專利名稱：復(fù)方丹參滴注液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方丹參滴注液的制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參注射液由丹參和降香為原料制成的，方中丹參活血祛瘀，合以降香芳香行散，使氣分之郁結(jié)開，血分之瘀滯散，則胸中之陽氣宣達，血脈通暢，為其配伍特點。
人們對復(fù)方丹參注射液的研究一直方興未艾。申請?zhí)枮?0107488的專利文獻公開了注射用復(fù)方丹參的生產(chǎn)工藝，其中對丹參采用水提醇沉、噴霧干燥的方法得到丹參提取物；申請?zhí)枮?8103032的專利文獻公開了復(fù)方丹參粉針劑的制備工藝，對丹參采用水提，醇沉兩次，脫色，再醇沉，噴霧干燥或冷凍干燥得到粉針劑；申請?zhí)枮?2133724的專利申請文獻公開了大容量復(fù)方丹參注射液及其制備方法，對丹參采用水提醇沉兩次，再水沉兩次，脫色的工藝得到丹參精制液，制備成注射液；申請?zhí)枮?2144600的專利文獻公開了一種復(fù)方丹參粉針劑的制備方法，對丹參采用水提醇沉，過聚酰胺柱或陰離子交換樹脂或大孔樹脂的方法得到丹參總酚酸含量在百分之八十以上的提取物；申請?zhí)枮?3112650的專利文獻公開了一種復(fù)方丹參滴注液，對丹參采用水提，明膠除鞣質(zhì)，醇沉，醋酸乙酯萃取，再次水沉的方法得到丹參提取物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明研究人員在對復(fù)方丹參制劑的制備實踐中發(fā)現(xiàn)，上述專利所公開的制備方法總有一些缺陷。而且隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，一些新的提取、純化設(shè)備也應(yīng)用到了制藥領(lǐng)域，這使得對于復(fù)方丹參制劑的制備方法進行完善、更新是必要的。在對上述制備方法缺陷改進的基礎(chǔ)上，本發(fā)明研究人員完成了本發(fā)明專利。
本發(fā)明的目的是公開復(fù)方丹參滴注液的制備方法。
一、制備方法方法1(1)原料藥重量份組成為丹參2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹參藥材，粉碎，加6-12倍量的水提取3次，第一次1-3小時，第二次1-2小時，第三次1-2小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.25-1.26，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到73％-78％，于1℃-5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.12-1.13，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到83％-88％，于1℃-5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.16-1.17，冷卻至室溫，加入第二次醇沉體積10倍量的蒸餾水，冷藏36小時后，濾過，濾液加稀鹽酸或稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0-4.0后，按體積加入0.01％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.061-1.067，得到丹參提取物；(3)稱取上述重量份降香藥材，粉碎，加入4-8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2-4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1-2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1-5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液。
方法2(1)原料藥重量份組成為丹參2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹參藥材，粉碎，加8-14倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為30-60分鐘，振蕩頻率為20-80kHz，控制溫度為室溫，提取3-4次，合并提取液，過濾，濾液以14000-20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為8000-10000的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)采用下述1)或2)1)將上述提取液用有機酸或無機酸調(diào)節(jié)pH值為2-4，用1-4倍的醋酸乙酯萃取3-9次，合并醋酸乙酯萃取液；2)將上述提取液過已處理好的非極性或弱極性大孔吸附樹脂柱或聚酰胺柱，先用3-5倍柱體積的水洗，再用60％-85％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液；(4)將上述醋酸乙酯萃取液或乙醇洗脫液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)稱取上述重量份降香藥材，粉碎，加入4-8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2-4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1-2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1-5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝到250ml輸液瓶中，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液。
丹參中的酚酸類有效成分與鞣質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，性質(zhì)相近。所以上述專利文獻中采用的除去鞣質(zhì)的方法均不科學(xué)、合理，在除去丹參提取物中鞣質(zhì)的同時對酚酸類有效成分的損失也很大，使得其含量降低，無法達到預(yù)期的質(zhì)量效果。文獻表明，復(fù)方丹參注射液的不良反應(yīng)多與其中所含的鞣質(zhì)有很大的關(guān)系[申紅枝，等。復(fù)方丹參注射液引起不良反應(yīng)的分析。包頭醫(yī)學(xué)，2001，25(3)120]。
超聲提取技術(shù)是利用超聲波產(chǎn)生強烈振動，高速度，強烈的空化效應(yīng)，攪拌作用，能破壞植物藥材的細胞，使溶劑能滲透到藥材細胞中，從而加速藥材中的有效成分溶解于溶劑中。超聲技術(shù)提出率高、提取時間短、提取溫度低，特別適合對于熱不穩(wěn)定物質(zhì)的提取。旋轉(zhuǎn)刮膜法適合于對熱不穩(wěn)定物質(zhì)的濃縮、分離。
