專利名稱：吲哚衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物及其制備方法，以及含有該種衍生物的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，尤其涉及用于治療偏頭痛的化合物和組合物。
偏頭痛與顱側(cè)脈管系統(tǒng)過度擴(kuò)張有關(guān)，已知治療偏頭痛的方法包括施用具有收縮血管性能的化合物，如麥角胺。但是，麥角胺是一種非選擇型血管收縮藥，它收縮全身血管，具有不良的并且危險(xiǎn)的副作用。偏頭痛的治療也可以施用鎮(zhèn)痛藥，通常與止吐藥結(jié)合施用，但這種治療意義有限。
因此需要一種治療偏頭痛的安全有效的藥物，能夠用于預(yù)防和減輕已患的頭痛癥，而具有選擇性血管收縮作用的化合物將能滿足這種需要。
我們現(xiàn)已獲得一組具有選擇性有力收縮血管作用的吲哚衍生物。
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)的吲哚及其在生理上可接受的鹽和溶劑化物(例如水合物)
式中，R1代表鹵素原子、C1-3烷氧基、R6R7NCO(CH2)p-基、R6CONH(CH2)p-基、R6R7NSO2(CH2)p-基或R3SO2NH(CH2)p-基(其中，R6和R7可以相同，也可以不同，各代表氫原子或C1-3烷基，R8代表C1-3烷基，p代表0或1);
R2代表氫原子或C1-3烷基;
R3代表氫原子或C1-3烷基;
R4和R5可以相同，也可以不同，各代表氫原子、C1-3烷基或2-丙烯基;
A代表-CO-或-SO2-;
n代表整數(shù)2～5;
m代表0或1～4的整數(shù)。
本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有旋光異構(gòu)體及其混合物，包括他們的外消旋混合物。
在通式(Ⅰ)的化合物中，顯然可知，取代基R1可以在鄰位、間位或?qū)ξ簧稀?br> 通式(Ⅰ)中的烷基可以是直鏈烷基或支鏈烷基，如甲基、乙基或異丙基。C1-3烷氧基，例如可以是甲氧基。鹵素取代基，例如可以是氟、氯或溴。
式(Ⅰ)化合物中的取代基R1，例如可以是氯原子，或一組如甲氧基、H2NCO-、H2NCOCH2-、CH3NHCO-、CH3NHCOCH2-、(CH3)2NCO-、(CH3)2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、H2NSO2CH2-、CH3NHSO2-、CH3NHSO2CH2-、(CH3)2NSO2CH2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-。
R1可優(yōu)先選用氯原子或甲氧基。
R1還可優(yōu)先選用H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、(CH3)2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基團(tuán)。
m為可以是0或整數(shù)2、3或4，但是一般采用1為最佳。
n可以是整數(shù)3、4或5，但是一所采用整數(shù)2為最佳。
基團(tuán)A可以是-SO2-，但-CO-為最佳。
通式(Ⅰ)中R2為氫原子時(shí)，則系該式所代表的最佳一類化合物。R3為氫原子時(shí)，則系該式另一類最佳化合物。
該式還有一類最佳化合物為R4和R5可以相同，也可以不同，各代表氫原子、或甲基、或乙基。R4和R5中碳原子總數(shù)不超過2為最佳。
式(Ⅰa)的化合物及其在生理上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)是本發(fā)明一組特別有用的化合物
式中，R1是氯原子或甲氧基，或是H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、(CH3)2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基團(tuán)。
這類特別重要的化合物是R1為H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、CH3SO2NHCH2-，或H2NSO2基團(tuán)，特別是CH3CONH-或CH3SO2NH-基團(tuán)的那些化合物。
本發(fā)明的最佳化合物為4-乙酰氨基-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺及其在生理上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)。
通式(Ⅰ)在生理上可接受的適合的吲哚鹽包括用無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽，以及磺酸鹽，如甲磺酸鹽。其他鹽也可以用于制備式(Ⅰ)的化合物，如硫酸肌酸酐加成化合物。
顯而易見，本發(fā)明還可擴(kuò)展到相當(dāng)于本發(fā)明化合物在生理上可接受的其他等同物，即在生理上可接受的在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物。這類等同物的例子包括在生理上可接受的代謝上不穩(wěn)定的N-?；苌?。
本發(fā)明的化合物有力并選擇性地收縮被麻醉狗的頸動(dòng)脈床，而對(duì)血壓的影響則可忽略不計(jì)。這種有力而選擇性地收縮血管的作用是在體外進(jìn)行示范證明的。
本發(fā)明化合物可用于治療由頸動(dòng)脈床擴(kuò)張引起的疼痛，尤其是偏頭痛和滿頭痛(Clusterheadache)。
此外，本發(fā)明還提供適宜于人用藥物的藥物組合物，包括至少有一種本發(fā)明的化合物或其在生理上可接受的鹽或溶劑化物(如水合物)并且按常規(guī)方法配制施用。這類組合物可用常規(guī)方法以及一種或多種藥物上可接受的載體或賦形劑進(jìn)行配制。
于是本發(fā)明化合物可以配制成口服、頰含、注射就直腸用藥，或配制成適宜吸入或吹入用藥物的形式。
口服用的藥物組合物可以配制成的形式，例如有按常規(guī)方法配制成片劑或膠囊，其所用藥物上可接受的賦形劑，如粘合劑(例如經(jīng)預(yù)凝膠的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮或羥丙基甲基纖維素);填充物(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣);潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉或硅石);崩解劑(例如土豆淀粉或淀粉羥基乙酸鈉);或濕潤(rùn)劑(例如十二烷基硫酸鈉)。片劑可用該技術(shù)領(lǐng)域已知方法進(jìn)行包衣?？诜簞┛扇〉男问?，例如有溶液、糖漿或懸浮劑，或者可作為干制品在臨用前配以水或其他適合的賦形劑。這類液劑可按常規(guī)方法與藥物上可接受的摻和劑配伍制備，摻和劑例如有懸浮劑(如山梨醇糖漿，甲基纖維素或氫化食用脂);乳化劑(如卵磷酯或阿拉伯膠);非水溶性賦形劑(如杏仁油，油酯或乙醇);防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或山梨酸)。
頰含劑的組合物可取按常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的化合物可配制成非腸道用藥的針劑。針劑的配方設(shè)計(jì)可取單位劑量形式，例如置于安瓿瓶或多劑量容器中，另再加防腐劑。
組合物在油溶性或水溶性賦形劑中可取懸浮液、溶液或乳狀液形式，并可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方成分。此外，活性成分可以取使用前與適宜的賦形劑如無熱原的滅菌水組合的粉末形式。
本發(fā)明的化合物也可配制成直腸用組合物，例如直腸檢劑或保留灌腸劑，如含有以可可豆脂或其他甘油脂為基底的常用栓劑。
吸入用的本發(fā)明化合物通常是利用適合的拋射劑，從加壓填充中釋放出氣霧劑，拋射劑例如有二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體，或可從噴霧器中噴出氣霧劑。加壓氣霧劑的劑量單位可以借助計(jì)量閥測(cè)量釋放的量來確定。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒，例如明膠囊和明膠藥筒可以配制成含有本發(fā)明化合物和如乳糖或淀粉等適宜的粉劑的混合粉末。
人用(平均體重約70公斤)治療偏頭痛的口服、針劑、頰含劑或直腸用藥，本發(fā)明化合物的建議劑量為每單位劑量含0.03～100毫克，最佳為0.03～30毫克的活性成分，每天可用藥1～4次。根據(jù)患者的年齡、體重以及有待治療的病情嚴(yán)重程度，需要經(jīng)常改變用藥劑量，這一點(diǎn)將是可以理解的。
最佳口服單位劑量為含有0.3～30毫克的活性成分。最佳非腸道用藥的單位劑量為0.1～5毫克活性成分。
氣霧劑的最佳配制是，由加壓氣霧劑中釋放的單位計(jì)量劑量或“氣團(tuán)”是含有0.1～2毫克本發(fā)明化合物，通過吸入器中膠囊或藥筒用藥的單個(gè)劑量則含有0.2～10毫克。吸入用藥的日劑量范圍為0.3～30毫克，一天可分幾次用藥，例如2-8次，實(shí)施例1，2或3給出每次劑量。
如有需要，本發(fā)明的化合物還可與一種或多種其他的治療藥劑結(jié)合使用，例如與鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥和止惡心藥結(jié)合使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，式(Ⅰ)化合物及其在生理上可接受的鹽或溶劑化物(為水合物)可以用如下所述的一般方法進(jìn)行制備。在下述方法中，除了另有說明外，R1，R2，R3，R4，R5，A，m以及n的定義相同于通式(Ⅰ)。
根據(jù)一種通用方法(A)，通式(Ⅰ)化合物的制備可通過通式(Ⅱ)的化合物或其鹽類(例如有機(jī)酸或無機(jī)酸加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、馬來酸鹽、硫酸鹽或硫酸肌酸酐加成化合物)或其N甲硅烷基衍生物或其被保護(hù)衍生物與能引入基團(tuán)
進(jìn)行反應(yīng)，通式(Ⅱ)為
能引入
的適宜試劑包
的酸或與其對(duì)應(yīng)的?；瘎?。
適宜用于上述方法的?；瘎┌；?例如羧酰氯和磺酰氯)、烷基酯(例如甲酯或乙酯)、活性酯(例如2-(1-甲基吡啶基)酯)、對(duì)稱酐、混合酐或其他活性羧酸衍生物，例如適用于肽合成的那些活性羧酸衍生物。
本方法適宜在-70～+150℃條件下于適合的水溶性或非水溶性反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。因此，使用酰基囟、活性酯或酐的此方法也可以在適合的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，例如酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或六甲基磷酰胺，醚(為四氫呋喃)，腈(如乙腈)，鹵代烷烴(如二氯甲烷)或其混合物，反應(yīng)在有機(jī)堿或無機(jī)堿存在下都可進(jìn)行，前者例如有叔胺，如三乙胺或吡啶;后者如碳酸鉀或碳酸氫鈉。有機(jī)堿也可用作反應(yīng)溶劑。反應(yīng)最好是在-15～+25℃條件下，例如在-5～+25℃下進(jìn)行。
使用烷基酯的反應(yīng)通常是在0～100℃條件下，在適宜的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，如醇(例如甲醇)，酰胺(例如二甲基甲酰胺)，醚(例如四氫呋喃，或其混合物。
凡是A代表式
