋酸(160ml)用氣態(tài)二氧化硫飽和，然后添加氯化銅水溶液(7g/20ml)。將2-氯-5-硝基苯胺(10g)在冰醋酸(160ml)和12N HCl(40ml)中的溶液冷卻至-5℃。然后在攪拌下，將亞硝酸鈉(4g)的水(20ml)溶液滴加到冷卻的2-氯-5-硝基苯胺溶液中。在攪拌下，將所形成的重氮鹽加到冷卻的先前制備的二氧化硫的乙酸溶液中。10分鐘后，將該混合物傾入冰(200g)中。通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌并懸浮在10％氨水溶液(200ml)中。在室溫下攪拌30分鐘后，通過減壓蒸發(fā)將該混合物濃縮至原來體積的一半。將所得到的懸浮液用12N HCl調(diào)至PH1。通過過濾收集不溶解的物質(zhì)，用水洗滌并從甲醇-水中重結(jié)晶，得到8.8g標(biāo)題化合物；m.p.174-176℃。b)、2-氨基-5-硝基苯磺酰胺在加入密封容器之前，將2-氯-5-硝基苯磺酰胺(8g)在濃氨水溶液(80ml)中形成的懸浮液用氨飽和。將其放在高壓釜中并在120℃下加熱5小時(shí)。然后通過減壓蒸發(fā)將該反應(yīng)混合物濃縮至原來體積的一半并通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量6.1g)；m.p.202-204℃。c)、3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(5g)在二噁烷(150ml)的熱的溶液中加入硫代羰基二咪唑(14g)并將該反應(yīng)混合物回流5小時(shí)。冷卻后，通過過濾收集標(biāo)題化合物的沉淀，用二噁烷洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量5.7g)；m.p.246-248℃。d)、3-異丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用異丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.311-313℃；IR(KBr):3363,3221,2980,1657,1646,1615,1601,1572,1532,1494,1339,1284,1267,1155,1106cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.90(m,1H,NH-CH),7.35(m,2H,5-H+NH-CH),8.35(m,2H,6-H+8-H),10.90(bs,1H,NH).
實(shí)施例573-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用仲丁胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.287-288℃。
實(shí)施例583-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法B，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用1,2-二甲基丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.308-311℃；IR(KBr):3294,3199,3101,2965,1636,1600,1566,1538,1497,1485,13491252.1166,1153,1107cm-1.
實(shí)施例593-(環(huán)丙基甲基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法D，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用環(huán)丙基甲胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.:276-278℃；IR(KBr):3290,3193,3104,2994,1635,1603,1564,1539,1499,1486,13471276,1251,1153,1111cm-1.
實(shí)施例607-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.268-270℃。
實(shí)施例613-環(huán)丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法D，將3-(咪唑-1-基)-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物咪唑鎓鹽用環(huán)丁胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.298-301℃。
實(shí)施例627-氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將3-異丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.6g)的熱甲醇(25ml)溶液加入到10％Pd/C(0.06g)并在40℃并在氫氣中加壓(4巴)1小時(shí)。通過過濾除去不溶性物質(zhì)并通過減壓蒸發(fā)將濾液濃縮至干。將粗品標(biāo)題化合物殘?jiān)鼜募状?水中重結(jié)晶(產(chǎn)率0.45g)；m.p.:278-283℃；IR(KBr):3455,3363,3216,2972,1618,1575,1510,1298,1255,1174,1146.1113cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3,85(m,1H,NH-CH),5.15(bs,2H,NH2),6.50-6.95(bm,4H,5-H+6-H+8-H+NH-CH),9.75(bs,1H,NH).
實(shí)施例637-乙酰基氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將7-氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.18g)和乙酸酐(0.6ml)在二噁烷(2ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將該介質(zhì)與水(5ml)混合并攪拌1小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑并將粗品標(biāo)題化合物的殘?jiān)鼜募状?水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量0.16g)；m.p.260-262℃；IR(KBr):3353,3316,3240,3101,3069,2974,1672,1624,1608.1581,1546,1497,1467,1391,1279,1159,1142,1123,1104cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；dppm):1.10(d,6H,2×CH3),2.00(s,3H,COCH3),3.90(m,1H,NH-CH).6.85(bd,1H,NH-CH),7.05(d,1H,5-H),7.60(bd,1H,6-H),8.00(bs,1H,8-H),10.00(bs,1H,CONH),10.10(bs,1H,NH).
實(shí)施例646,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物將2-氨基-4,5-二氯苯磺酰胺(10g)和硫代羰基二咪唑(22g)在二噁烷(160ml)中的混合物回流2-3小時(shí)。將溶劑通過減壓蒸發(fā)除去并將殘?jiān)稚⒃谒?100ml)中。加入NaOH水溶液(16g/160ml)得到一溶液，該溶液冷卻后充分沉淀得到標(biāo)題化合物鈉鹽的結(jié)晶。通過過濾收集該鹽并溶解在1∶2甲醇和水的混合物(300ml)中，用活性炭處理，過濾并將濾液用12N HCl調(diào)至PH2。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥(產(chǎn)量11.3g)；m.p.312-315℃。b)、6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法B，將6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物用己胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.282-286℃；IR(KBr):3332,3173,3074,2956,2930,2854,1637,1580,1562,1464,1241,1168,1143,1132cm-1.
實(shí)施例653-環(huán)丁基氨基-6,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常所使用的方法D，將6,7-二氯-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物用環(huán)丁胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.320-326℃；IR(KBr):3290,3163,3068,2979,2952,1631,1580,1556,1460,1331,1251,1166.1152,1137.1128cm-1.