超濾技術(shù)是指常溫下以一定壓力和流量，利用不對稱微孔結(jié)構(gòu)和半透膜分離介質(zhì)、以錯流方式進行過濾，使溶劑及小分子物質(zhì)通過，高分子物質(zhì)和微粒子如蛋白質(zhì)、水溶性高聚物、細菌等被濾膜阻留，從而達到分離、純化、濃縮，是發(fā)展最快的新型膜分離技術(shù)。與傳統(tǒng)分離方法相比，具有分離過程無相變、分離效率高、無需添加化學(xué)試劑無污染、無需加熱、能耗低、條件溫和不破壞成分、操作方便、流程短的特點。在滴注液的制備過程中，超濾膜還可以用來去除注射液中的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)和大分子的糖類等雜質(zhì)，改善注射液的澄明度等。利用超濾技術(shù)制備注射液，還能夠用來有效去除細菌和熱原。
二、含量測定對本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液中有效成分中的丹參素進行測定。
對照品溶液的制備取丹參素鈉對照品(每1mg丹參素鈉相當(dāng)于9mg丹參素)適量，精密稱定，加水制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
標準曲線的制備精密量取對照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分別置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻；以相應(yīng)的溶液為空白，按分光光度法(中國藥典2000年版一部附錄VA)，在281nm處測定吸收度，以吸收度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線。
測定方法精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，依法測定吸收度，從標準曲線上讀出供試品溶液中總酚酸的量，計算，即得。
本品每1ml含總酚酸以丹參素計(C9H10O5)，不得少于1.15mg。
三、藥理實施例1、藥效學(xué)試驗心臟血流動力學(xué)試驗結(jié)果表明復(fù)方丹參滴注液0.26g/kg，0.78g/kg，0.23g/kg能明顯降低犬血壓(SAP、DAP、MAP)，左室壓力，左室舒張末期壓力，總耗氧指數(shù)，總外周阻力，與對照組比較差異顯著(P＜0.05，P＜0.01)；能明顯增加冠脈血流量，心輸出量，每搏輸出量，心臟指數(shù)，心搏指數(shù)(P＜0.05，P＜0.01)；但對±dp/dt、t-dp/dtmax和二氧化碳分壓，無明顯影響。
復(fù)方丹參滴注液高劑量為4.8g生藥/kg，中劑量為2.4g生藥/kg，低劑量為1.2g生藥/kg，三個劑量對垂體后葉素所致的大鼠心肌缺血現(xiàn)象有明顯改善作用(P＜0.01，P＜0.05)。
復(fù)方丹參滴注液9.6g生藥/kg，4.8g生藥/kg，2.4g生藥/kg，三個劑量連續(xù)三天從尾靜脈注射給藥，能明顯延長因閉夾小鼠氣管而導(dǎo)致心肌缺氧的死亡時間(P＜0.01)。
復(fù)方丹參滴注液0.085g生藥/ml，0.043g生藥/ml，0.021g生藥/ml的對于豚鼠離體心臟有顯著增加冠脈流量(P＜0.01)和心肌收縮的作用(P＜0.01)。
以上結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴注液具有擴張血管、降低心肌耗氧量、總外周阻力和改善心臟功能的作用。
復(fù)方丹參滴注液1.3g/kg，4.0g/kg，12.0g/kg對血瘀證模型大鼠的血液流變學(xué)未見有明顯影響。
2、單次急性毒性試驗(LD50測定)丹參降香濃縮液對小鼠的單次急性毒性試驗結(jié)果表明，小鼠尾靜脈注射的LD50為80.00g/kg生藥，95％的可信限為72.73-88.00g/kg，腹腔注射的LD50為136.82g/kg，95％的可信限為119.83-156.23g/kg。
四、制備實施例實施例1(1)原料藥為丹參40kg，降香60kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加12倍量的水提取3次，第一次3小時，第二次2小時，第三次2小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮至70℃相對密度為1.26，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到78％，于5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至70℃相對密度為1.13，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到88％，于5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至70℃相對密度為1.17，冷卻至室溫，加入第二次醇沉體積10倍量的蒸餾水，冷藏36小時后，濾過，濾液加稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為4.0后，按體積加入0.01％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，濾液濃縮至70℃相對密度為1.067，得到丹參提取物；(3)取降香藥材，粉碎，加入8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例2(1)原料藥為丹參60g，降香40g；(2)取丹參藥材，粉碎，加6倍量的水提取3次，第一次1小時，第二次1小時，第三次1小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮至65℃相對密度為1.25，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到73％，于1℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃相對密度為1.12，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到83％，于1℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃相對密度為1.16，冷卻至室溫，加入第二次醇沉體積10倍量的蒸餾水，冷藏36小時后，濾過，濾液加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.0后，按體積加入0.01％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，濾液濃縮至65℃相對密度為1.061，得到丹參提取物；(3)取降香藥材，粉碎，加入4倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2-4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例3