的-CO-羧酸，也可以用以制備(Ⅰ)的化合物。反應(yīng)最理想是在偶合劑(如N，N′-羰基二咪唑或碳化二亞胺如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺)存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以在適合的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，如囟代烷烴(例如二氯甲烷)、腈(例如乙腈)、酰胺(例如二甲基甲酰胺)或醚(例如四氫呋喃)或其混合物，反應(yīng)的適宜溫度為-50～+50℃，最佳溫度為-5～+30℃。反應(yīng)也可以在沒有偶合劑的情況下，在適宜的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，例如碳?xì)浠衔?如甲苯或二甲苯)，適宜的反應(yīng)溫度為50～120℃。
通式(Ⅱ)化合物是一類新型化合物，含有本發(fā)明的另一個(gè)特征。
R2為氫原子的通式(Ⅱ)化合物，例如可以通過還原相應(yīng)的化合物進(jìn)行制備，這種相應(yīng)化合物具有適合的可還原基團(tuán)作為5位上的取代基，如-(CH2)n-1CN。還原可通過催化氫化或用還原劑如氫化鋁鋰完成。
這類腈化合物是一種新型化合物，并且構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)特征。他們可以例如通過類似于下述通用方法(B)，環(huán)化適合的腙進(jìn)行制備。
R2為烷基的通式(Ⅱ)化合物，例如可以通過在有胺R NH存在下還原相應(yīng)的腈，或通過R2為氫原子的式(Ⅱ)化合物與適合的烷化劑反應(yīng)來完成制備。
根據(jù)另一個(gè)通用方法(B)，式(Ⅰ)化合物可通過環(huán)化通式(Ⅲ)化合物進(jìn)行制備
式中，Q是基團(tuán)NR4R5(或其被保護(hù)的衍生物)或離去原子或離去基團(tuán)，如囟素原子(例如氯或溴)或酰氧基(例如羧酰氧基或磺酰氧基，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基)。
反應(yīng)適宜在水溶性或非水溶性反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為20～200℃，最佳溫度為50～125℃。
本方法特別適合的實(shí)施例將在下面介紹。
當(dāng)Q為NR4R5基團(tuán)(或其被保護(hù)的衍生物)時(shí)，實(shí)施本方法最理想的是在有多磷酸酯存在下，在可含一個(gè)或多個(gè)有機(jī)溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，最好是氫化羥，如三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷，或其混合物。多磷酸酯是一種酯類混合物，可根據(jù)《有機(jī)合成試劑》(Fieser和Fieser，John Wiley和Sons，1967)一書中所述方法，由五氧化二磷、二乙醚和三氯甲烷制取。
此外，環(huán)化可在有酸催化劑存在下，在水或非水反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行，當(dāng)采用水介質(zhì)時(shí)，介質(zhì)可以是含水有機(jī)溶劑，如含水醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)或含水醚(例如二噁烷或四氫呋喃)以及這類溶劑的混合物。酸催化劑，例如可以是無機(jī)酸，如濃鹽酸或濃硫酸;或有機(jī)酸，如乙酸(在某些情況下，酸催化劑也可作為反應(yīng)溶劑)。在例如可以含有一種或多種醚(例如如前所述)或酯(例如乙酸乙酯)的無水反應(yīng)介質(zhì)，酸催化劑一般為路易斯酸，如三氟化硼、氯化鋅或氯化鎂。
當(dāng)Q是離去原子或基團(tuán)時(shí)，如氯原子或溴原了，反應(yīng)可以在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如在含水醇(例如甲醇、乙醇或異丙醚)，沒有酸催化劑下進(jìn)行，適宜的反應(yīng)溫度20～200℃，最佳溫度為50～125℃。反應(yīng)結(jié)果形成R4和R5皆為氫原子的式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)本方法的一個(gè)特定實(shí)施例，式(Ⅰ)化合物可直接通過通式(Ⅳ)的化合物或其鹽與式(Ⅴ)化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物(如與適合的原甲酸烷基酯或二醇生成的、或作為亞硫酸氫鹽加成配合物的被保護(hù)乙縮醛或酮縮醇)，在上述環(huán)化通式(Ⅲ)化合物的適宜條件下進(jìn)行反應(yīng)制取。顯然，在這個(gè)環(huán)化方法(B)的實(shí)施例中，生成的通式(Ⅲ)化合物是一個(gè)中體間，并可直即反應(yīng)生成所需的通式(Ⅰ)化合物。通式(Ⅳ)為
其中，T為NR3NH2基，式(Ⅴ)的化合物為
其中，Q的定義同上。
如果需要，通式(Ⅲ)化合物在制備式(Ⅰ)化合物過程中，可分離為中間體，其中式(Ⅳ)化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物與式(Ⅴ)化合物、或其鹽或其被保護(hù)的衍生物，在水或適宜的含水醇(如甲醇)以及在20～30℃溫度條件下進(jìn)行反應(yīng)。如果采用式(Ⅴ)化合物的乙縮醛或酮縮醇，則必須在存在酸條件下(例如乙酸或鹽酸)進(jìn)行反應(yīng)。
通式(Ⅳ)化合物采用常規(guī)方法，例如可從相應(yīng)的硝基化合物(即其中T為NO2)進(jìn)行制備。
還有一種制備通式(Ⅰ)化合物的通用方法(C)，是將通式(Ⅵ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與式R4R5NH的胺進(jìn)行反應(yīng)。通式(Ⅵ)的化合物為
式中，Y系一個(gè)易被置換的原子或基團(tuán)。
置換反應(yīng)可適宜在Y系囟素原子(例如氯、溴或碘)或OR9的式(Ⅵ)那些化合物上進(jìn)行，其中OR9是酰氧基可以由羧酸或磺酸衍生，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。
置換反應(yīng)適宜在惰性有機(jī)溶劑(也可以在有水存在下)中進(jìn)行，其例子包括醇類，如乙醇;環(huán)醚，如二噁烷或四氫呋喃;?；?，如二乙醚;酯，如乙酸乙酯;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺;以及酮，如丙酮或丁酮，反應(yīng)溫度為-10～+150℃，最佳溫度為20～50℃。
Y為鹵素原子的通式(Ⅵ)化合物可通過通式(Ⅳ)的肼與Q為鹵素原子的式(Ⅴ)的醛或酮(或其被保護(hù)的衍生物)，在含有酸(例如乙酸或鹽酸)的含水醇(例如甲醇)中進(jìn)行反應(yīng)制取。Y為OR9基的式(Ⅵ)化合物可采用常規(guī)技術(shù)，通過與適宜的活化類物質(zhì)(例如活化酐或活化磺酰氯)的酰化作用，從Y為羥基的相應(yīng)化合物制取。中間醇可在常規(guī)條件下，通過環(huán)化Q為羥基(或其被保護(hù)的衍生物)的式(Ⅲ)化合物制取。
式(Ⅰ)化合物也可通過另一種通用方法(D)制取，包括還原通式(Ⅶ)的化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物。通式(Ⅶ)為
式中，W是能夠還原得到所需-(CH2)2NR4R5基團(tuán)或得到-(CH2)2NR4R5的被保護(hù)的衍生物的基團(tuán);B代表如本文中定義的-(CH2)n-基團(tuán)或能還原為-(CH2)n-的基團(tuán)。
在3位上所需的-(CH2)2-和-NR4R5基團(tuán)可以通過分別或兼用任何適合方法中的還原步驟形成。
可以還原得到所需基團(tuán)-(CH2)n-的基團(tuán)B，包括相應(yīng)的未飽和基團(tuán)，如C2-5鏈烯基或炔基。
由取代基W所代表的基團(tuán)的例子包括-(CH2)2NO;-CH＝CHNO2;-(CH2)2N3;-CH2CN;-CH2CHO;-COCH2Z;-CH2CH＝NOH;-CH(OH)CH2NR4R5;-(CH2)2NR4COR′5;-COCONR4R5和-CH2COZ(其中，Z是疊氮基或-NR4R5基或其被保護(hù)的衍生物;R′5是氫原子或甲基或乙基;或R′5代表OR10基團(tuán)，其中R10是烷基或芳烷基)。
可以在3位上還原為-(CH2)2-部分的基團(tuán)包括相應(yīng)的來飽和基團(tuán)和含有一個(gè)或多個(gè)羥基或羰基官能團(tuán)的相應(yīng)的基團(tuán)。
可以還原為-NR4R5(其中R4和R5都是氫原子)的基團(tuán)包括硝基、疊氮基、肟基和腈基。后者還原產(chǎn)生-CH2NH2基團(tuán)，因而提供了-(CH2)2-基團(tuán)中的亞甲基。
R5為氫原子的通式(Ⅰ)化合物，在有催化劑存在的情況下(例如10%鈀/木炭)，也可用氫還原R5為芐基的相應(yīng)化合物制取。
所需-NR4R5基團(tuán)(其中R4和/或R5都不是氫)可在有胺R4R5NH存在下，通過腈基-CH2CN或醛基-CH2CHO的還原制取。
一種制備式(Ⅰ)化合物(其中R4和/或R5都不是氫)特別適宜的方法，是在有適合的還原劑存在下，用適當(dāng)?shù)娜┗蛲?例如乙醛或丙酮)對(duì)R4和/或R5為氫的相應(yīng)化合物進(jìn)行還原烷基化。用于此方法的適合的還原劑包括有金屬催化劑存在下的氫，或堿金屬的氫硼化物或氰基氫硼化物(例如氫硼化鈉或氰基硼氫鈉)，反應(yīng)條件是采用下述還原式(Ⅶ)化合物的條件。在某些情況下(例如引入R5為乙基的R5基團(tuán))，醛(例如乙醛)可與胺縮合，生成的中間體基本上可被適合的還原劑還原。
所需-NR4R5基團(tuán)(其中R4和/或R5都不是氫)也可通過還原式-(CH2)2NR4COR′5(R′5的定義同上)中的相應(yīng)酰氨基制取。
顯然，還原劑和反應(yīng)條件的選擇將決定于基團(tuán)W、B和已存在于分子中的其他基團(tuán)。當(dāng)A代表-CO-時(shí)，基團(tuán)W不含有酰胺官能團(tuán)，這也是易于理解的。
可以用于還原上述(Ⅶ)化合物(其中，W代表基團(tuán)-(CH2)2NO2;-CH＝CHNO2，-(CH2)2N3，-CH2CN，-CH2CH＝NOH和-CH(OH)CH2NR4R5)方法的適合的還原劑，包括在有金屬催化劑存在下的氫，例如阮內(nèi)鎳或貴金屬催化劑，如鉑、氧化鉑、鈀、氧化鈀或銠，他們可載附在木炭、硅膠或氧化鋁上。在采用阮內(nèi)鎳情況下，肼也可用作氫源。此方法適宜在下述溶劑中實(shí)施，例如醇(如乙醇)、醚(如二噁烷或四氫呋喃)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或酯(如乙酸乙酯)，反應(yīng)溫度為-10～+50℃，最佳溫度為-5～+30℃。
實(shí)施此還原方法也可以在式(Ⅶ)化合物(其中，W代表基團(tuán)-(CH2)2NO2，-CH＝CHNO2，-(CH2)2N3，-CH(OH)CH2NR4R5或-COCH2Z，Z的定義同上)中，使用堿金屬或堿土金屬的硼氫化物或氰基硼氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鈣，或氰基氫硼鈉或氰基氫硼鈣。此方法可以適宜在醇(如丙醇或乙醇)或腈(如乙腈)中實(shí)施，反應(yīng)溫度為10～100℃，最佳溫度為50～100℃。在某些情況下，在有氯化鈷存在下，也可實(shí)施用硼氫化物還原。
當(dāng)A代表基團(tuán)-SO2-時(shí)，式(Ⅶ)化合物(其中，W代表-(CH2)2NO2;-CH＝CHNO2，-(CH2)2N3，-(CH2)2NR4COR′5;-CH2CH＝NOH，-CH(OH)CH2NR4R5;-COCONR4R5，-CH2COZ和-COCH2Z，R′5和Z的定義同上)的還原也可用金屬氫化物如氫化鋰鋁實(shí)施。此方法在諸如四氫呋喃的醚類溶劑中也可進(jìn)行，其適合的反應(yīng)溫度為-10～+100℃，最佳溫度為50～100℃。
通用方法(D)的具體實(shí)施例包括W為基團(tuán)-CH2CN的式(Ⅶ)化合物的還原，例如可通過在有鈀/木炭或銠/氧化鋁催化劑存在下的氫催化還原，該還原過程也可以有胺HNR4R5存在。
可用于基團(tuán)B還原的適合的還原劑包括在有金屬催化劑存在下的氫。還原過程中適合的金屬催化劑和條件與在基團(tuán)W還原中所述的相同。