在下列實(shí)施例66-122中，從適宜的3-甲基硫烷基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物和適宜的烷基胺開始，按照以上所描述的一般方法制備3-烷基氨基-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物。就各化合物而言，提供該化合物的應(yīng)用方法和數(shù)據(jù)。
實(shí)施例667-氯-3-(環(huán)己基甲基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.277-279℃。
實(shí)施例677-氯-3-(R)-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.177-182℃；IR(KBr):3300,3187,3085,2927,2853,1631,1581,1483,1251,1162,1105cm-1.
實(shí)施例687-氯-3-(S)-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.177-182℃；IR(KBr):3300,3185,3084,2927,2853,1632,1578,1483,1243,1162,1105cm-1.
實(shí)施例697-氯-3-(R)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.178-181℃；IR(KBr):3299,3183 3085,2977,1631,1568,1482,1251,1163,1105cm-1.
實(shí)施例707-氯-3-(S)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.178-181℃；IR(KBr):3299,3186 3086,2977,1631,1568,1482,1251,1163.1105cm-1.
實(shí)施例717-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法D；m.p.:275-278℃；IR(KBr):3284,3180,3087,2983,1633,1575,1494,1479,1238,1155,1125,1102cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.20-2.30(m,6H,(CH2)3),4.15(m,1H,NH-CH),7.15(d,1H,5-H),7.50(m,2H,6-H+NH-CH),7.60(s,1H,8-H),10.25(bs,1H,NH).
實(shí)施例727-氯-3-(2,2,2-三氟甲基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；m.p:302-304℃；IR(KBr):3283,3186,3120,3087 1627,1582,1483,1265,1240,1181,1161,1136,1107cm-1.
實(shí)施例733-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；m.p.:220-222℃；IR(KBr):3310,3185,3089,2988.1651,1630,1 584,1483,1239,1164,1138,1105cm-1.
實(shí)施例747-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:150-153℃；IR(KBr):3294,3186,3118,3084 2983,2932,2880,1631,1582.1480.1250 1162 1105cm-1.
實(shí)施例757-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:233-236℃；IR(KBr):3290,3191,3119,3087,2968,2934,2879,2859,1627,1582,1482,1242,1158,1146,1121,1102cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):0.75(t,6H,2×CH3),1.40(五重峰，4H,2×CH2),3.55(m,1H,NH-CH),6.95(b,1H,NH- CH),7.10(d,1H,5-H),7.50(d,1H,6-H),7.55(s,1H,8-H),10.30(bs,1H,NH).
實(shí)施例767-氯-3-(2-羥基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:248-250℃；IR(KBr):3365,3174,3068,2968,1636,1587,1566,1481,1274 1175,1149cm-1.
實(shí)施例777-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:216-217℃；IR(KBr):3428,3286,3102,1626,1582,1483,1272,1163,1122, 1105cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.05(d,3H,CH3),3.30(bd,2H,CH2),3.80(m,1H,NH-CH),4.85(b,1H,OH),6.90(bd,1H,NH-CH),7.10(d,1H,5-H),7.50(d,1H,6-H),7.55(s,1H,8-H),10.50(bs,1H,NH).
實(shí)施例787-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:219-220℃；IR(KBr):3367,3194,3092,2978,1627,1611,1585,1570,1486,1251.1169,1135,1105cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.05(t,6H,2×CH3),3.25(bd,2H,NH-CH2-CH),3.55(q,4H,2×CH2),4.55(t,1H,NH-CH2-CH),7.00(b,1H,NH-CH2-CH),7.10(d,1H,5-H),7.55(d,1H,6-H),7.60(s,1H,8-H),10.65(b,1H,NH).
實(shí)施例797-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.218-220℃。
實(shí)施例803-(2-丁基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；m.p.:253-254℃；IR(KBr):3318,2969,1618,1573,1476,1274,1247,1149,1114cm-1.
實(shí)施例817-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:267-270℃；IR(KBr):3317,2961,1616,1573,1475,1276,1248,1156,1115cm-1.
實(shí)施例827-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:309-310℃；IR(KBr):3336,2961,1620,1573,1559,1475,1277,1253.
1148,1114cm-1.
實(shí)施例833-(環(huán)己基甲基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:285-287℃；IR(KBr):3312,2922,2850,1614,1574,1563,1474.1280,1254,1148,1117cm-1.
實(shí)施例843-(R)-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:281-284℃；IR(KBr):3361,3288,3200,2921,2849,1629,1600,1573,1475,1279 1256,1162,1122cm-1.
實(shí)施例853-(S)-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:288-290℃；IR(KBr):3361,3289,3201,2922,2848,1628,1600,1573,1475,1279,1256,1161,1123cm-1.
實(shí)施例863-芐基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:254-257℃；IR(KBr):3289,3183,3087,1626,1575,1477,1268,1260,1235,1152,1127cm-1.
實(shí)施例877-碘-3-(R)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:234-236℃；IR(KBr):3360,3281,3191,3077,1627,1600,1567,1473,1281,1255,1162.1132cm-1.
實(shí)施例887-碘-3-(S)-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法C；m.p.:236-239℃；IR(KBr):3360,3281,3191,3076,1626,1600,1567,1473,1280,1255,1162,1132cm.
實(shí)施例893-(3-戊基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:210-220℃；IR(KBr):3314,2966,2938,2876,1617,1574,1475,1277,1250,1151,1118cm-1；NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):0.80(t,6H,2×CH3),1.40(五重峰，4H,2×CH2),3.60(m,1H,NH-CH),6.95(bm,2H,5-H+NH-CH),7.75(d,1H,6-H),7.85(s,1H,8-H).10.25(bs,1H,NH).
