專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑衍生物的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)咪唑衍生物的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)可用于防治高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、青光眼、血尿酸過(guò)多等的咪唑衍生物及其中間體的方法。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)血管緊張素II拮抗劑可作為預(yù)防或治療高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、青光眼、血尿酸過(guò)多等的藥劑，并已深入研究了這類(lèi)藥物，它們的貯存期限較長(zhǎng)、活性較高、靜脈注射后迅速發(fā)生作用、口服后被機(jī)體良好地吸收、毒性較低且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了下式所示的具有肼交聯(lián)結(jié)構(gòu)的新型咪唑衍生物 并提交了要求保護(hù)該衍生物的申請(qǐng)(JP-A3-277537，JP-A3-323474，JP-A4-095191，JP-A4-216809和公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO93/08193)。
在生產(chǎn)上述咪唑化合物的方法中，當(dāng)經(jīng)狹爾斯-阿德耳反應(yīng)生成的化合物的C環(huán)雙鍵被還原時(shí)(見(jiàn)下面的反應(yīng)流程圖)，特別是當(dāng)R是保護(hù)基如芐基等時(shí)，通常在甲醇中，在氫氣環(huán)境下，使用氫氧化鈀催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)，去保持反應(yīng)如脫去芐基等有可能同時(shí)進(jìn)行。然而，在此還原反應(yīng)中，特別是對(duì)于其中-P-所示的C環(huán)形成雙環(huán)的化合物(I)，除了最后的化合物(2)以外還生成10-60％環(huán)破裂的副產(chǎn)物(3)，這取決于R13基團(tuán)和R17基團(tuán)的種類(lèi)和大小以及反應(yīng)條件。因此，用柱色譜法純化是必要的。這樣的還原反應(yīng)在產(chǎn)率上和在大量生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)方面都不能令人滿(mǎn)意。
此外，應(yīng)考慮到存在生成π-烯丙基-鈀配合物參與此副反應(yīng)的可能性。但是，當(dāng)使用氧化鉑和鈀-碳代替氫氧化鈀時(shí)也觀察到相似的副反應(yīng)。因此，詳細(xì)的機(jī)理是未知的。還發(fā)現(xiàn)在使用Lindlar催化劑的情況下此副反應(yīng)很少發(fā)生。但是，當(dāng)使用這種催化劑時(shí)，所需的反應(yīng)在某些情況下不能進(jìn)行，可能是由于在大量生產(chǎn)時(shí)原料中含有雜質(zhì)，并且存在可重現(xiàn)性的問(wèn)題。 用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的化合物的在先合成途徑敘述于WO93/08193中。
本發(fā)明的目的是提高對(duì)上述咪唑衍生物的C環(huán)雙鍵還原的選擇性以便即使在大量生產(chǎn)中也能達(dá)到高產(chǎn)率和排除復(fù)雜的純化步驟的必要性。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C環(huán)雙鍵可被選擇性還原而不發(fā)生C環(huán)的破裂反應(yīng)。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(II)所示的咪唑衍生物 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R13，R14，R15，R16，R17和R18如下所定義，或其藥理學(xué)上可接受的酯或鹽的方法，該方法包括使式(I)所示的化合物與二酰亞胺(HN＝NH)反應(yīng) 其中R1是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烯基、-CF3基、芳基或芳烷基；R是氫原子或選自下列的基團(tuán) 其中x是-CH2-，-NR′-，氧原子或-S(O)n-，其中R′是氫原子或低級(jí)烷基，其中n是0，1或2；
其中X1，X2和X3各自為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、1H-四唑-5-基或其堿金屬鹽、-CO2R7基、-CONR′R″基、-CONHSO2R8基、氨基、-NHSO2CF3基或-SO3H基，或選自下列的基團(tuán) Y是1H-四唑-5-基或其堿金屬鹽(可被氰基、芐基、甲苯磺?；?、甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基或三甲基甲硅烷基乙氧甲基選擇性地取代)、-CO2R7基、-CONR′R″基、-CONHSO2R8基、氨基、-NHSO2CF3基或-SO3H基；R2，R3，R4和R5各自為氫原子或低級(jí)烷基，或R2和R3，或R4和R5一起形成＝O鍵；R6是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、-CF3基或-CF2CF3基；R7是氫原子、堿金屬原子或低級(jí)烷基；R′和R″各自為氫原子或低級(jí)烷基，或R′和R″一起形成脂環(huán)結(jié)構(gòu)；R8是低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基；