式(Ⅶ)的原料或中間化合物的制備方法類似于英國(guó)公開的專利說明2035310號(hào)和由W.J.Houlihan編的《雜環(huán)化合物化學(xué)》一書第四章中的吲哚部分Ⅱ(1972年，紐約WilayInterscience出版社)所述的方法。
W為基團(tuán)-CH2CHO的式(Ⅶ)化合物可通過氧化(例如用瓊斯試劑)Y為羥基的式(Ⅵ)化合物來制取。W為基團(tuán)-CH2CH＝NOH的式(Ⅶ)化合物可用常規(guī)條件，通過鹽酸胲處理相應(yīng)的醛制取。
W為基團(tuán)-(CH2)2N3的式(Ⅶ)中間化合物可用常規(guī)方法，由Y為鹵素原子的式(Ⅵ)化合物制取。
如硼氫化鈉一類的標(biāo)準(zhǔn)還原劑可用于由w為基團(tuán)-CO(OH)CH2NR4R5的式(Ⅶ)的相應(yīng)化合物制備W為基團(tuán)-CH(OH)CH2NR4R5的式(Ⅶ)化合物。
W為基團(tuán)-(CH2)2NR4COR′5的式(Ⅶ)化合物可用常規(guī)方法，通過相應(yīng)的未飽和的胺的酰化作用制取。
B為C2-5鏈烯基的式(Ⅶ)中間化合物可用常規(guī)條件，通過通式(Ⅷ)的化合物與適合的磷酸反應(yīng)制取。通式(Ⅷ)為
式中，W的定義與通式(Ⅶ)相同，n為0或1～3的整數(shù)。
根據(jù)另一個(gè)通用方法(E)，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物或其鹽或其被保護(hù)的衍生物，可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的另一個(gè)化合物。
例如，R3，R4和/或R5中一個(gè)或多個(gè)為烷基的通式(Ⅰ)的化合物，可以由式(Ⅰ)的相應(yīng)化合物(其中R3，R4和R5中一個(gè)或多個(gè)為氫原子)，通過與適合的烷化劑如式RxL化合物(其中，Rx代表所需的R3，R4或R5基團(tuán);L代表離去原子或基團(tuán)，如鹵素原子或甲苯磺酸鹽基團(tuán))或硫酸鹽(Rx)2SO4反應(yīng)制取。因此，烷化劑可以是烷基鹵(如甲基碘或乙基碘)、對(duì)甲苯磺酸烷基酯(如對(duì)甲苯磺酸甲基酯)或二烴基硫酸鹽(二甲基硫酸鹽)。
烷基化反應(yīng)適宜在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如酰胺(如二甲基甲酰胺)、醚(如四氫呋喃)或芳烴(如甲苯)，最好是在有堿存在下。適合的堿包括堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀;堿金屬氨化物，如氨基鈉;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀，叔丁醇鈉或叔丁醇鉀;氟化四丁銨。當(dāng)烷基囟用行烷化劑時(shí)，反應(yīng)也可以在有酸性清除劑如氧化丙烯或環(huán)氧乙烷存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度通?？梢允?20～100℃。
采用式RxL或(Rx)2SO4的適當(dāng)化合物，可同樣地制備式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4之一或兩者均代表苯基。
根據(jù)另一種通用方法(F)，可使通式(Ⅰ)的被保護(hù)的衍生物或其鹽經(jīng)受反應(yīng)，以除去保護(hù)基，從而制備本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物或其鹽。
因此，在制備通式(Ⅰ)化合物或其鹽的反應(yīng)順序的起先步驟中，有必要或需要保護(hù)分子中的一個(gè)或多個(gè)敏感基團(tuán)，此避免產(chǎn)生不希望有的副反應(yīng)。例如，有必要通過質(zhì)子化作用或用反應(yīng)順序結(jié)束時(shí)容易除去的基團(tuán)，來保護(hù)基團(tuán)NR4R5，其中R4和/或R5代表氫。這類基團(tuán)可包括芳烷基，如苯基、二苯甲基或三苯甲基;或?；鏝-苯基氧羰基或叔丁氧羰基或鄰苯二甲酰。
在某些情況下，同樣也期望例如用諸如苯基的芳烷基來保護(hù)吲哚環(huán)上的氮。
之后，保護(hù)基的去除可通過傳統(tǒng)的步驟來實(shí)現(xiàn)。這樣，在催化劑(例如鈀/木炭)或鈉和液態(tài)氨的存在下，可通過氫解來去除芳烷基，如苯基;可用(例如)乙酸中的溴化氫水解或通過還原作用，例如通過催化氫化作用，來除去?；鏝-苯氧羰基?？赏ㄟ^肼解作用(例如通過用水合肼處理)，或通過用伯胺(例如甲胺)處理，來除去鄰苯二甲酰。
可以理解到，在上述(A)至(E)通用方法的某些方法中，有必要或需要按所描述的方法保護(hù)分子中的敏感基團(tuán)。因此，可在實(shí)施了上述(A)至(E)方法之后，實(shí)施涉及通式(Ⅰ)或其鹽的被保護(hù)的衍生物質(zhì)子化作用的反應(yīng)步驟。
因此，按本發(fā)明的另外一個(gè)內(nèi)容，若必要和/或需要的話，可在實(shí)施了方法(A)至(E)后，以相應(yīng)的順序，進(jìn)行下列反應(yīng)(ⅰ)除去任何保護(hù)基;
(ⅱ)將通式(Ⅰ)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成生理上可接受的鹽或溶劑化物(例如水合物)。
如果希望分離本發(fā)明化合物的鹽(例如酸加成鹽)，則可在合適的溶劑(例如乙醇水溶液)中，用合適的酸(最好以相等的量)，或用硫酸肌酸酐，處理通式(Ⅰ)的游離鈣，就可實(shí)現(xiàn)這一目的。
可采用公開的英國(guó)專利申請(qǐng)第2035310號(hào)所介紹的相似方法，制取用于制備本發(fā)明化合物的起始材料或中間體化合物。
同用于制備順序中的最后主要步驟一樣，上述制備本發(fā)明化合物的通用方法還可用在制備所需化合物的中間步驟中，來引入所需的理想基團(tuán)。例如，在環(huán)化作用形成吲哚核前或后，可在5位上引入所需基團(tuán)。因此，應(yīng)理解到，在這種多級(jí)操作中，應(yīng)選擇反應(yīng)順序，以便使反應(yīng)條件不影響反應(yīng)分子上的基團(tuán)，而這種基團(tuán)是最終產(chǎn)物中所需的。
下列實(shí)例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。所有溫度均以℃計(jì)。
除非另有說明外，均用常規(guī)的方式(Merck，Kieselgel60，Art.7734)使用硅膠或閃礫層析(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，有機(jī)化學(xué)雜志，1978年，43卷，2933頁)法進(jìn)行層析;或用二氧化硅薄層層析法(t.l.c.)(Macherly-Nagel，Polygram)進(jìn)行層析。用下列縮寫定義來表示用于層析和薄層沉析(t.l.c.)的洗脫液(A)→(H)＝呈下列比例的CHCl-乙醇-0.88氨，(A)-89∶10∶1，(B)-78∶20∶2，(C)-50∶8∶1，(D)-83.5∶15∶1.5，(E)-75∶8∶1，(F)-25∶8∶1，(G)-50∶10∶1，(H)-100∶8∶1;(I)乙酸乙酯-甲醇-三乙胺-80∶20∶1。
采用下列縮寫THF-四氫呋喃;ER-乙醚;EA-乙酸乙酯。
用檢測(cè)紫外光和諸如高錳酸鉀(KMnO4)的噴顯劑，按常規(guī)通過薄層層析檢驗(yàn)中間體的純度。此外，通過用含水的硫酸高鈰噴射，來檢測(cè)吲哚中間體;通過用碘鉑酸(IPA)或硫酸高鈰(CeIV)的溶液噴射，來檢測(cè)色胺。
用VarianEM390儀，于90MHz下，或用BrukerAM或WM250儀，于250MHz下，得到質(zhì)子(H)核磁共振光譜。S＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰，q＝四重峰。
中間體14-肼基苯乙腈鹽酸化物-5℃至-2℃時(shí)，將亞硝酸鈉(4.0g)的水(34ml)溶液滴加到4-氨基苯乙腈(7.6g)的濃鹽酸(80ml)懸浮液中。于-2℃下，連續(xù)既攪拌20分鐘。過濾該混合物。0℃至5℃時(shí)，將濾液滴加到氯化錫(Ⅱ)二水合物(65g)的濃鹽酸(130ml)溶液。使該混合物加熱至室溫過夜(17小時(shí))。濾出沉淀物，分別用濃鹽酸、冷無水乙醇和無水乙醚洗滌，然后干燥得粉末狀的標(biāo)題的鹽(6.05g)，熔點(diǎn)207℃～210℃(泡沫體)。
中間體24-[2-4-(二甲氨基)亞丁基]肼基]苯乙腈在氮?dú)夥障潞褪覝叵聦?，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺(9.45g)加到中間體1(9.2g)的去離了水(200ml)攪拌懸浮液中，加2N鹽酸(22ml)(pH2)，室溫下連續(xù)攪拌5小時(shí)。用8%的NaHCO3水溶液(200ml)堿化澄清溶液，再用CHCl3(3×200ml)萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)得到油狀的標(biāo)題化合物(15.6g)。T.L.C.(硅，A)Rf0.35檢測(cè)UV/IPA。
中間體35-(氰甲基)-N，N-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺草酸鹽在回流條件下，聚磷酸酯(108g)的CHCl3(200ml)溶液同中間體2(15.4g)一起回流加熱，在氮?dú)夥障聰嚢?分鐘。該將混合物倒在冰上，加8%NaHCO3水溶液(500ml)。經(jīng)過20分鐘的攪拌后，分離有機(jī)層，用CHCl3(3×400ml)萃取含水層。用2N的Na2CO3(200ml)進(jìn)一步將含水層堿化至pH為9，加固體NaCl，用CHCl3(3×400ml)萃取該混合物。用MgSO4干燥所合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得一種油(40.2g)。將油在EA(200ml)和2N的鹽酸(4×40ml)間分配，200ml 2N和20ml 5N的NaOH將含水層堿化，用EA(4×100ml)萃取。用鹽水洗滌后者有機(jī)層，蒸發(fā)產(chǎn)生一種油(9.3g)。通過閃層析，(A和D)提純得到第一批油狀產(chǎn)物(1.91g)和第二批同樣的油狀產(chǎn)物(4.0g)。將第二批油溶解于熱甲醇(10ml)，加入草酸(1.59g)的甲醇溶液。一經(jīng)冷卻，晶體沉淀。用冰冷卻后，濾出晶體，用甲醇洗滌，干燥得標(biāo)題化合物(4.0g)，熔點(diǎn)183.5℃～187℃。同樣，將純的第一批產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成草酸鹽(2.15g)。
中間體4N，N-二甲基-1H-吲哚-3，5-二乙胺二草酸鹽將中間體3(3.17g)在8%的NaHCO3水溶液(100ml)和CH2Cl2(3×80ml)間分配，用MgSO4干燥有機(jī)層，蒸發(fā)得油狀的游離堿(2.41g)。用5%銠/氧化鋁(1.0g)，在7%W/W的乙醇氨(200ml)溶液中，在45℃和70psi下，氫化這種油15.5小時(shí)。濾去催化劑，蒸發(fā)溶劑，得標(biāo)題化合物，即油狀的游離堿(2.58g)。將部分油(1.37g)溶解于甲醇(6ml)，將草酸(1.12g)加進(jìn)甲醇(2ml)中。加入干乙醚(ER)(80ml)，產(chǎn)生了一種樹膠，用干乙醚研制這種樹脂，產(chǎn)生呈固體的標(biāo)題化合物(1.79g)。熔點(diǎn)160℃～170℃(泡沫體)。
中間體54-(氨基羰基)苯乙酸在溫和的回流條件下，將4-苯甲腈乙酸乙酯(1.9g)和新鮮研制的KOH(2.5g)的2-甲基-2-丙醇溶液中的混合物加熱20分鐘。冷卻所形成的混合物，用50%的NaCl飽和溶液(50ml)稀釋，用CHCl3(4×50ml)洗滌，用2M的鹽酸(25ml)酸化，沉淀出細(xì)粒的白色固體標(biāo)題化合物(1.65g)。熔點(diǎn)226℃～227℃。