實(shí)施例907-溴-3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；m.p.:224-226℃；IR(KBr):3320,3105,2971,2933,2879,1622,1579,1480,1277,1253,1158,1150,1115cm-1.
實(shí)施例917-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B；m.p.:254-256℃；IR(KBr):3319,2963,2876,1618,1578,1562, 1478, 1282,1252,1160,1151,1116,1101cm-1.
實(shí)施例927-溴-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；m.p.:248-253℃；IR(KBr):3274,3198,3140,1621,1588,1528,1483,1445,1342,1251,1158,1147,1101cm-1.
實(shí)施例937-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物方法A(使用40％W/V的甲胺水溶液)m.p.305-307℃實(shí)施例947-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A；(使用70％w/v的乙胺水溶液)m.p.:267-268℃IR(KBr):3305,3189,3123,2972,1630,1583,1478,1249,1159,1122cm-1實(shí)施例957-溴-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p:279-281℃IR(KBr):3288,3175,3081,2984,1631,1580,1563,1480,1258,1242,1153,1123cm-1
實(shí)施例967-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.298-301℃實(shí)施例977-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.234-235℃實(shí)施例987-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:242-244℃IR(KBr):3304,3177,3084,2986,1639,1619,1594,1 568,1509,1493,1267,1258,1242,1178,1148,1119,1108cm-1NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.90(m,1H,NH-CH),7.00(bd,1H,NH-CH),7.10-7.50(m,3H,5-H+6-H+8-H),10.25(bs,1H,NH)實(shí)施例993-(2-丁基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物方法Am.p.:203-205℃IR(KBr):3545,3492,3348,3080,2974,1651,1636,1618,1595,1568,1498,1267,1180,1159,1115cm-1實(shí)施例1007-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Bm.p:193-198℃IR(KBr):3298,3189,3089,2968,1636,1616,1593,1572,1504,1494,1258,1168,1147,1110cm-1
實(shí)施例1013-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法A(使用70％乙胺水溶液)m.p.:235-237℃IR(KBr):3289,3194,3127,3086,2987,2891,1636,1620,1593,1579,1505,1491,1260,1240,1159,1145,1112cm-1實(shí)施例1027-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:199-202℃實(shí)施例1033-環(huán)丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:242-245℃實(shí)施例1043-環(huán)丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.:252-253℃IR(KBr):3303,3176,3085,2983,1640,1619,1595,1566,1508,1493,1260,1245,1169,1151,1138,1117cm-1實(shí)施例1053-環(huán)戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Bm.p.:237-239℃IR(KBr):3299,3176,3084,3008,2982,2874,1640,1619,1593,1569,1509,1493,1266,1258,1241,1160,1137,1112cm-1
實(shí)施例1063-(環(huán)丙基甲基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.:221-222℃IR(KBr):3295.3187,3086,3008,2884,1641,1620,1592,1508,1496,1270,12561240,1155,1137,1115cm-1實(shí)施例1073-烯丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:209-210℃IR(KBr):3353,3312,3187,3087,2989,(1636),1615,1595,1569,1493,1259,1164,1141,1119cm-1實(shí)施例1087-氟-3-(3-甲氧基-2-丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(或7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物)方法Bm.p.:148-149℃IR(KBr):3309 3201,3137,3099,2986,2934,2900,1636,1618,1594,1580,15071494,1260,1149,1111cm-1實(shí)施例1097-氟-3-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物方法A(使用40％w/v甲胺水溶液)m.p.:275-277℃實(shí)施例1103-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法B
m.p.:202-203℃實(shí)施例1117-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:269-271℃實(shí)施例1123-環(huán)丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.:289-290℃IR(KBr):3285,3179,3088,2986,2947,1631,1587,1568,1500,1269,1239,1149,1122cm-1實(shí)施例1133-異丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:227-233℃IR(KBr):3285,3128,2969,2925,1628,1609,1580,1505,1273,1254,1147,1121,1109cm-1NMR(DMSO-d6,HMDS；d ppm):1.10(d,6H,2×CH3),3.70(s,3H,OCH3),3.90(m,1H,NH-CH),6.85(bd,1H,NH-CH),7.10(s,3H,5-H+6-H+8-H),10.05(bs,1H,NH)實(shí)施例1147-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物方法Am.p.:194-199℃實(shí)施例1156-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.306-307℃IR(KBr):3333,3285,3181,3079,2993,2951,1631,1583,1549,1470,1245,1167,1149,1124cm-1