R9是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基或芳氧基；R10，R11和R12各自為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、-CO2R7基或-CONR′R″基；R13，R14，R15，R16，R17和R18各自為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)氟烷基、-C(R′)(R″)-OR19基、-(CH2)j-CO2R7基、-(CH2)j-CN基、-(CH2)j-C(＝O)R′基、-(CH2)j-CONR′R″基或-(CH2)j-芳基，其中j是0，1或2，其中R16和R18可以一起形成-(CH2)i-基，其中i是1，2或3，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基或異噁唑基(可被鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基或氰基選擇性地取代)；R19是氫原子或被羥基或醚基選擇性取代的低級(jí)烷基。
首先，對(duì)用于本發(fā)明化合物通式中的可變?nèi)〈右越忉尅?br> 以R1表示的低級(jí)烷基有C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基等。以R1表示的低級(jí)烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。以R1表示的低級(jí)烷硫基有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。以R1表示的低級(jí)烷氨基有甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、二正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、吡咯烷并、哌啶子基、哌嗪并、嗎啉代等。以R1表示的低級(jí)鏈烯基有乙烯基烯、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。以R1表示的低級(jí)炔基有乙炔基、1-丙烯基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。以R1表示的芳基或芳烷基有C6-C10芳基或芳烷基，例如，苯基、萘基、芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。這些芳基和芳烷基可被取代基如上述的低級(jí)烷基、或低級(jí)烷氧基、鹵原子、硝基、氰基等選擇性地取代。
當(dāng)R是取代的或未取代的苯甲基時(shí)，以X1，X2和X3限定的鹵原子有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基有上面定義的低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。當(dāng)X1，X2和X3是1H-四唑-5-基時(shí)，其堿金屬鹽有鈉鹽、鉀鹽等。當(dāng)X1，X2和X3是-CO2R7基時(shí)，該基團(tuán)中R7的實(shí)例有氫原子、堿金屬原子如鋰、鈉、鉀等，上面定義的低級(jí)烷基的醇酯。當(dāng)X1，X2和X3是-CONR′R″時(shí)，該基團(tuán)中-NR′R″的實(shí)例有氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、正丙氨基、二正丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、吡咯烷基、哌嗪并、嗎啉代等，-CONHSO2R8基中R8的實(shí)例有甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、戊基等。當(dāng)X1，X2和X3是選自下列的基團(tuán)時(shí) ，Y和R7與上述定義相同。以R9表示的低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基如上所定義。當(dāng)R9是環(huán)烷基或環(huán)烷氧基時(shí)，其實(shí)例是5-7元環(huán)狀化合物如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。以R9表示的芳基或芳氧基的實(shí)例有取代的或未取代的苯基如苯基、對(duì)羥基苯基、對(duì)羧基苯基、鄰硝基苯基等。以R10，R11或R12表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-CO2R7基或CONR′R″基的實(shí)例如上所定義。當(dāng)R是取代的二苯基甲基時(shí)，1H-四唑-5-基取代基的堿金屬鹽的實(shí)例有鈉鹽、鉀鹽等。當(dāng)Y是CO2R7基、-CONR′R″或-CONHSO2R8基時(shí)，這些基團(tuán)中R7、-NR′R″和R8的實(shí)例如上所定義。當(dāng)R以下式表示時(shí) ，以R6表示的鹵素和低級(jí)烷基的實(shí)例，以Y表示的1H-四唑-5-基的堿金屬鹽的實(shí)例和以Y表示的-CO2R7基、-CONR′R″基或-CONHSO2R8基中R7、NR′R″和R8的實(shí)例如上所定義。
當(dāng)R2，R3，R4和R5是低級(jí)烷基時(shí)，其實(shí)例為C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