中間體64-[(甲磺酰)氨基]苯甲磺苯酯將甲磺酰氯(1.12ml)加到4-氨基苯甲磺酸苯酯鹽酸化物(3.0g)的吡啶(9ml)溶液中。使生成的混合物加熱達(dá)20℃，然后攪拌20小時(shí)。用EA(150ml)稀釋該反應(yīng)混合物，并分別用8%的NaHCO3(400ml)、H2O(250ml)和鹽水(250ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)萃取液，蒸發(fā)并經(jīng)由甲苯(100ml)結(jié)晶得到棕色樹膠，從而得標(biāo)題化合物粗品(一種近于純白色的固體)，再經(jīng)甲苯(100ml)重結(jié)晶得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.25g)。熔點(diǎn)128～129℃。
中間體74-[2-(甲基氨基)-2-氧乙基]苯乙酸在氮?dú)夥障?，回流攪拌N，N′-羰基二咪唑(4.86g)和1，4-苯二乙酸(5.8g)的干餾四氫呋喃(THF)(250ml)混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，通入甲胺氣體(約6g)。然后，回流該混合物3小時(shí)，冷卻過夜，過濾，蒸發(fā)濾液，留下淺黃色的固體。在2M的Na2CO3(150ml)和EA(3×150ml)間分配這種固體，然后用2M的鹽酸酸化堿性的含水層(至pH為1)，并用EA(3×300ml)萃取。將后者的萃取液合并，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到一種近于純白色的固體，經(jīng)過用ER研制得白色固體的標(biāo)題化合物(0.3g)，熔點(diǎn)102℃～104℃。
中間體84-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]苯乙酸在氮?dú)夥障拢瑢，N′-羰基二咪唑(11.4g)加到1，4-苯二乙酸(11.4g)的二甲基甲酰胺(300ml)攪拌溶液中。20℃下，攪拌該混合物2小時(shí)，同時(shí)，通入二甲胺氣體(約10g)。然后，20℃時(shí)，攪拌該混合物3小時(shí)，經(jīng)真空中蒸發(fā)留下一種棕色油，然后用K2CO3飽和溶液(50毫升)稀釋。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，留下一種近于純白色的固體，然后用EA(2×200ml)研制這種固體。清除有機(jī)相，用5M的鹽酸酸化水相(至pH為1)，沉淀出近于純白色的固體，然后用無水乙醇(25ml)研制，過濾得到細(xì)粒的白色固體，即標(biāo)題化合物(1.1g)。熔點(diǎn)163～165℃(在160℃時(shí)軟化)。
中間體94-[(甲磺?；?氨基]甲基]苯乙酸在室溫下，攪拌4-[[(甲磺?；?氨基]甲基]苯乙酸乙酯(3.1g)和1MKOH(22ml)的乙醇(500ml)溶液3小時(shí)，真空蒸發(fā)得到一種近于純白色的固體。將所得固體溶解于(50ml)，用EA(2×50ml)洗滌。清除有機(jī)萃取液，用5M的鹽酸(約10ml)對(duì)水層酸化(至pH為1)，沉淀得白色固體的標(biāo)題化合物(2.54g)，熔點(diǎn)167℃～169℃。
中間體104-[(2-丙炔基氨基)羰基]苯甲酸甲酯在氮?dú)夥障?，把?duì)苯二酸單甲酯(0.775g)溶解于干吡啶(10ml)。用冰水浴冷卻該溶液，滴加亞硫酰氯(0.44ml)。將混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)，產(chǎn)生淺黃色的懸浮液。在冰浴中再冷卻混合物，快速加入丙炔基胺鹽酸化物(4.3mg)的吡啶懸浮液。將混合物加熱至室溫，攪拌18小時(shí)，得暗色的溶液。真空蒸發(fā)溶劑得暗褐色的樹膠。將這種樹膠溶解于EA/己烷/乙酸(1∶1∶1%V/V)，用同樣的溶劑體系進(jìn)行閃層析，產(chǎn)生黃色的淤渣，用ER研制這種淤渣，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.544g)，熔點(diǎn)151.5℃～153℃。
中間體114-[[3-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]-2-丙炔基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯將中間體10(1.0g)3-[2-(N，N-二甲氨基)乙基]-5-碘代-1H-吲哚(0.35g)和二(三苯膦)二氯化鈀(125mg)懸浮于二乙胺(110ml)。加入碘化銅(Ⅰ)(67mg)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?4小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑得一種褐色的油，用CH2Cl2/乙醇/NH3水溶液(120∶8∶1)使這種油變成淤漿，用相同的溶劑體系進(jìn)行閃層析，得到一種褐色的油，用ER研制這種油，得到一種淺褐色的油。用過剩ER處理上層清液，得到一種淺褐色的固體。一經(jīng)冷卻，由第二批產(chǎn)物的上層清液產(chǎn)生了米色的固體，60℃時(shí)，在真空中干燥這種固體18小時(shí)，產(chǎn)出標(biāo)題化合物(67mg)，熔點(diǎn)154.5℃～156℃。
中間體124-[[3-[3-[2-(二甲氨基)乙基-1H-吲哚-5-基]丙基]-氨基]羰基]苯甲酸鹽草酸甲酯將中間體11(1.25g)溶解于甲醇(100ml)，加入活性炭(1g)?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)，過濾，并將濾液加到預(yù)還原的10%氧化鈀-碳(50%的水漿，500mg)的乙醇懸浮液中。在一個(gè)大氣壓的氫下，氫化所形成的混合物4小時(shí)，然后過濾，真空蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生一種淺綠色的油。將這種油溶解于(H)，用同樣的溶劑體系進(jìn)行閃層析，得到白色泡沫體的標(biāo)題化合物的游離堿(590mg)。將白色泡沫體(99mg)溶解于甲醇(1ml)，加草酸(21.5mg)的甲醇(0.5ml)溶液。用ER(25ml)處理所形成的溶液，得到一種樹膠沉淀物。室溫下，攪拌該混合物4小時(shí)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物(75mg)，熔點(diǎn)98℃～102℃(成樹膠狀)，138℃～142℃(凈油)。
中間體134-[(甲磺?；?氨基]苯丁酸在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，將甲磺酰氯(2.26ml)的CHCl(30ml)溶液加到4-氨基苯丁酸(3.5g)的吡啶(35ml)冷卻溶液中。1小時(shí)后，加熱溶液至室溫，連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)所生成的溶液得一種紅色的油。加2N的鹽酸(100ml)，濾出形成的沉淀物。用EA(2×50ml)萃取濾液。在真空中中蒸干由過濾所合并的有機(jī)萃取液和固體。通過閃層析[洗提液ER]，提純得到白色固體的標(biāo)題化合物(3g)，熔點(diǎn)108℃～109℃。
中間體142-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]-N-甲基乙胺，二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸鹽將中間體3(3.0g)懸浮于EA(150ml)，加入飽和的K2CO3水溶液(100ml)。加乙醇(50ml)，分離液層。用乙醇(100ml)萃取含水層，真空蒸發(fā)所合并的有機(jī)層，產(chǎn)生一種帶水淤渣，用甲苯對(duì)這種淤渣進(jìn)行共蒸發(fā)，產(chǎn)生一種暗褐色的油。將這種油溶解于甲胺的乙醇(33%W/W)(200ml)溶液中，將溶液加到10%氧化鈀碳(50%水漿，30g)的乙醇(75ml)的預(yù)還原懸浮液中。在一個(gè)大氣壓的氫條件下，氫化該混合物72小時(shí)。濾過“hyflo”除去催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，得到一種淺色的樹膠。將這種樹膠溶解于(C)，用(C)(25∶8∶1)進(jìn)行閃層析，產(chǎn)生凈樹膠狀的標(biāo)題化合物的游離堿(1.43g)。將試樣(90mg)溶解于甲醇(3ml)，加二-對(duì)-甲苯酰-L-酒石酸鹽一水合物(148mg)的甲醇(1ml)溶液。加ER(45ml)，室溫時(shí)攪拌混合物6小時(shí)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物(20mg)，熔點(diǎn)157℃～160℃。
中間體154-甲氧基-N-[2-(4-硝苯基)乙基]苯乙酰胺用三乙胺(6.9ml)處理4-甲氧苯乙酸(8.3g)的干四氫呋喃(THF)(250ml)溶液，并且在氮?dú)夥障拢邴}/冰浴中攪拌冷卻溶液。加三甲基乙酰氯(6.9ml)，連續(xù)攪拌1小時(shí)。再加入三乙胺的試樣(6.1ml)，接著加對(duì)-硝苯基乙胺鹽酸化物(10g)。使形成的懸浮液加熱到室溫，攪拌19.5小時(shí)(過夜)。用鹽酸溶液(2N，3ml)將反應(yīng)混合物酸化至pH為1，用EA(1×250ml)，1×100ml)萃取所生成的溶液。用8%的NaHCO3溶液(200ml)洗滌所合并的有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，在減壓下蒸發(fā)，得一種褐色的油。用ER∶CH2Cl2(4∶1)，經(jīng)閃層析，提純得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.4g)，熔點(diǎn)109℃～110℃。
中間體16N-[2-(4-氨苯基)乙基]-4-甲氧苯乙酰胺室溫時(shí)，在一個(gè)大氣壓的氫條件下，攪拌10%氧化鈀/碳(50%的水漿，500mg)的無水乙醇(50ml)懸浮液1小時(shí)。加入中間體15(1.5g)的無水乙醇(50ml)溶液，攪拌該混合物2.5小時(shí)。通過過濾除去催化劑，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(1.3g)。室溫時(shí)，在真空下干燥一部分標(biāo)題化合物過夜，產(chǎn)生熔點(diǎn)為112℃～113.5℃的試樣。
中間體17N-[2-(4-肼基苯基)乙基]-4-甲氧苯乙酰胺鹽酸化物將溶解于水(0.5ml)的硝酸鈉(0.122g)加到中間體16(0.5g)在水(0.5m)和濃鹽酸(6.5ml)混合物的攪拌冷卻(5ω)懸浮液中。再加一份水(4ml)，過濾溶液，將濾液倒入氯化錫(Ⅱ)二水合物(1.99g)的濃鹽酸(5ml)的攪拌、冷卻(鹽/冰浴)溶液。過濾所生成的黃色懸浮液，收集固體，用ER覆蓋，加甲醇(20ml)。在減壓下蒸發(fā)所生成的均質(zhì)溶液，產(chǎn)生淺黃色泡沫體的標(biāo)題化合物(422mg)。T.l.C.(EA)，Rf0.14。
中間體18N-[2-[4-[2-(3-氰基亞丙基)肼基]苯基]乙基]-4-甲氧基-苯乙酰胺用鹽酸溶液(2N;2ml)處理中間體17(5.93g)和3-氰基丙醛二乙基乙縮醛的水(100ml)懸浮液，在室溫下攪拌17小時(shí)。濾出生成的白色固體，用水(50ml)洗滌，然后用ER(20ml)洗滌，然后室溫時(shí)，在真空下干燥，得到白色粉末的標(biāo)題化合物。T.l.C.(EA)Rf0.34。
中間體19N-[2-[3-(氰基甲基)-1H-5-吲哚基]乙基]-4-甲氧苯乙酰胺將中間體18(5.73g)的聚磷酸乙酯(57g)和CHCl3(100ml)溶液加熱回流15分鐘，然后倒在冰(100g)上。攪拌所生成的懸浮液20分鐘，然后分離有機(jī)層，用CHCl3(2×100ml)萃取水層。用NaHCO3溶液(8%，80ml)和水(80ml)洗滌所合并的有機(jī)溶液，然后在硅膠的存在下，真空(用MgSO4)干燥和蒸發(fā)。把浸漬二氧化硅作為插塞物應(yīng)用于硅膠柱(Merck Art 9385;直徑5cm)。用EA-ER(1∶1)。接著用EA-ER-乙醇(9∶9∶2)進(jìn)行洗脫，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(60mg)，熔點(diǎn)為155℃～156℃。