實(shí)施例1166-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:320-323℃IR(KBr):3298,3185,3122,3082,3023,2977,1636,1586,1574,1473,1257,1245,1188,1167,1152,1134cm-1實(shí)施例1176-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.278-280℃IR(KBr):3304,3173,3071,3009,2979,1636,1584,1560,1473,1242,1164,1124cm-1實(shí)施例1185-氯-3-環(huán)丁基氨基4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Dm.p.:222-224℃實(shí)施例1195-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Am.p.:196-197℃實(shí)施例1205-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Bm.p.:164-165℃實(shí)施例1216-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Cm.p.:231-232℃實(shí)施例1226-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物方法Cm.p.:207-208℃實(shí)施例1237-氯-4-甲基-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.8g)在乙腈(24ml)和甲醇(0.5ml)的溶液中加入碳酸鉀(0.96g)，然后加入碘甲烷(3ml)并在室溫下攪拌10小時(shí)。將溶劑通過減壓蒸餾除去。將殘?jiān)鼞腋≡谒?40ml)中并用甲酸將PH調(diào)至PH2。通過過濾收集標(biāo)題化合物的沉淀，用水洗滌并干燥。該化合物不必進(jìn)一步純化即可用于下一步中(產(chǎn)量0.53g)。7-氯-3-異丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物半水合物將7-氯-4-甲基-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.4g)在異丙胺(4ml)中的混合物回流90分鐘。將胺通過減壓蒸餾除去，并將殘?jiān)鼞腋≡谒?20ml)中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，通過過濾收集標(biāo)題化合物粗品的沉淀，用水洗滌并從乙醇水中重結(jié)晶(產(chǎn)量0.27g)；m.p.:176-183℃。
實(shí)施例1243-(2-氨基乙基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物一水合物將7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(1g)在乙二胺(2.5ml)中的溶液回流45分鐘。通過減壓蒸餾除去大部分過量的胺并將得到的油性殘?jiān)芙庠诩状?10ml)中。加入乙醚引起油狀物的沉淀，在0℃下攪拌30分鐘后，該油狀物變成白色固體。通過過濾收集該沉淀，用乙醚洗滌并干燥。將該固體溶解在沸水(40ml)中并通過過濾除去痕量不溶性物質(zhì)。通過減壓蒸餾將濾液濃縮至原來體積的一半并在+4℃下放置2小時(shí)。通過過濾收集標(biāo)題化合物結(jié)晶沉淀，用少量水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量0.62g)；m.p.200-204℃；IR(KBr):3498,3372,2932,1637,1560.1481,1264,1163cm-1；1H-NMR(DMSO-d6,HMDS；δppm):2.70(t,2H,NH-CH2-CH2-NH2),3.20(t,2H,NH-CH2-CH2-NH2),5.25(b,6H,2×NH+H2O+NH2),6 95(d,1H,5-H),7.30(d,1H,6-H),7 45(s,1H,8-H).
實(shí)施例1253-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物a) 3-氧-2,3-二氫-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物一水合物將7-甲基-3-氧-2,3-二氫-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(20g)懸浮在熱水(2000ml)中并滴加10％NaOH水溶液直至完全溶解。分次滴加高錳酸鉀(60g)并將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，通過過濾除去不溶性物質(zhì)并用亞硫酸氫鈉處理紅紫色濾液直至過量的高錳酸鹽完全脫色。將該溶液用活性炭處理，過濾并將濾液用12N HCl調(diào)至PH0。將得到的懸浮液在+4℃下放置2小時(shí)并通過過濾收集結(jié)晶沉淀，用水洗滌并干燥(產(chǎn)量14.5g)；m.p.:305-308℃。b)、4-氨基-3-氨磺?；郊姿釋?-氧-2,3-二氫-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物一水合物(10g)在濃硫酸(150ml)和水(150ml)混合物中的懸浮液回流直至起始物質(zhì)完全溶解(1-2小時(shí))。將得到的溶液在冰浴上放置并在攪拌下滴加20％NaOH水溶液并冷卻直至PH1-2。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥(產(chǎn)量6.6g)；m.p.:214-219℃。c) 3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物將3-氨基-3-氨磺?；郊姿?6g)和硫代羰基二咪唑(23.2g)在二噁烷(60ml)中回流2小時(shí)。將溶劑通過減壓蒸餾除去。將殘?jiān)稚⒃谒?200ml)中并加入10％NaOH水溶液(40ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，將溶液用活性炭處理，過濾并將濾液用12N HCl調(diào)至PH2。通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量4.5g)；m.p.＞300℃。d)3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物用異丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.＞310℃。
實(shí)施例1263-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物用仲丁胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.＞310℃。
實(shí)施例1273-丙氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-羧酸1,1-二氧化物用丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.＞310℃。
實(shí)施例1283-異丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、2-氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺將2-芐基氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺(7.3g)的甲醇(80ml)溶液中加入10％Pd/C(0.73)并在室溫下在加壓(4巴)氫氣中反應(yīng)90分鐘。通過過濾除去不溶性物質(zhì)并將濾液濃縮至干。將殘?jiān)诩状?水中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)量5g)；m.p.:142-143℃。b)、3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照制備3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物時(shí)所描述的方法，從2-氨基-5-三氟甲基苯磺酰胺(4.5g)開始并回流4小時(shí)制備標(biāo)題化合物。將粗品化合物從甲醇-乙醚中重結(jié)晶(產(chǎn)量1.9g)；m.p.211-214℃。c)、3-異丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用異丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.287-289℃。
實(shí)施例1293-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用仲丁胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.234-236℃。
實(shí)施例1303-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.241-243℃。
實(shí)施例1313-環(huán)丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常使用的方法D，將3-(咪唑-1-基)-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用環(huán)丙基甲胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.266-268℃。