當(dāng)R13，R14，R15，R16，R17和R18是低級(jí)烷基時(shí)，其實(shí)例為C1-C8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基等。當(dāng)R13，R14，R15，R16，R17和R18是低級(jí)氟烷基時(shí)，其實(shí)例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。當(dāng)R13，R14，R15，R16，R17和R18是-(CH2)j-CO2R7，-(CH2)j-C(＝O)R′，-C(R′)(R″)-OR19，或-(CH2)j-CONR′R″時(shí)，R7，R′和R″的實(shí)例如上所定義。
本發(fā)明方法中所用的二酰亞胺可用各種方法生成，例如通過(guò)肼的氧化，用酸分解偶氮二羧酸的二鉀鹽，用堿分解芳基磺酰肼，羥胺-乙酸酯法等(Organic Reactions，40，91-155(1991))。其中，從操作簡(jiǎn)單和安全性高角度看用乙酸鈉分解對(duì)甲苯磺酰肼是適用的。
二酰亞胺與通式(I)化合物之間的反應(yīng)可在室溫至120℃下有效地進(jìn)行。反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑有醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇等，醚溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷等。當(dāng)使用對(duì)甲苯磺酰肼生成二酰亞胺時(shí)，可望在回流二甲氧基乙烷中生成二酰亞胺的同時(shí)使二酰亞胺與式(I)的化合物反應(yīng)。
按照以前的方法，10-60％開(kāi)環(huán)產(chǎn)物作為副產(chǎn)物生成。但是，上述的反應(yīng)可定量產(chǎn)生具有被還原的C環(huán)雙鍵的產(chǎn)物而無(wú)副產(chǎn)物。
此外，當(dāng)R是保護(hù)基如芐基等時(shí)，在按照本方法還原C環(huán)雙鍵后，被還原的產(chǎn)物在甲醇中，在催化量的20％氫氧化鈀-碳存在下，在1-3個(gè)大氣壓的氫壓下，用常規(guī)的方法進(jìn)行反應(yīng)以便于脫去保護(hù)基如脫去芐基等。因此，本發(fā)明的方法也可用于制備合成中間體(4)(見(jiàn)上面的反應(yīng)流程圖)。再者，按照J(rèn)P-A3-277537，JP-A3-323474，JP-A4-095191和JP-A4-216809以及WO93/08193中所述的方法通過(guò)使二苯基四唑部分與該中間體結(jié)合可得到最后的咪唑衍生物(5)結(jié)晶，幾乎沒(méi)有副產(chǎn)物(見(jiàn)上面的反應(yīng)流程圖)。
如果需要，可用常規(guī)方法將用本發(fā)明方法生產(chǎn)的化合物轉(zhuǎn)化為其酯或鹽。酯或鹽是藥理學(xué)上可接受的、無(wú)毒的酯或鹽。適宜的酯包括直鏈或支鏈低級(jí)醇的酯如甲醇、乙醇等的酯。適宜的鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，和堿土金屬鹽如鹵化氫鹽如氟化氫、氯化氫等，無(wú)機(jī)酸鹽如硝酸鹽、硫酸鹽等，低級(jí)烷基磺酸鹽如甲磺酸鹽等，有機(jī)酸鹽如馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽等，以及氨基酸鹽如天冬氨酸鹽等。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1下式所示的1-芐基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-橋亞乙基-5，6，7，8-四氫-1H-1，3，4a，8a-四氮雜-環(huán)戊萘-4，9-二酮的合成 將1-芐基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-橋亞乙基-5，8-二氫-1H-1，3，4a，8a-四氮雜-環(huán)戊萘-4，9-二酮(58g，0.14mol)和對(duì)甲苯磺酰肼(187g，1.0mol)溶于二甲氧基乙烷(400ml)，加熱回流混合物。在4小時(shí)內(nèi)向此溶液中滴加乙酸鈉(165g，2.0mol)的水溶液(400ml)。將混合物冷卻至室溫，進(jìn)而冷卻至0℃，濾出沉淀的結(jié)晶。將結(jié)晶溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將此殘余物與用相似方法得到的殘余物(1-芐基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-橋亞乙基-5，8-二氫-1H-1，3，4a，8a-四氮雜-環(huán)戊萘4，8-二酮，56.5g)合并，用硅膠柱色譜法(丙酮∶乙烷∶二氯甲烷＝5∶1∶40)進(jìn)行純化，以便除去由試劑產(chǎn)生的雜質(zhì)，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(105g，91％)。在此二酰亞胺的還原中，標(biāo)題化合物是唯一的產(chǎn)物，未發(fā)現(xiàn)在用氫氧化鈀的還原中所生成的副產(chǎn)物。標(biāo)題化合物具有下列NMR譜。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.63-1.80(6H，m)，1.82(3H，s)，1.89(3H，s)，2.13-2.24(4H，m)，2.65(2H，t，J＝8.0Hz)，5.69(2H，s)，7.09-7.15(2H，m)，7.24-7.36(3H，m)實(shí)施例2下式所示的2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-橋亞乙基-5，6，7，8-四氫-1H-1，3，4a，8a-四氮雜-環(huán)戊萘-4，9-二酮的合成