中間體204-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺在氮?dú)夥障?℃時(shí)(冰浴)，將三乙胺(222mg)加到4-(乙酰氨基)苯乙酸(386mg)的干四氫呋喃(12ml)溶液。然后加入三甲基乙酰氯(265mg)。在冰浴中攪拌混合物1小時(shí)。將固體2-[2-[5-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-3-基]乙基]-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮鹽酸化物(615mg)加到所形成的白色懸浮液中，緊接著加三乙胺(222mg)。在21℃下，攪拌該混合物4小時(shí)，然后在2N的鹽酸(20ml)和EA(30ml)間將混合物分配。分離有機(jī)相，分別用2N的鹽酸(20ml)、水(20ml)、8%的NaHCO3溶液(2×10ml)、水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得到一種油。先用EA、然后用EA和甲醇(100∶1)的混合物對(duì)這種油進(jìn)行層析，得到黃色泡沫體的標(biāo)題化合物(275mg)。固化得到一種黃色的粉末(熔點(diǎn)為191℃～195℃)。
下列實(shí)例中，將中間體4用作游離堿。
實(shí)施例1N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸鹽將N，N′-羰基二咪唑(195毫克)在室溫和氮?dú)夥障录拥?-甲氧苯基乙酸(166毫克)的無水CH2Cl2(10毫升)攪拌溶液中，連續(xù)攪拌1小時(shí)。中間體4(231毫克)加入CH2Cl2(10毫升)，連續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物與類似制備的混合物混合，用8%NaHCO3水溶液(20毫升)和水(2×20毫升)洗滌，干燥(MgSO4)及蒸發(fā)，得到油(0.723克)。通過閃爍層析(B)提純，得到油(214毫克，第一組)分和略微不純的材料(119毫克，第二組分)。第一組分溶于甲醇(2毫克)，并且加入草酸(56毫克)的甲醇(1毫升)溶液。濾出加入無水ER得到的沉淀物，用無水ER洗滌，經(jīng)干燥得到固體的本標(biāo)題鹽(0.274克)，熔點(diǎn)約96～103℃(泡沫狀物)。
核磁共振，δ(DMSO)包含2.68(6H，s，N Me2);3.25-3.36(4H，m，CONHCH2CH2和COCH2Ar);3.73(3H，S，OCH3);8.10(1H，t，CONH);和10.9(1H，brs，吲哚，NH)。
實(shí)施例24-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢鐽，N′-羰基二咪唑(0.81克)和4-(乙酰氨基)-苯乙酸(0.97克)的無水THF(75毫升)混合物1.5小時(shí)，然后加入中間體4(1.2克)。連續(xù)回流5小時(shí)，可使混合物冷卻至室溫，并且真空濃縮得到膠(約3克)，通過閃爍層析(C)提純，相當(dāng)?shù)慕M分被混合和蒸發(fā)。得到的膠(0.7克)溶于無水乙醇(70毫克)，用乙醚氯化氫處理，直至溶液呈酸性。得到的溶液用無水ER(120毫升)稀釋，沉淀出的固體用新鮮無水ER(120毫升×2)研制，得到本標(biāo)題化合物，如白色固體的氫氯化鹽(0.4克)，在硅層析柱(C)上沉淀游離堿后，該鹽轉(zhuǎn)化成本標(biāo)題化合物。得到的游離堿(0.33克)溶于無水乙醇(35毫升)，用草酸(0.07克)的乙醇(15毫升)溶液處理。所得溶液用無水ER(120毫升)稀釋至沉淀出固體的本標(biāo)題化合物(0.33克)，熔點(diǎn)75～80℃(軟化)，115～120℃(泡沫狀物)。
核磁共振，δ(DMSO)包含2.05(3H，S，COCH3);2.7-2.85(8H，m，N Me2和ArCH2CH2NHCO);8.13(1H，t，CONHCH2);10.0(1H，S，NHCOCH3)和10.95(1H，brs，吲哚NH)。
實(shí)施例3N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-1，4-苯二乙酰胺d，l-酒石酸鹽在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢鐽，N′-羰基二咪唑(0.37克)和4-(氨羰基甲基)苯乙酸(0.45克)的蒸餾得的無水THF(150毫升)混合物1.5小時(shí)，然后加入中間體4(0.54克)。連續(xù)回流3小時(shí)，并將混合物冷卻至室溫。真空蒸發(fā)冷卻的混合物，得到的膠(約2克)用閃爍層析(C)在硅層析柱上吸附并提純。相當(dāng)?shù)慕M分被合并和蒸發(fā)，得到一種固體(0.43克)，吸附在氧化鋁(Merck1077)上，并且在氧化鋁(E)上層析，作進(jìn)一步提純。合并相當(dāng)?shù)慕M分和蒸發(fā)，得到的固體(0.28克)溶于熱的無水乙醇(3毫升)，用熱的酒石酸(0.1克)溶液處理。得到的溶液用無水ER(50毫升)稀釋，沉淀出的固體用ER在20℃下攪拌24小時(shí)，經(jīng)過濾得到固體的本標(biāo)題化合物(0.38克)，熔點(diǎn)68～72℃(收縮)，80～82℃(泡沫狀物)。
核磁共振，δ(DMSO)包含2.65-2.75(8H，m，NMe2和ArCH2CH2NHCO);3.28-3.40(6H，m，Ar CH2CONH2和ArCH2CONHCH2);8.15(1H，t，CONHCH2)和10.88(1H，d，吲哚NH)。
實(shí)施例44-氯-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-基-乙基]-苯乙酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢鐽，N′-羰基二咪唑(0.58克)和4-氯苯乙酸(0.61克)的無水THF(75毫升)混合物2小時(shí)，然后加入中間體4(0.7克)。連續(xù)回流3小時(shí)，使混合物冷卻至室溫。真空蒸發(fā)冷卻的混合物，得到的半固體(20克)用閃爍層析(C)提純。相當(dāng)?shù)慕M分被合并和蒸發(fā)，所得固體(0.9克)分布在CH2Cl2(3×100毫升)和H2O(100毫升)中。有機(jī)萃取液經(jīng)合并，用H2O(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到的膠(0.7克)溶于無水乙醇(15毫升)，用乙醚氯化氫(2毫升)處理，得到的混濁溶液用無水ER(50毫升)稀釋，沉淀出固體，潷去上清液，該固體用新鮮ER(100毫升)研制，得到固體的本標(biāo)題化合物(0.63克)，熔點(diǎn)65～70℃(軟化)，95～100℃(熔融)。
核磁共振δ(DMSO)包含2.7-2.85(8H，m，NMe2和ArCH2CH2NHCO);3.3-3.5(4H，m，Ar CH2CONHCH2);8.27(1H，t，CONHCH2)和10.95(1H，brd，吲哚NH)。
實(shí)施例54-(氨基羰基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]-乙基]苯乙酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，N，N′-羰基二咪唑(0.58克)和中間體5(0.59克)的無水THF(20毫升)懸浮液?；亓?小時(shí)，然后加入中間體4(0.7克)。再連續(xù)回流17小時(shí)，使混合物冷卻，冷卻的混合物在真空中蒸發(fā)，得到的棕色膠用閃爍層析(F)提純。收集第二種組分(100毫升)(第一種為300毫升)被蒸發(fā)得到淺棕色色膠，用乙醇(20毫升)和ER(20毫升)混合物進(jìn)行結(jié)晶，得到的白色固體溶于溫的乙醇(30毫升)，用乙醚氯化氫(2毫升)處理。在氮?dú)夥障聰嚢璧玫降娜芤喊胄r(shí)，然后用ER(100毫升)稀釋，沉淀出白色固體，潷出上清液，該固體用ER(100毫升)研制，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(0.26克)，熔點(diǎn)65～70℃(軟化)，120～124℃(熔融)。
實(shí)施例6N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[(甲磺?；?氨基]苯甲烷氨磺酰鹽酸鹽中間體6(0.68克)和中間體4(1.4克)的吡啶(6毫升)溶液在100℃下加熱2小時(shí)，蒸發(fā)得到的混合物，留下棕色膠吸附在硅上，用閃爍層析(C)提純收集的50毫升組分。組分28～32被合并和蒸發(fā)，得到的淺棕色泡沫狀物溶于無水乙醇(26毫升)，用乙醚氯化氫和ER(30毫升)處理，沉淀出灰白固體的本標(biāo)題化合物(0.24克)，熔點(diǎn)120～125℃(收縮)，135～140℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例7N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[(甲磺?；?氨基苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥障禄亓鲾嚢鐽，N′-羰基二咪唑(1.62克)和4-[(甲磺酰)氨基]苯乙酸(2.3克)的蒸餾得的無水THF(100毫升)混合物2.5小時(shí)，然后加入中間體4(1.2克)。連續(xù)回流4小時(shí)，使混合物冷卻到20℃過夜，真空蒸發(fā)冷卻的混合物，得到的棕色膠分配在EA(3×100毫升)和2M鹽酸(100毫升)中。酸性水相用K2CO3堿化(至pH8)，用EA(3×150毫升)萃取，EA萃取液被合并，并用鹽水(3×150毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到的棕色膠通過閃爍層析(C)提純，收集25毫升組分。合并組分26～32，并蒸發(fā)得到白色泡沫狀物，將其溶于熱乙醇(150毫升)，用草酸(0.25克)的乙醇(65毫升)熱溶液處理，沉淀出白色固體的冷卻的(0℃)本標(biāo)題化合物(1.17克)，熔點(diǎn)165～166℃。