(1)原料藥為丹參48kg，降香48kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加8倍量的水提取3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1.5小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮至68℃相對密度為1.255，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到75％，于3℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃相對密度為1.123，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到85％，于2℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至70℃相對密度為1.164，冷卻至室溫，加入第二次醇沉體積10倍量的蒸餾水，冷藏36小時后，濾過，濾液加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.5后，按體積加入0.01％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，濾液濃縮至66℃相對密度為1.065，得到丹參提取物；(3)取降香藥材，粉碎，加入6倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量3倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1.5倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器3℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例4(1)原料藥為丹參45kg，降香55kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加14倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為60分鐘，振蕩頻率為80kHz，控制溫度為室溫，提取4次，合并提取液，過濾，濾液以20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為8000的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值為4，用4倍的醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)將上述醋酸乙酯萃取液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入5倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量3.5倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器4℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.3，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例5(1)原料藥為丹參55kg，降香45kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加8倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為30分鐘，振蕩頻率為20kHz，控制溫度為室溫，提取3次，合并提取液，過濾，濾液以14000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為10000的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為2，用1倍的醋酸乙酯萃取3次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)將上述醋酸乙酯萃取液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入7倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水至1000L；用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.8，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例6(1)原料藥為丹參48kg，降香48kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加10倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為40分鐘，振蕩頻率為50kHz，控制溫度為室溫，提取4次，合并提取液，過濾，濾液以16000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為9000的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液用醋酸調(diào)節(jié)pH值為3，用3倍的醋酸乙酯萃取6次，合并醋酸乙酯萃取液；(4)將上述醋酸乙酯萃取液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入7倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量3倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器2℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.9，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例7(1)原料藥為丹參57kg，降香52kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加12倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為30分鐘，振蕩頻率為40kHz，控制溫度為室溫，提取3次，合并提取液，過濾，濾液以18000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為8500的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液過已處理好的聚酰胺柱，先用5倍柱體積的水洗，再用85％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液；(4)將上述洗脫液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入5倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器3℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.2，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例8(1)原料藥為丹參46kg，降香46kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加9倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為50分鐘，振蕩頻率為60kHz，控制溫度為室溫，提取4次，合并提取液，過濾，濾液以15000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為9400的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的水洗，再用60％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液；(4)將上述洗脫液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入4倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量3倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.4，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