實(shí)施例1327-氟-3,6-二(異丙氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物a)、2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺在140℃下，將3,4-二氟苯胺(20g)在氯磺酸(60ml)中加熱1小時(shí)。在70℃下冷卻后，將反應(yīng)混合物中加入亞硫酰氯(30ml)并回流2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入冰水(200g)中并用乙醚(3×100ml)提取3次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮至干。將油性殘?jiān)芙庠诙f烷(100ml)中并在攪拌下加到10％w/v氨水溶液(300ml)中。1小時(shí)后，將得到的固體用活性炭處理，過濾并濃縮至100ml，然后調(diào)至PH3。在+4℃下放置過夜后，通過過濾收集沉淀并用少量水洗滌(第一部分)。將濾液用乙酸乙酯(3×100ml)提取3次。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮至干。將殘?jiān)鼞腋≡谏倭克校⑼ㄟ^過濾除去不溶性物質(zhì)，用少量水洗滌并干燥(第二部分)(粗品化合物的總產(chǎn)量5.5g)；m.p.137-142℃(甲醇-乙醚)。b)、6,7-二氟-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照制備3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物時(shí)所描述的方法，從2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺(5g)開始并回流4小時(shí)制備標(biāo)題化合物。將粗品化合物從丙酮-乙醚中重結(jié)晶(產(chǎn)量2.6g)；m.p.264-266℃。c)、7-氟-3,6-二(異丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物按照通常使用的方法A，將6,7-二氟-3-(咪唑-1-基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物用異丙胺處理，得到標(biāo)題化合物；m.p.234-237℃。
實(shí)施例1333-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從2-氨基-4,5-二氟苯磺酰胺和異硫氰酸乙酯開始，并按照實(shí)施例4a中所描述的類似的方法，制備N-(2-氨基-4,5-二氟苯磺?；?-N’-乙基硫脲，該粗品化合物不必進(jìn)一步純化即可在類似于實(shí)施例4a所描述的環(huán)化步驟中使用，得到標(biāo)題化合物；m.p.246-252℃。
實(shí)施例1347-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物a)、7-氯-3-甲基亞磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將7-氯-3-甲硫烷基(methylsulfanyl)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.5g)在碳酸氫鈉水溶液(0.22g/25ml)中形成的懸浮液中滴加2MNaOH直至完全溶解。在室溫?cái)嚢柘录尤胍后w溴(0.1ml)。10分鐘后，將得到的懸浮液用6N HCl調(diào)至PH2-3并通過過濾收集不溶性物質(zhì)，用水洗滌。將白色沉淀懸浮在甲醇(20ml)中，攪拌1小時(shí)，然后通過過濾收集，用甲醇洗滌并干燥(產(chǎn)量0.45g)；m.p.260-261℃。
b)、7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在150℃下，將7-氯-3-甲基亞磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.25g)和2-氨基吡啶(0.25g)在3-氯甲苯(5ml)中加熱1小時(shí)。冷卻后，通過過濾收集白色沉淀并用乙醚洗滌。將不溶性物質(zhì)溶解在1M NaOH(20ml)中，用活性炭處理，過濾并將濾液用6N HCl調(diào)至PH3。通過過濾收集沉淀，用水洗滌，溶解在熱DMF(15ml)中，與等體積的蒸餾水混合并冷卻。通過過濾收集白色沉淀，用水洗滌并干燥(產(chǎn)量0.12g)；m.p.＞310℃。
實(shí)施例1357-氯-3-(2-甲酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將甲酸(1ml)和乙酸酐(2ml)的混合物在50℃下加熱20分鐘。在室溫下冷卻后，加入3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物一水合物(0.5g)，然后將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入水(20ml)并攪拌20分鐘。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥(產(chǎn)量0.3g)；m.p.245-247℃。
實(shí)施例1363-(2-乙?；被一?氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物利用上述實(shí)施例中所描述的相同方法并利用3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1，-二氧化物一水合物(0.5g)和乙酸酐(3ml)代替甲酸和乙酸酐的混合物來制備標(biāo)題化合物(產(chǎn)量0.25g)；m.p.295-297℃。
實(shí)施例1377-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在氮?dú)猸h(huán)境和攪拌下，向10ml無水四氫呋喃中相繼加入四氯化鈦(0.2ml)、苯甲醚(0.5ml)、1,2-二甲基丙胺(0.8ml)、和7-氯-2,3-二氫-2-甲基-3-氧-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物(400mg)在1,2-二甲基丙胺(0.4ml)和5ml無水甲苯中的漿狀物。將該混合物在120℃下加熱。1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入異丙醇(1ml)。濃氫氧化銨(1ml)和硅藻土(0.5g)并連續(xù)攪拌15分鐘。通過過濾除去不溶性物質(zhì)并將濾餅用兩份25ml乙酸乙酯沖洗。將有機(jī)相合并并與25ml水一起振搖，然后與25ml氯化鈉水溶液一起振搖，用硫酸鈉干燥并將溶劑真空除去。將殘?jiān)芙庠?0ml乙酸乙酯中并用2×50ml 4M鹽酸提取。將水性提取液用濃氫氧化銨堿化，然后用2×50ml乙酸乙酯提取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將溶劑真空除去。將殘?jiān)诠枘z柱上純化，用7∶3正庚烷和乙酸乙酯的混合物作為溶劑，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶；m.p.102-105℃。
實(shí)施例1387-氯-3-異丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物在氮?dú)猸h(huán)境和室溫下，將在10ml無水二氯甲烷中的三乙基氧鎓四氟硼酸鹽(0.95g)加到攪拌下的7-氯-2,3-二氫-2-甲基-3-氧-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1,-二氧化物(0.5g)在25ml二氯甲烷的懸浮液中，并攪拌過夜。將該混合物傾入50ml攪拌下的飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將溶劑真空除去。含0.47g粗品7-氯-3-乙氧基-2-甲基-2H-1.2.4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物的殘?jiān)槐丶兓纯蛇M(jìn)一步使用。
將粗品7-氯-3-乙氧基-2-甲基-2H-1.2.4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(0.45g)和異丙胺(4ml)在乙醇鈉乙醇溶液(通過將0.4g Na溶解在10ml乙醇中制備)中的混合物回流3小時(shí)，然后用4M乙酸中和。將該混合物蒸發(fā)至干并分配在25ml水和25ml二氯甲烷中。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并將溶劑真空蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^在硅膠柱上色譜層析純化，用7∶3正庚烷和乙酸乙酯的混合物作為溶劑，得到標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3),δ(ppm)7.7(d,1H),7.47(dd,1H),7.25(d,1H),4.45(br,1H,NH),4.38-4.18(m,1H,CH),3.31(s,3H,CH3),1.29(d,6H,CH3)；m.p.139-141℃.