實(shí)施例84-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥障聦⒉蒗Ｂ?1.1毫升)滴入4-(乙酰氨基)苯乙酸(1.6克)的無水CH2Cl2(80毫升)冷(0℃)攪拌懸浮液。使得到的混合物升溫至室溫，并攪拌3小時(shí)，再加入草酰氯(1.1毫升)，該混合物在20℃下攪拌3小時(shí)，然后在真空中30℃以下蒸發(fā)，得到的黃色固體溶于無水THF(80毫升)，再加到三乙胺(2.5毫升)和中間體4(1.27克)的無水THF(80毫升)，的攪拌溶液。所得黃色混合物在20℃下攪拌約19小時(shí)，用乙醇(20毫升)稀釋，在真空中蒸發(fā)得到棕色固體(約3.0克)，再通過閃爍層析(G)提純，獲得的棕色膠用層析柱進(jìn)一步純化，用乙醇∶氨(100∶1)洗脫，得到無色泡沫狀游離堿的本標(biāo)題化合物。部分泡沫狀物(0.21克)溶于溫?zé)岬囊掖?5毫升)，用草酸(47毫克)的乙醇(2毫升)溶液處理，沉淀出白色固體的本標(biāo)題化合物(0.18克)熔點(diǎn)201～202℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例94-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸鹽先后用三甲基乙酰氯(0.06毫升)和三乙胺(0.12毫升)處理4-(乙酰氨基)苯乙酸(0.083克)的無水CH2Cl2(20毫升)懸浮液，反應(yīng)混合物在20℃下攪拌2小時(shí)得到凈溶液，再加入中間體4(0.1克)的無水CH2Cl2(20毫升)溶液。得到的混合物在20℃下攪拌20小時(shí)，真空蒸發(fā)得到的棕色膠，用層析柱(Ⅰ)提純，獲得的灰白色泡沫狀物溶于無水乙醇(5毫升)，沉淀出白色固體的本標(biāo)題化合物(80毫克)，熔點(diǎn)201～202℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例104-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸鹽4-(乙酰氨基)苯乙酸(0.083克)和中間體5(0.1克)的無水CH2Cl2(40毫升)懸浮液在5℃下，先后用三乙胺(0.12毫升)和二苯磷?；B氮化物(0.185毫升)處理。在室溫下攪拌生成的懸浮液21小時(shí)，并真空蒸發(fā)，得到的黃色膠分配于EA(3×35毫升)和0.2M鹽酸(35毫升)中。除去有機(jī)相，而酸性水相用K2CO3堿化(pH8)，并用EA(3×35毫升)萃取。有機(jī)萃取液被干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到灰白色泡沫狀物，用層析柱(Ⅰ)提純，獲得的白色泡沫狀物溶于無水乙醇(5毫升)，經(jīng)草酸(27微克)的乙醇(5毫升)溶液處理，沉淀出白色固體的本標(biāo)題化合物(80毫克)，熔點(diǎn)200.5～202℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例11N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[[(甲磺酰基)氨基]甲基]苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥蘸?℃下，先后用三乙胺(0.9毫升)和二苯磷?；B氮化物(1.29毫升)處理中間體9(0.73克)和中間體4(0.7克)的無水CH2Cl2(240毫克)懸浮液。在室溫下攪拌生成懸浮液21小時(shí)，用1M鹽酸(2×75毫升)冷卻。分離兩相，除去有機(jī)相，而酸性水相進(jìn)一步用EA(75毫升)洗滌，K2CO3堿化(pH8)及用EA∶異丙醇(20∶1，3×100毫升)混合物萃取。合并這些有機(jī)萃取液，用鹽水(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到白色泡沫狀物，通過閃爍層析(Ⅰ)提純，獲得的白色泡沫狀物溶于無水乙醇(70毫升)，用草酸(0.138克)的乙醇(5毫升)溶液處理，沉淀出白色固體的本標(biāo)題化合物(0.58克)，熔點(diǎn)168～169℃。
實(shí)施例12N-[3-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]丙基]氨基-1，4-苯乙酰胺草酸鹽中間體12(476毫克)溶于甲醇氨(3.1M，30毫升)，氨鼓泡通過溶液約5分鐘，該混合物在110℃下加熱72小時(shí)，溶劑在真空中蒸發(fā)，得到的淺棕色泡沫狀物溶于CH2Cl2/乙醇/NH3(含水的)，用相同的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行閃爍層析，得到白色固體的本標(biāo)題化合物的游離堿(381毫克)。將游離堿(369毫克)溶于甲醇(3毫升)，加入草酸(84毫克)的甲醇(1毫升)溶液及ER(75毫升)，在室溫下攪拌該混合物6小時(shí)，生成白色沉淀的組合物。通過過濾離析出本標(biāo)題化合物(435毫克)，熔點(diǎn)150～155℃。
實(shí)施例134-(氨基磺?；?-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥蘸?℃下，先后用三乙胺(0.7毫升)和二苯磷?；B氮化物(1毫升)處理4-(氨基磺酰)苯乙酸(0.58克)和中間體4(0.56克)的無水CH2Cl2(150毫升)混合物。在室溫下攪拌生成懸浮液24小時(shí)，用1M鹽酸(2×60毫升)冷卻。除去有機(jī)相，而水相用EA(60毫升)洗滌，然后用K2CO3堿化(pH8)，用EA∶異丙醇(20∶1，3×100毫升)萃取。有機(jī)萃取液合并后，用鹽水(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)，得到灰白色泡沫狀物通過層析柱(Ⅰ)提純，獲得的白色泡沫狀物溶于熱的乙醇(25毫升)，用草酸(0.14克)的乙醇(10毫升)溶液處理，形成的溶液冷卻至約20℃，用無水EA(約100毫升)稀釋，沉淀出灰白色固體的本標(biāo)題化合物(0.56克)，熔點(diǎn)123～125℃(收縮)。
實(shí)施例144-[(乙酰氨基)甲基]-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]苯乙酰胺d，l-酒石酸鹽在氮?dú)夥蘸?℃下，先后用三乙胺(0.9毫升)和二苯磷酰基疊氮化物(1.29毫升)處理4-](乙酰氨基)甲基]苯乙酸(0.62克)和中間體4(0.7克)的無水CH2Cl2(240毫升)懸浮液。在室溫下攪拌生成的懸浮液64小時(shí)，用1M鹽酸(2×75毫升)冷卻。分離兩相，除去有機(jī)相，而水相用EA(75毫升)洗滌后除去EA提取液，酸性水相用K2CO3堿化(pH8)，再用EA∶異丙醇(20∶1，3×100毫升)混合物萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽酸(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)，留下的棕色膠經(jīng)層析柱(Ⅰ)提純，得到淺棕色泡沫狀物溶于無水乙醇(15毫升)，用草酸(90毫克)的乙醇(10毫升)溶液處理。生成的溶液用無水ER(約100毫升)稀釋，沉淀出灰白色固體經(jīng)過濾形成膠，這種膠溶于水(20毫升)，用鹽酸(2N，2毫升)稀釋，該水溶液用EA(2×20毫升)洗滌。除去有機(jī)洗液，水相用K2CO3堿化，用EA和異丙醇(20∶1，3×50毫升)混合物萃取。有機(jī)萃取液被合并，干燥(Na2SO4)及真空蒸發(fā)，留下的淺棕色膠(0.35克)溶于無水乙醇(20毫升)，用d，l-酒石酸(125毫克)的乙醇(10毫升)熱溶液處理，生成的溶液用無水ER稀釋，沉淀出灰白色固體，經(jīng)過濾及干燥，得到淺棕色固體的本標(biāo)題化合物0.29克，熔點(diǎn)90～93℃(收縮)，95～100℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例15N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基-N′，N′-二甲基-1，4-苯乙酰胺d，l-酒石酸鹽在氮?dú)夥蘸?℃下，先后用三乙胺(1毫升)和二苯磷?；B氮化物(1.29毫升)處理4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]苯乙酸(0.74克)和中間體4(0.7克)的無水CH2Cl2(300毫升)懸浮液。在室溫下，攪拌生成的懸浮液60小時(shí)，用1M鹽酸(2×75毫升)驟冷。分離兩相，除去有機(jī)相后，酸性的水相用EA(75毫升)進(jìn)一步洗滌。有機(jī)萃取液被排除，而水相組分用K2CO3堿化(pH8)，再用EA∶異丙醇(20∶1，3×100毫升)混合物萃取。合并有機(jī)萃取液。用鹽水(100毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)，留下白色泡沫狀物溶于熱的無水乙醇(65毫升)，用酒石酸(215毫克)的乙醇(15毫升)溶液處理。生成的溶液冷卻至20℃，用無水EA(約200毫升)稀釋，沉淀出白色固體的本標(biāo)題化合物(0.65克)，烷點(diǎn)85～90℃(收縮)，100～110℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例16(a)N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯丙酰胺草酸鹽二苯磷?；B氮化物(1.5毫升)加入中間體4(0.8克)和3-(4-甲氧丙基)丙酸(0.62克)的THF(100毫升)和三乙胺(0.96毫升)的溶液，在5℃下攪拌1.5小時(shí)。使該溶液升溫至室溫，再攪拌16小時(shí)，生成的溶液加入飽和NH4Cl(100毫升)，用EA(3×50毫升)萃取。合并的有機(jī)萃取液被干燥(Na2SO4)及真空蒸發(fā)，得到凈油的粗制品通過閃爍層析(H)提純，獲得凈油的純本標(biāo)題化合物游離堿(1.0克)。該游離堿溶于乙醇(10毫升)，并且加入草酸(0.52克)的乙醇(2毫升)溶液。將溶液蒸干，生成的固體用CHCl3(20毫升)和乙醇(3毫升)再結(jié)晶，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(0.6克)，熔點(diǎn)112℃～114℃。
以同樣方法制備下述化合物(b)N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-3-[4-[(甲磺酰基)氨基]苯丙酰胺草酸鹽，(0.36克)，熔點(diǎn)83～85℃，用中間體4(0.8克)和4-[(甲磺?；?氨基]-苯丙酸(0.72克)所制得。
(c)4-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]-乙基]苯丙酰胺草酸鹽，(0.35克)，熔點(diǎn)161～162℃，用中間內(nèi)4(0.8克)和4-(乙酰氨基)苯丙酸(0.72克)所制得。
(d)N-[2-[3-[2′-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯丁酰胺草酸鹽，(1克)，熔點(diǎn)70～75℃，用中間體4(0.8克)和中間體13(0.8克)所制得。
實(shí)施例17N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-N′甲基-1，4-苯二乙酰胺d，l酒石酸鹽在氮?dú)夥蘸?℃下，先后用三乙胺(0.3毫升)和二苯磷?；B氮化物(0.43毫升)處理中間體7(0.21克)和中間體4(0.23克)的懸浮液。在室溫下攪拌生成懸浮液23小時(shí)，并且用1M鹽酸(2×320毫升)萃取，合并酸性水相，用EA(40毫升)洗滌，K2CO3堿化(pH8)，及用EA∶異丙醇(20∶1，3×30毫升)萃取。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(30毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)，留下棕色膠經(jīng)閃爍層析(Ⅰ)提純，得到白色泡沫狀物溶于熱的無水乙醇(20毫升)，用d，l酒石酸(0.068克)的熱乙醇(5毫升)處理，冷卻生成的溶液(20℃)，用無水EA(約150毫升)稀釋，沉淀出灰白色固體的本標(biāo)題化合物(0.2克)，熔點(diǎn)85～90℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例184-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯丁酰胺琥珀酸鹽二苯磷?；B氮化物(1.5毫升)加入中間體4(0.8克)和4-(乙酰氨基)苯丁酸(0.76克)的THF(100毫升)和三乙胺(1毫升)的冷(冰浴)溶液。1小時(shí)后，使溶液升溫至室溫，連續(xù)攪拌過夜，加入飽和K2CO3(100毫升)，并用乙醇(2×50毫升)進(jìn)行萃取。合并的有機(jī)萃取液在真空中蒸干，得到棕色油，通過層析(C)提純獲得棕色油的本標(biāo)題化合物游離堿(0.6克)，該游離堿(S.6克)溶于熱的CHCl3/乙醇(10∶1)(20毫升)，加入琥珀酸(0.17克)的乙醇(2毫升)溶液，并且冷卻結(jié)晶出淺棕色固體的本標(biāo)題化合物(0.3克)，熔點(diǎn)68～70℃。