將1-芐基-2-正丁基-5，8-二甲基-5，8-橋亞乙基-5，6，7，8-四氫-1H-1，3，4a，8a-四氮雜-環(huán)戊萘-4，9-二酮(53g，0.13mol)溶于甲醇(300ml)和二氯甲烷(80ml)的混合溶劑中。向此溶液中加入20％氫氧化鈀(含有50％水，10g)，在氫氣氛下，于3個(gè)大氣壓和室溫下攪拌混合物4小時(shí)。濾除催化劑，并減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘余物溶于乙醇和甲苯的混合溶劑中，并減壓蒸餾除去溶劑。重復(fù)這些過(guò)程三次，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(41.1g，100％)。標(biāo)題化合物具有下列NMR譜。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm0.97(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34-1.49(2H，m)，1.80-1.94(6H，m)，1.86(6H，s)，2.10-2.21(4H，m)，3.17(2H，t，J＝7.4Hz)按照本發(fā)明，提供了一種選擇性還原具有肼交聯(lián)結(jié)構(gòu)的咪唑衍生物的C環(huán)雙鍵的方法，從而有可能甚至在大量生產(chǎn)時(shí)也能以高產(chǎn)率生產(chǎn)有用的咪唑衍生物并且沒(méi)有復(fù)雜的純化步驟。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)下式所示的咪唑衍生物 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R13，R14，R15，R16，R17和R18如下所定義，或其藥理學(xué)上可接受的酯或鹽的方法，該方法包括使式(I)所示的化合物與二酰亞胺(HN＝NH)反應(yīng) 其中R1是氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷氨基、低級(jí)鏈烯基、-CF3基、芳基或芳烷基；R是氫原子或選自下列的基團(tuán) 其中x是-CH2-，-NR′-，氧原子或-S(O)n-，其中R′是氫原子或低級(jí)烷基，其中n是0，1或2；其中X1，X2和X3各自為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、1H-四唑-5-基或其堿金屬鹽、-CO2R7基、-CONR′ R″基、-CONHSO2R8基、氨基-NHSO2CF3基或-SO3H基，或選自下列的基團(tuán) Y是1H-四唑-5-基或其堿金屬鹽(可被氰基、芐基、甲苯磺?；⒓籽跫谆?、乙氧甲基、甲氧乙氧甲基或三甲基甲硅烷基乙氧甲基選擇性地取代)、-CO2R7基、-CONR′R″基、-CONHSO2R8基、氨基、-NHSO2CF3基或-SO3H基；R2，R3，R4和R5各自為氫原子或低級(jí)烷基，或R2和R3，或R4和R5一起形成＝O鍵；R6是氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、-CF3基或-CF2CF3基，R7是氫原子、堿金屬原子或低級(jí)烷基；R′和R″各自為氫原子或低級(jí)烷基，或R′和R″一起形成脂環(huán)結(jié)構(gòu)；R8是低級(jí)烷基、環(huán)烷基或芳基；R9是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、芳基或芳氧基；R10，R11和R12各自為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、-CO2R7基或-CONR′R″基；R13，R14，R15，R16，R17和R18各自為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)氟烷基、-C(R′)(R″)-OR19、-(CH2)j-CO2R7基、-(CH2)j-CN基、-(CH2)j-(C＝O)R′基、-(CH2)j-CONR′R″基或-(CH2)j-芳基，其中j是0，1或2，其中R16和R18可以一起形成-(CH2)i-基，其中i是1，2或3，其中芳基是苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基或異噁唑基(可被鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基或氰基選擇性地取代)；R19是氫原子或被羥基或醚基選擇性取代的低級(jí)烷基。
2.一種生產(chǎn)下式所示的咪唑衍生物 R1，R2，R3，R4，R5，R13和R17如上所定義，或其藥理學(xué)上可接受的酯或鹽的方法，該方法包括使下式所示的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R13和R17如上所定義，與二酰亞胺(HN＝NH)反應(yīng)，然后對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行氫解。
3.一種生產(chǎn)下式所示的咪唑衍生物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R13，R17和Y如上所定義，或其藥理學(xué)上可接受的酯或鹽的方法，該方法包括使下式所示的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R13，R17，Y如上所定義，與二酰亞胺(HN＝NH)反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提高下式所示的具有肼交聯(lián)結(jié)構(gòu)的咪唑衍生物的C環(huán)雙鍵還原的選擇性。使該咪唑衍生物與二酰亞胺(HN＝NH)進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1120337SQ9419167
公開(kāi)日1996年4月10日 申請(qǐng)日期1994年3月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月19日
發(fā)明者山田弘美, 宗貞清貴, 洪桂子, 谷口干雄, 藤田芳司 申請(qǐng)人:厄普約翰公司