實(shí)施例1397-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(753mg；3mmol)和N-乙基-N-甲胺(708mg；12mmol)開始并利用實(shí)施例21中所描述的相同的方法，制備650mg(79％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220；1H-NMR(DMSO-d6)ppm,10.4(s,1H,NH),7.69(d,1H,H-8),7.61(dd,1H.H-6),7.55(d,1H,H-5),3.5(q,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3),1.10(t,3H,CH3)；13C-NMR(DMSO-d6)ppm；150.21,134.69,131.81,127.27,123.98,121.42,119.54,44.2,34.69,11.91.元素分析C10H12ClN3O2S，理論值C43.88 H4.42 N15.35(實(shí)測值C43.52 H4.55 N15.30)。
實(shí)施例1406-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物從3,6-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(500mg；1.99mmol)和N-乙基-N-甲胺(500mg；8.47mmol)開始并利用實(shí)施例21中所描述的相同的方法，制備200mg(36.7％)標(biāo)題化合物；m.p.＞220℃；1H-NMR(DMSO-d6)ppm；10.35(s,1H,NH),7.65(d,1H,H-8),7.58(dd,1H,H-5),7.3(d,1 H,H-7).3.5(q,2H,CH2),3.11(s,3H,CH3),1.14(t,3H,CH3).元素分析C10H12ClN3O2S，理論值C43.88 H4.42 N15.35(實(shí)測值C43.78 H4.51 N15.24)。
實(shí)施例1417-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(200mg；0.8mmol)和3-(三苯甲基-1H-咪唑-4(5)-基)-丙胺(339mg；1.2mmol)在乙醇(3ml)中的懸浮液在90℃下，在密封的燒瓶中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮。向該殘?jiān)屑尤?N HCl并用二氯甲烷提取。將水相用10N NaOH調(diào)至PH10并用二氯甲烷提取。將水相濃縮。將殘?jiān)ㄟ^閃式色譜層析純化，用乙醇/25％氫氧化銨水溶液10∶1作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(133mg,49％)。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):7.6(m,3H),7.25(br,1H,NH),6.80(s,1H).3.4(br,NH+HDO),3.25(q,2H,CH2),2.48(m,2H+DMSO,CH2),1.78(m,2H,CH2),MS:EI/70eV:339,341(35Cl,37Cl)[M+].
實(shí)施例1423-(1-芐基吡咯烷-3-基氨基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物將3,7-二氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(100mg；0.4mmol)在1-芐基-3-氨基吡咯烷(0.35ml；2.0mmol)中的懸浮液在110℃下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘?jiān)ㄟ^閃式色譜層析純化，用乙酸乙酯/甲醇10∶1作為洗脫劑，得到油性結(jié)晶(114mg)。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶(83mg,53％)；m.p.208-209.5℃。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm):10.6(br,1H,NH),7.65(d,1H),7.50(dd,1H),7.4(br,1H,NH),7.3(m,5H,Ph),7.20(d,1H),4.25(m,1H),3.60(s,2H,CH2Ph),2.7(m,2H),2.5(m,1H+DMSO),2.32(m,1H),2.22(m,1H),1.68(m,1H)；MS:EI/70eV:389[M-1]元素分析C18H19ClN4O2S×0.25H2O，理論值C54.68 H4.97N14.17實(shí)測值C54.79 H4.96 N13.9權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物或其與可藥用酸或堿的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體或包括外消旋混合物的光學(xué)異構(gòu)體的混合物，或任何互變異構(gòu)體
其中R1和R5可獨(dú)立地為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基并且R4為氫；或者R4與R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R1如上定義；或者R4與R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R5如上定義；D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；R2為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；R3為R8；-OR8；-C(=X1)R8；未取代或由鹵素、羥基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基；其中R8為氫；C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一個(gè)或多個(gè)氮-、氧-或硫原子且未取代或由鹵素、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、芳基、芳烷基、羥基、氧代、硝基、氨基、C1-6-單烷基或二烷基氨基一取代或多取代的3-6元飽和環(huán)系統(tǒng)；或者是未取代的或由鹵素、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C3-6-環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲?；?、?；Ⅳ然1-6-烷氧基羰基、氨基甲?；?、甲?；被駽1-6-烷基羰基氨基一取代或多取代的直鏈或支鏈C1-18-烷基；X1為O或S；R3為
或
其中n,m,p可獨(dú)立地為0,1,2,3并且R10為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；R12、R13、R14、R15可獨(dú)立地為氫；鹵素；C1-18-烷基；C3-6-環(huán)烷基；羥基；C1-6-烷氧基-；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全鹵化甲基；C1-6-單烷基-或二烷基甲基；氨磺?；籆1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺?；?；C1-6-烷基亞磺?；?；C1-6-烷基羰基氨基；甲酰基；芳硫基，芳基亞磺酰基，芳基磺?；?，芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基；氨基甲?；?；氨基甲?；谆?；C1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基磺?；?；羧基；羧基-C1-6-烷基；?；?；芳基；芳烷基；芳氧基；芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；(1,2,4-噁二唑-5-基)-或(1,2,4-噁二唑-3-基)-C1-6-烷基，噁二唑基為未取代的或由C1-6-烷基或C3-6-環(huán)烷基取代的；或未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮環(huán)。
2.前述權(quán)利要求的化合物，其中R1和R5之一為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基并且R1和R5的另一個(gè)與R4一起為化學(xué)鍵。
3.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中D表示S(=O)2-。
4.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R2為氫或C1-6-烷基。
5.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R2為氫。
6.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R3為R8；-OR8；-C(=O)R8；其中R8為氫；C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；含一個(gè)或多個(gè)氮-、氧-或硫原子的3-6元飽和環(huán)系；未取代或由鹵素、C3-6-環(huán)烷基、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的直鏈或支鏈C1-18-烷基。
7.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R3為未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基單取代或多取代的仲C3-6-烷基、叔C4-6-烷基、C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)甲基。
8.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R12、R13、R14、R15獨(dú)立地為鹵素。
9.上述權(quán)利要求的任一化合物，其中R13為鹵素。