實(shí)施例19N-(乙酰氨基)-N-[[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]甲氨基]苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥罩校?-(乙酰氨基)苯乙酸(696毫克)溶于含三乙胺(0.56毫升)的無水二甲基甲酰胺(30毫升)，在冰浴中冷卻該溶液，并且加入新戊酰氯(0.50毫升)。在冰浴中攪拌混合物1小時(shí)，得到白色沉淀物，滴入中間體14游離堿(868毫克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液。在室溫下攪拌生成的懸浮液72小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑得到油，懸浮在層析柱(C)，并且經(jīng)閃爍層析(C)提純，獲得凈膠的本標(biāo)題化合物游離堿(11.1克)。
試樣(892毫克)溶于甲醇(3毫升)，并且加入草酸(182毫克)。生成的溶液用ER(80毫升)處理，該混合物攪拌6小時(shí)，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(1.01克)，熔點(diǎn)100～110℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例20N-[2-[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸鹽在氮?dú)夥障?，中間體17(500毫克)、Na2HPO4(21毫克)和4-氯丁醛亞硫氫鈉加成復(fù)合物(89%(重量);156毫克)的水(25毫升)和乙醇(50毫升)混合物回流加熱26小時(shí)，將固體K2CO3加入該溶液，直至呈現(xiàn)兩層，分離出有機(jī)相，而水相用乙醇(20毫升)萃取。真空蒸發(fā)合并的有機(jī)溶液，得到固體，再通過閃爍層析(C)提純，獲得本標(biāo)題化合物游離堿(175毫克)。把草酸(42.9毫克)的乙醇(0.5毫克)溶液加到游離堿(172毫克)的乙醇(2毫升)溶液中，用ER攪拌生成的膠，直至形成細(xì)固體，在真空和室溫下濾出并干燥2小時(shí)，生成赭紅色固體的本標(biāo)題化合物(190毫克)，熔點(diǎn)43～45℃(泡沫狀物)。
實(shí)施例21(a)N-[2-[3-[2-(甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸鹽在氫氣氛和室溫下，中間體19(800毫克)的乙醇甲酸(33%(重量);50毫升)在用無水乙醇(20毫升)預(yù)還原的10%Pdo/c(1克50%漿料與水)中被氫化68小時(shí)。過濾去除催化劑，并且真空蒸發(fā)得到本標(biāo)題化合物的游離堿(67毫克)草酸(157毫克)的乙醇(1毫升)溶液加入游離堿(637毫克)的乙醇(3毫升)溶液，從生成的膠去清液層，并用ER(50毫升)置換。用ER攪拌固化膠2小時(shí)后，在室溫下真空濾出固體并干燥26小時(shí)，生成白色結(jié)晶固體的本標(biāo)題化合物(676毫克)，熔點(diǎn)157～159℃。
(b)N-[2-[3-[2-(乙氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸鹽(753毫克)，熔點(diǎn)88～90℃(玻璃)，以同樣方法用中間體19(800毫克)的乙醇乙胺(33%(重量);50毫升)來制備。
實(shí)施例224-(乙酰氨基)-N-[2-[3-(2-氨乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺半琥琨酸鹽中間體20(787毫克)和水合肼(1.01毫升)的無水乙醇(60毫升)溶液被攪拌和加熱回流4小時(shí)，再經(jīng)冷卻和蒸發(fā)。殘余物分配在EA(60毫升)和2N Na2CO3(40毫升)之間，分離出水相，用EA(3×50毫升)萃取。合并的有機(jī)相被干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)，得到的膠用CH2Cl2、乙醇和氨(20∶8∶1)作為洗脫液進(jìn)行層析，得到無色膠的本標(biāo)題化合物游離堿。該膠溶于EA(10毫升)和乙醇(20毫升)的熱混合物，加入琥珀酸(150毫克)的熱乙醇(1毫升)溶液，立刻沉積出白色粉末，該混合物在0℃下擱置過夜后進(jìn)行過濾，真空干燥固體殘余物，得到白色粉末的本標(biāo)題化合物(307毫克)，熔點(diǎn)212～214℃。
實(shí)施例23～30這些實(shí)施例說明4-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺(稱為本標(biāo)題化合物)的制備。在每種情況下，由高壓液相色譜法分析確定本發(fā)明化合物，依據(jù)可信樣品用6%乙酸(12)把CH3CN(68)∶H2O(20)∶0.05M乙酸鈉調(diào)至pH5的洗脫柱5μ-ODS進(jìn)行;流量為3毫升/分。所標(biāo)得率為理論值百分比。
實(shí)施例23亞磷酸三苯酯(1.6克)和三乙胺(0.72毫升)的無水二甲基甲酰胺(40毫升)溶液在20℃下攪拌5分鐘，加入4乙酰氨基苯乙酸(1克)的無水二甲基甲酰胺(10毫升)溶液，并且連續(xù)攪拌15分鐘，生成的混合物用中間體4(1.32克)和三乙胺(1.2毫升)的無水二甲基甲酰胺(20毫升)懸浮液處理，并且在氮?dú)夥蘸?0℃下，攪拌該并用20小時(shí)，產(chǎn)生本標(biāo)題化合物(高壓液相色譜分析-68%)。
實(shí)施例241，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(1.34克)的CH2Cl2(10毫升溶液用4-乙酰氨基苯乙酸(1.25克)的二甲基甲酰胺(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液在0～5℃下處理5分鐘，生成的懸浮液在0℃下攪拌10分鐘，用中間體4(1.32克)和三乙胺(1.25毫升)的無水二甲基甲酰胺(15毫升)懸浮液在0～5℃下處理5分鐘，可使溶液升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢?8小時(shí)，產(chǎn)生本標(biāo)題化合物(高壓液相色譜分析-62%)。
實(shí)施例25草酰氯(0.471毫升)的CH2Cl2(10毫升)溶液在-10～-15℃下加入二甲基甲酰胺(10毫升)和CH2Cl2(10毫升)的混合物，在-6～-10℃下再攪拌20分鐘后，加入4-乙酰氨基苯乙酸(958毫升)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液，同時(shí)把反應(yīng)混合物保持在-2℃以下。生成的懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，并且冷卻至-15℃，然后，用中間體4(1.2克)和三乙胺(2.23毫升)的無水二甲基甲酰胺(10毫升)溶液處理5分鐘。緩慢地升溫該混合物至20℃，并且攪拌1小時(shí)，產(chǎn)生本標(biāo)題化合物(高壓液相色譜分析-71%)。
實(shí)施例264-乙酰氨基苯乙酸(1.00克)、中間體4(1.32克)、亞磷酸三苯酯(2.02克)和三乙胺(3.29毫升)的無水二甲基甲酰胺(32毫升)和CH2Cl2(22毫升)混合物的溶液，在0～5℃下滴加CCl4(7.26毫升)的CH2Cl2(10毫升)溶液處理約20分鐘。生成的混合物在室溫和氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)，產(chǎn)生本標(biāo)題化合物(高壓液相色譜分析-59.6%)。
實(shí)施例27實(shí)施例22(175毫克)化合物的甲醇(2毫升)攪拌溶液分批用0.05毫升等分試樣(a)0.35毫升40%HCHO的0.35毫升甲醇溶液和(b)0.1克NaBH4的1毫升H2O的溶液進(jìn)行處理。這種添加是在5～10℃(冰浴)下，先加入(a)再加入(b)。反應(yīng)混合物由薄層色譜法和每種添加物(a)和(b)進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)用完全部原材料時(shí)，反應(yīng)混合物升溫至21℃1小時(shí)，任何蒸發(fā)得到膠。該材料用CH2Cl2、乙醇和氨(40∶8∶1)作為洗脫液進(jìn)行層析，得到白色泡沫狀物的本標(biāo)題化合物(101毫克)，薄層色譜法(c)比移值0.25。
實(shí)施例284-(乙酰氨基)苯乙酸(1.00克)的無水CH2Cl2(50毫升)懸浮液先后用三甲基乙酰氯(0.72毫升)、三乙胺(1.44毫升)處理，當(dāng)?shù)玫界晟芤簳r(shí)，在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢柙摶旌衔?.3小時(shí)，加入中間體4(1.32克)和三乙胺(1.20毫升)的無水二甲基甲酰胺(50毫升)溶液，在室溫和氮?dú)夥障聰嚢柙撊芤?0.7小時(shí)，產(chǎn)生本標(biāo)題產(chǎn)物(高壓液相色譜法分析-43.7%)。
實(shí)施例29(a)4-(乙酰氨基)苯N-[2-(4-硝基苯)乙基]乙酰胺4-(乙酰氨基)苯乙酸(3.42克)溶于四氫呋喃(150毫升)，并且在冰浴中進(jìn)行冷卻，先后加入三乙胺(2.71毫升)和新戊酰氯(2.4毫升)。在冰浴中攪拌該混合物1小時(shí)，得到白色沉淀物，再先后加入三乙胺(2.71毫升)和固體4-硝基苯乙胺氫氯化物(3.59克)，該混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物注入飽和的NaHCO3水溶液(200毫升)，水相用EA(2×200毫升)萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)得到橙色物，把其溶于CH2Cl2/乙醇/NH3水(200∶8∶1)，并且用相同的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行閃爍層析，分級(jí)為(c)，得到用乙醇再結(jié)晶出淺橙色針狀體的本標(biāo)題化合物(1.06克)，熔點(diǎn)197～200℃。
(b)4-乙酰氨基N-[2-(4-氨基苯)乙基]苯乙酰胺二鹽酸化物將(a)部分化合物(0.881克)溶于乙醇(150毫升)和飽和的乙醇氯化氫(15毫升)，生成的溶液加入10%氧化鈀/碳(0.5克，干的)的乙醇(50毫升)預(yù)還原懸浮液。該混合物在1個(gè)氣壓氫下氫化2小時(shí)(中止氫攝入)。通過“hyflo”過濾除去催化劑，濾液在真空中蒸發(fā)，得到棕色膠用ER(2×200毫升)研制及閃爍層析(c)，獲取蒼色膠的本標(biāo)題化合物游離堿。這種膠溶于飽和的乙醇氯化氫，該溶液在真空中蒸發(fā)，得到的膠狀固體用ER研制，獲得灰白色固體的本標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)181～185℃。
(c)4-乙酰氨基N-[2-(4-肼苯基)乙基]-苯乙酰胺鹽酸化物將(b)部分化合物(6.25克)懸浮于水(17毫升)和濃鹽酸(8.5毫升)的混合物，在冰浴中冷卻該混合物，并且滴加亞硝酸鈉(1.39克)的水(8.5毫升)溶液，反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌10分鐘，得到帶有細(xì)懸浮物的黃色溶液，經(jīng)過濾濾去懸浮物，濾液收集在冷的接受器中，再注入氯化錫(Ⅱ)(20.6克)的濃鹽酸(S.5毫升)溶液，得到的黃色膠被移出和溶于乙醇(100毫升)。真空蒸發(fā)該乙醇溶液，并且用甲苯重蒸發(fā)，得到黃色膠，再用ER(250毫升)研制獲得淺黃色固體的本標(biāo)題化合物(9.36克)。
(d)將(c)部分化合物(252毫克)溶于25%乙酸水溶液(4毫升)，加入二甲氨基丁醛二乙基乙縮醛(131毫克)，在80℃下將該混合物加熱2.5小時(shí)，冷卻了的反應(yīng)混合物注入EA(10毫升)和2N NaOH溶液(10毫升)。水相用K2CO3飽和并進(jìn)行分離，除去有機(jī)相，對(duì)水相層用乙醇(15毫升)萃取，真空蒸發(fā)乙醇萃取液，得到的橙色膠懸浮在層析柱(c)進(jìn)行閃爍層析(c)，獲得淺橙色膠的本標(biāo)題化合物(40毫克)，薄層色譜法(c)，比移值0.13。