實施例9(1)原料藥為丹參52kg，降香48kg；(2)取丹參藥材，粉碎，加10倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為45分鐘，振蕩頻率為55kHz，控制溫度為室溫，提取3次，合并提取液，過濾，濾液以19000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為8300的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)將上述提取液過已處理好的AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用4倍柱體積的水洗，再用70％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液；(4)將上述洗脫液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。
(5)取降香藥材，粉碎，加入8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖50kg，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.1，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝250ml/瓶，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液4000瓶。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參滴注液的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟(1)原料藥重量份組成為丹參2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹參藥材，粉碎，加6-12倍量的水提取3次，第一次1-3小時，第二次1-2小時，第三次1-2小時，合并提取液，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.25-1.26，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到73％-78％，于1℃-5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.12-1.13，冷卻至室溫，加入95％乙醇使含醇量達到83％-88％，于1℃-5℃下冷藏36小時，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.16-1.17，冷卻至室溫，加入第二次醇沉體積10倍量的蒸餾水，冷藏36小時后，濾過，濾液加稀鹽酸或稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0-4.0后，按體積加入0.01％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，濾液濃縮至65℃-70℃相對密度為1.061-1.067，得到丹參提取物；(3)取上述重量份降香藥材，粉碎，加入4-8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2-4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1-2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1-5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(4)取注射用水，加葡萄糖，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液。
2.一種復(fù)方丹參滴注液的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟(1)原料藥重量份組成為丹參2-3份，降香2-3份；(2)取上述重量份丹參藥材，粉碎，加8-14倍量水，浸泡半小時，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為30-60分鐘，振蕩頻率為20-80kHz，控制溫度為室溫，提取3-4次，合并提取液，過濾，濾液以14000-20000轉(zhuǎn)/分的速度離心，離心液用截留分子量為8000-10000的超濾膜超濾，濾液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀濃縮至溶液∶藥材為1∶1，得到提取液；(3)采用下述1)或2)1)將上述提取液用有機酸或無機酸調(diào)節(jié)pH值為2-4，用1-4倍的醋酸乙酯萃取3-9次，合并醋酸乙酯萃取液；2)將上述提取液過已處理好的非極性或弱極性大孔吸附樹脂柱或聚酰胺柱，先用3-5倍柱體積的水洗，再用60％-85％乙醇溶液洗脫，收集乙醇洗脫液；(4)將上述醋酸乙酯萃取液或乙醇洗脫液用控制溫度為40℃的旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進行濃縮，濃縮得到的浸膏40℃以下真空干燥，得到丹參提取物。(5)稱取上述重量份降香藥材，粉碎，加入4-8倍量的水進行水蒸氣蒸餾，收集藥材重量2-4倍的蒸餾液，將所得的蒸餾液進行第二次蒸餾，收集藥材重量1-2倍的蒸餾液，冷藏24小時，分去上層油層，收集下層飽和水溶液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，以避光密閉容器1-5℃冷藏，即得降香飽和水溶液；(6)取注射用水，加葡萄糖，攪拌溶解，按體積加入0.05％活性炭，煮沸10分鐘，過濾，得到葡萄糖溶液；將上述丹參提取物及降香飽和水溶液加入到上述葡萄糖溶液中，加注射用水全量；用10％氫氧化鈉溶液或稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0-5.0，0.01％活性炭脫色10min，過濾，濾液用0.45μm微孔濾膜過濾，通氮氣灌裝到250ml輸液瓶中，軋口，115℃滅菌30min，燈檢，印字包裝，即得本發(fā)明復(fù)方丹參滴注液。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方丹參滴注液的制備方法。本發(fā)明制備方法是對現(xiàn)有方法缺陷經(jīng)過改進、完善而得到的。藥效學(xué)試驗表明，用本發(fā)明制備方法得到的復(fù)方丹參滴注液具有很好的擴張血管，增進冠狀動脈血流量的作用。
文檔編號A61P9/10GK1682825SQ200510008759
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日
發(fā)明者張海峰 申請人:張海峰