10.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自7-氯-3-(2-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,8-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-甲磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-苯磺?；?4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-乙氧基羰基甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物8-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-異丙基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-叔丁基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-苯氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-環(huán)己基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-羧甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-(3-環(huán)丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物2-(3-異丙基氨基-1,1-二氧-1,4-二氫-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-6-基)-乙酰胺6-氰基甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-芐氧基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-甲氧基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-6-三氟甲基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-(1-甲基丁基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氨基-7-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,3-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,4-二甲基戊基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5,7-二氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3,3-二苯基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-苯基丁基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-氨磺酰基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-苯胺基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(4-吡啶基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-異丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-6-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-5-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-叔丁基氨基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-7-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5,7-二溴-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-乙?；?3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基-6-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1,2-二甲基丙基)氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-硝基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-硝基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-乙酰氨基-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)己基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-氯-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-氯-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-氯-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1-乙基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-羥基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-碘-3-(1,2,2-三甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基甲基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-3-(1-環(huán)己基乙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-芐基氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(R)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物(S)-7-碘-3-(1-苯基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1-乙基丙基)氨基-7-碘-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-溴-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-乙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-溴-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-乙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-烯丙基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2,2-二乙氧基乙基)氨基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-甲氧基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-甲氧基-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(2,2,2-三氟乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丙基甲基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-環(huán)丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物5-氯-3-己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-辛基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(1,5-二甲基己基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2-氨基乙基)氨基-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物3-丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-甲酸1,1-二氧化物3-異丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-仲丁基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-丙基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基甲基氨基-7-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氟-3,6-二(異丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-乙基氨基-6,7-二氟-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(吡啶-2-基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(2-甲?；被一?氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2-乙酰基氨基乙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2-二甲基丙基)氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-(N-乙基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(1-芐基吡咯烷-3-基氨基)-7-氯-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或包括外消旋混合物的光學(xué)異構(gòu)體的混合物，或任何互變異構(gòu)形式。
11.上述權(quán)利要求的任一化合物，所述化合物起KATP-調(diào)節(jié)鉀通道開通劑作用。
12.一種藥物組合物，它包含上述權(quán)利要求中的任一化合物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式，和一種或多種可藥用載體或稀釋劑。
13.一種用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病的藥物組合物，它包含上述權(quán)利要求中的任一化合物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式，和一種或多種可藥用載體或稀釋劑。
14.口服劑量單位形式或非腸道劑量單位形式的權(quán)利要求12或13的任一藥物組合物。
15.權(quán)利要求12或13的任一藥物組合物，其中每天以大約0.05-1000，優(yōu)選大約0.1-500，特別是50-200mg的劑量范圍給予所述化合物。
16.用于治療的上述權(quán)利要求的任一化合物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或其任何互變異構(gòu)形式。
17.用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病的上述權(quán)利要求的任一化合物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式。
18.利用上述權(quán)利要求的任一化合物或其與可藥用酸或堿形成的鹽，或任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或任何互變異構(gòu)形式作為藥物。
19.利用上述權(quán)利要求的任一化合物來制備藥物。
20.利用上述權(quán)利要求的任一化合物或其可藥用酸或堿鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物，或其任何互變異構(gòu)形式來制備用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病的藥物。