實(shí)施例30(a)4-(乙酰氨基)-N-〔2-〔3-(氰甲基)-1HO吲哚-5-基〕乙基〕苯乙酰胺實(shí)施例29(c)部分化合物(1.5克)懸浮在25%乙酸水溶液(10毫升)，并且加入3-氰基丙醛二乙基乙縮醛(0.237克)，該混合物在80℃下加熱2.5小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物注入NaOH溶液(2N，15毫升)和用冰溶冷卻的EA(15毫升)，分批加入K2CO3(2克)并分離各相，水相用EA(25毫升)洗滌，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)干燥(MgSO4)和真空蒸發(fā)，得到黃色油。該油溶于CH2Cl2/乙醇NH3水(200∶8∶1)。并用同樣溶劑系統(tǒng)進(jìn)行閃爍層析，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(33毫克)，熔點(diǎn)187.5～189℃。
(b)將(a)部分化合物(23毫克)溶于二甲胺的乙醇溶液(33%(重量)，10毫升)，生成的溶液加到10%Pdo/c(50%含水漿料，40毫克)的乙醇(10毫升)預(yù)還原懸浮液中，該混合物在1個(gè)大氣壓氫條件下氫化18小時(shí)，過濾除去催化劑，濾液在真空中蒸發(fā)，得到凈膠的本標(biāo)題產(chǎn)物(25毫克)，薄層色譜法(c)，比移值0.15。
實(shí)施例31N-〔2-〔3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-基〕乙基〕-4-甲氧基苯乙酰胺(a)N-〔2-〔3-(2-羥乙基)-1H-吲哚-5-基〕-4-甲氧基苯乙酰胺在氮?dú)夥蘸褪覝叵?，?，3-二氫呋喃(0.09毫升)的乙醇∶水(5∶1)(12毫升)攪拌中間體17(366毫克)2小時(shí)，加入鹽酸(2N，10滴)，并且回流加熱22小時(shí)，該溶液用NaHCO3(8%溶液;3毫升)堿化至pH8，減壓除去乙醇。生成的水懸浮液用EA(2X20毫升)萃取，然后，合并的萃取液用飽和NaCl溶液(20毫升)洗滌，用真空蒸發(fā)得到泡沫狀物。經(jīng)乙酸乙酯作洗脫液的閃爍層析，得到泡沫狀物的本標(biāo)題化合物(170毫克)，薄層色譜法(EA)，比移值0.25。
(b)N-〔2-〔3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-基〕乙基〕-4-甲氧基苯乙酰胺在氮?dú)夥蘸?10～-15℃下，亞磷酸三苯酯(149毫克)的無水CH2Cl2(0.5毫升)溶液滴入(a)部分化合物(155毫克)和CBr4(139毫克)的無水CH2Cl2(10毫升)攪拌溶液中，在室溫下攪拌20小時(shí)(過夜)后，在有硅膠參加下蒸發(fā)該溶液，生成的細(xì)粉未經(jīng)層析〔用EA∶己烷(1∶1)洗脫〕，得到淺黃色粘油的本標(biāo)題化合物(117毫克)。薄層色譜法EA，比移值0.51(主要的)。
(c)在室溫下，(b)部分產(chǎn)物(117毫克)的乙醇二甲胺(33%(重量);10毫升)溶液被攪拌19小時(shí)，真空除去溶劑，殘余物經(jīng)閃爍層析(c)，得到無色油的本標(biāo)題化合物1(96毫克)，薄層色譜法(c)，比移值0.27。
實(shí)施例32N-[2-[3-[2-(二甲氨基]乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺NaBH4(19毫克)的水(0.5毫升)溶液和HCHO(0.07毫升的37～40%水溶液)的甲醇(0.5毫升)溶液滴入實(shí)施例20(37毫克)化合物的甲醇(2毫升)攪拌溶液，同時(shí)保持溫度在9～10℃。攪拌1.5小時(shí)后，固體K2CO3加入溶液中，直至出現(xiàn)兩層，甲醇層被分離及真空濃縮(至約1毫升)，然后層析(H)分離(C)純化得出無色油的本標(biāo)題化合物(25毫克)。薄層色譜法(C)(50∶8∶1)，比移值0.27。
實(shí)施例33N-[2-[3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺在室溫和大氣壓下，用10%預(yù)還原無水PdO/C(40毫克)的無水乙醇(7毫升)氫化中間體19(37毫克)的乙醇二甲胺(10毫升，33%(重量))溶液，經(jīng)過濾除去催化劑，濾液在真空中蒸發(fā)。殘余物通過層析(C)提純，得到無色油的本標(biāo)題化合物(14毫克)。薄層色譜法(C)，比移值0.29。
以下實(shí)施例說明了本發(fā)明含4-(乙酰氨基)-N-[2-(二甲氨基)-乙基-1H-5-吲哚基]苯乙酰胺草酸鹽作活性組分的配方?？砂捶浅Ｏ嗨频姆绞脚渲票景l(fā)明的其他化合物。
口服片劑直接壓制mg/片劑活性組分2.4磷酸氫鈣95.10B.P.＊(英國(guó)藥典)Croscarmellose鈉USP(美國(guó)藥典)2.00硬脂酸鎂B.P.0.50壓片重量100mg＊表示適于直接壓片的硬度使用前，對(duì)活性組分進(jìn)行篩分。將磷酸氫鈣、croscarmellose鈉和活性組分稱量送入一個(gè)清潔的聚乙烯袋。通過強(qiáng)力振動(dòng)混合粉末，然后稱量硬脂酸鎂，并將其加到混合物中，被進(jìn)一步脫色。然后，用裝備有5.5毫米，帶斜邊的平面穿孔沖片裝置ManestyF3壓片機(jī)，將混合物壓制成片劑，壓制重量指稱為100mg。
還可采用其他傳統(tǒng)的方法，例如通過濕法成粒作用來制取片劑。
可通過改變活性組分對(duì)乳糖的比例或改變壓制重量，以及通過與穿孔沖片裝置相配合，來制備其他強(qiáng)度的片劑。
片劑可以是用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包覆有合適薄膜成形材料(例如，羥丙基甲基纖維素)的薄膜?；蛘?，片劑可以是由包糖衣的。
靜脈注射給藥mg/ml活性組分0.6mg氯化鈉BP按需要注射用水BP至1.0ml可加入氯化鈉，以調(diào)節(jié)溶液的滲透性，可用酸或堿將pH調(diào)整到能達(dá)到最佳的穩(wěn)定性和/或促進(jìn)活性組分溶液的易化作用。或者可采用鹽緩沖液。
制備、凈化溶液，將溶液注入到由玻璃熔接的合適尺寸的針劑瓶中。用一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，在高壓清毒鍋內(nèi)加熱，對(duì)注射劑進(jìn)行消毒?；蛘?，可通過過濾對(duì)溶液消毒，在無菌條件下，將溶液注入消過毒的針劑瓶。可在氮?dú)饣蚱渌线m氣體的惰性氣氛下封裝溶液。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化合物的方法
其中R1代表鹵原子、C1-3烷氧基、基團(tuán)R6R7NCO(CH2)p-、基團(tuán)R6CONH(CH2)p-、基團(tuán)R6R7NSO2(CH2)p-、或基團(tuán)R8SO2NH(CH2)p-(這里，R6和R7可以相同或不同，各自代表氫原子或C1-3烷基，R8代表C1-3烷基，P為零或1)；R2代表氫原子或C1-3烷基；R3代表氫原子或C1-3烷基；R4和R5可以相同或不同，各自代表氫原子、C1-3烷基或2-丙烯基；A代表-CO-或-SO2-；n代表2至5的一個(gè)整數(shù)；m代表零或1至4的一個(gè)整數(shù)；這個(gè)方法包括(A)用能夠引入下列基團(tuán)
(其中R1和A如式(I)所定義)的試劑同通式(Ⅱ)的化合物(其中R2、R3、R4、R5和n如式(I)所定義)，或其鹽或其N-甲硅烷基衍生物，或其被護(hù)衍生物進(jìn)行反應(yīng)
(B)環(huán)化通式(Ⅲ)的化合物
其中R1、R2、R3、A、m和n如式(I)所定義，Q為基團(tuán)NR4R5(其中R4和R5如式(I)所定義)，或其被保護(hù)衍生物，或離去原子或離去基團(tuán)；(C)用式R4R5NH(這里R4和R5如式(1)所定義的胺同通式(Ⅳ)的化合物或其被保護(hù)衍生物進(jìn)行反應(yīng)
(其中R1、R2、R3、m、n和A如式(I)所定義，Y為容易置換的原子或基團(tuán))；(D)還原通式(Ⅶ)的化合物或其鹽或其被保護(hù)衍生物
其中R1、R2、R3、m和A如式(I)所定義，W為能被還原成所需的-(CH2)2NR4R5基團(tuán)或者是能被還原成(CH2)2NR4R5被保護(hù)衍生物的基團(tuán)(其中R4和R5如式(I)所定義)，B代表基團(tuán)-(CH2)n-，或代表能被還原成-(CH2)n-，的基團(tuán)，這里n如式(I)所定義-的基團(tuán)；(E)使通式(I)的另一化合物經(jīng)互變反應(yīng)，以制備通式(I)的化合物；(F)使通式(I)化合物的被保護(hù)衍生物或其鹽經(jīng)反應(yīng)，以除去一種或多種保護(hù)基；若必要或需要，使由任何(A)到(B)步驟產(chǎn)生的化合物經(jīng)一次或兩次進(jìn)一步的反應(yīng)，其包括(G)(i)除去任何保護(hù)基；(ii)將通式(I)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中通式(Ⅰ)中的R1是氯原子或甲氧基H2NCOCH2-，CH3NHCOCH2-，(CH3)2NCOCH2-，CH3CONH-，CH3CONHCH2-，H2NSO2-，CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其中通式(Ⅰ)中的m代表整數(shù)1，n代表整數(shù)2。
4.按權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)的方法，其中通式(Ⅰ)中的R2和R3各自代表氫原子，R4和R5可以相同或不同，各自代表氫原子或甲基或乙基。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物為通式(Ⅰa)及其生理上可接受的鹽類和溶劑化合物(例如水合物)
其中R1為氯原子或甲氧基、H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、(CH3)2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH或CH3SO2NHCH2基。
6.按權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是4-(乙酰氨基)-N-[2-[3-[2-(二甲胺基)-乙基-1H-5-吲哚基]乙基]苯乙酰胺或其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
7.按權(quán)利要求1的方法，是中步驟A的反應(yīng)是用酸性囟化物、活性酯或酐作試劑，在溫度為-70℃至+150℃下，在含水的或不含水的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
8.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟B的反應(yīng)是在溫度為20至200℃下，在含水或不含水的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
9.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟C的反應(yīng)是在-10至+150℃下，在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
10.按權(quán)利要求1的方法，其中步驟E中，通式(Ⅰ)的化合物(其中R3、R4和R5中一個(gè)或多個(gè)為烷基)是通過用合適的烷基化劑與式(Ⅰ)的相應(yīng)化合物(其中R3、R4和R5中的一個(gè)或多個(gè)代表氫原子)反應(yīng)而制備的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽類和溶劑化物(如水合物)
文檔編號(hào)A61K31/405GK1030409SQ8710533
公開日1989年1月18日 申請(qǐng)日期1987年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1986年1月8日
發(fā)明者基恩·米爾斯, 科林·戴維·埃爾德雷德, 亞歷山大·威廉·奧斯佛, 伊恩·哈羅德·科茨, 戴維·埃德蒙·貝斯, 科林·弗雷德里克·韋布, 邁克爾·丹尼斯·道利 申請(qǐng)人:格拉克索公司