21.治療患者內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病的方法，它包括給予所述有效量上述權(quán)利要求的任一化合物。
22.制備用于治療患者內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如血胰島素過多和糖尿病藥物的方法，它包括將上述權(quán)利要求的任一式Ⅰ化合物或其可藥用鹽制成蓋侖劑量形式。
23.制備式Ⅰ化合物的方法，它包括a)、將式Ⅱ化合物
其中D、R1、R4、R5、R12、R13、R14和R15如上權(quán)利要求1定義并且Z為離去基團(tuán)，與式Ⅲ化合物反應(yīng)
其中R2和R3如權(quán)利要求1定義，形成通式Ⅰ化合物，或者b)、在P2O5和高沸點(diǎn)叔胺或其適宜的鹽存在下，將式Ⅳ化合物
其中R1為氫并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定義，或者R5為H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定義，與式Ⅲ化合物，或其適宜的鹽反應(yīng)，形成通式Ⅰ化合物，或者c)、在四氯化鈦和可與之形成復(fù)合物的溶劑如四氫呋喃，或甲苯與苯甲醚的混合物存在下，將式Ⅳ化合物
其中R1為氫并且D、R5、R12、R13、R14和R15如上定義，或者R5為H并且R1、R12、R13、R14、R15和D如上定義，與式Ⅲ化合物，或其適宜的鹽反應(yīng)，形成通式Ⅰ化合物，或者d)、將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅵ化合物反應(yīng)，R3NCO(Ⅵ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，或者e)、將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅶ化合物反應(yīng)，R3NHC(=O)Cl(Ⅶ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，或者f)、將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅷ化合物或其鹽反應(yīng)，
其中Y為NH或S，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，并且R2和R3為H，或者g)、將式Ⅴ化合物
其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)，R3-N=C=S(Ⅸ)其中R3如上定義，形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，或者h(yuǎn))、在堿存在下，將式Ⅹ化合物或其鹽
其中R11為R1或EtOC(=O)，其中R1、R12、R13、R14和R15如上定義，與式Ⅸ化合物R3N=C=S(Ⅸ)其中R3如上定義，形成加合物，該加合物可具有兩種結(jié)構(gòu)Ⅺ或Ⅻ中的一種結(jié)構(gòu)或者是該兩種結(jié)構(gòu)的混合物
如果R11為R1，那么任一結(jié)構(gòu)通過環(huán)閉合，例如通過在適宜的溶劑中，用光氣處理形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，并且如果R11為EtOC(=O)，那么形成通式ⅩⅢ化合物
ⅰ)、例如，通過在適宜的堿水溶液中化合物加熱并隨后用酸中和，將通式ⅩⅢ化合物水解并隨后脫羧，
形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R1和R2為H，并且R4和R5一起形成鍵，或者，j)、在適宜的溶劑如二噁烷中，將式ⅩⅣ化合物
其中R12、R13、R14和R15如上定義，與硫代羰基二咪唑反應(yīng)，形成式ⅩⅤ化合物，
將其用式Ⅲ胺處理
形成通式Ⅰ化合物，其中D為SO2,R1為H，并且R4和R5一起形成鍵。
24.通式Ⅰ化合物或其與可藥用酸或堿的鹽，或其任何光學(xué)異構(gòu)體或包括外消旋混合物的光學(xué)異構(gòu)體的混合物，或其任何互變異構(gòu)體形式
其中R1和R5可獨(dú)立地為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基并且R4為氫；或者R4與R5一起代表式Ⅰ中原子2和3之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R1如上定義；或者R4與R1一起代表式Ⅰ中原子3和4之間雙鍵中的一個(gè)鍵并且R5如上定義；D代表-S(=O)2-或-S(=O)-；R2為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；R3為R8；-OR8；-C(=X1)R8；-NR8R9；或未取代或由鹵素、羥基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、?；駽1-6-烷氧基羰基一取代或多取代的二環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基；或由C1-6烷基取代的芳基；其中R8為氫；C3-6-環(huán)烷基或(C3-6-環(huán)烷基)C1-6-烷基，C3-6-環(huán)烷基可以是未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；3-6元飽和環(huán)，它包含一個(gè)或多個(gè)氮-、氧-或硫原子，未取代或由鹵素、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、硝基、氨基、C1-6-單烷基或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基甲?；蝗〈蚨嗳〈闹辨溁蛑ф淐1-12-烷基；X1為O或S；R9為氫；C1-6-烷基；C2-6-鏈烯基；未取代或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的或C3-6-環(huán)烷基；或者R8和R9與氮原子一起形成3-12元單-或二元環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可與氮、氧或硫互換，這些環(huán)系統(tǒng)中的每個(gè)都可以是未取代的或由鹵素、C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6-單烷基-或二烷基氨基，氧一取代或多取代的；或者R3為
或
其中n,m,p可獨(dú)立地為0,1,2,3并且R10為氫；羥基；C1-6-烷氧基；未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的C3-6-環(huán)烷基；或未取代或由鹵素一取代或多取代的C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基或C2-6-鏈炔基；或者R2和R3與氮原子一起形成3-12元單-或二元環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子可與氮、氧或硫互換，這些環(huán)系統(tǒng)中的每個(gè)都可以是未取代的或由鹵素、C1-6-烷基、羥基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6-單烷基-或二烷基氨基或氧一取代或多取代的；R12、R13、R14、R15可獨(dú)立地為氫；鹵素；C1-6-烷基；羥基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；硝基；氨基；氰基；全鹵化甲基；C1-6-單烷基-或二烷基甲基；氨磺酰基；C1-6-烷硫基；C1-6-烷基磺?；?；C1-6-烷基亞磺酰基；C1-6-烷基羰基氨基；芳硫基，芳基亞磺?；?，芳基磺酰基，芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；C1-6-烷氧基羰基；氨基甲?；籆1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基羰基氨基，硫脲基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6-單烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；?；环蓟?；芳烷基；芳基為未取代的或由C1-6-烷基、鹵素、羥基或C1-6-烷氧基一取代或多取代的；或未取代或由苯基或C1-6-烷基取代的5-6元含氮環(huán)。條件是不包括下列化合物3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丁基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(2-乙基己基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2,2-三甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1,2-二甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-(1-甲基丙基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物7-氯-3-環(huán)己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-異丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6-氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-異丙基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物6,7-二氯-3-環(huán)丙基氨基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-異丁基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)戊基氨基-7-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-6-三氟甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-(N-環(huán)己基-N-甲基氨基)-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-4-甲基-4H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物3-環(huán)己基氨基-2-甲基-2H-1,2,4-苯并噻二嗪1,1-二氧化物
25.本文所描述的任何新特征或特征的結(jié)合。
全文摘要
由式Ⅰ表示的1,2,4－苯并噻二嗪衍生物,其中D、R
文檔編號A61K31/5415GK1222910SQ97195677
公開日1999年7月14日 申請日期1997年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月21日
發(fā)明者B·琵羅特, P·萊布魯恩, P·狄圖里奧, F·索莫斯, J·狄拉吉, J·B·翰森, F·E·尼爾森, H·C·哈森, J·P·莫珍森, T·M·塔格莫斯 申請人:諾沃挪第克公司