專利名稱：：噻嗪-或硫氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有杰出的氧化氮合成酶抑制活性的新噻嗪衍生物或硫氮雜衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含噻嗪—或硫氮雜—衍生物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，該衍生物包括新的化合物?；谏鲜鲅苌锏难趸铣擅敢种苹钚裕怂幬锝M合物可用作抗炎劑，休克治療劑和局部缺血性腦病治療劑。如下所述，由氧化氮合成酶(NOS)合成的氧化氮(NO)參與多種體內(nèi)生物反應(yīng)過程。1980年，F(xiàn)urchgott等人報(bào)道內(nèi)皮衍生的松弛因子(EDRF)具有很強(qiáng)的血管舒張活性和血小板聚集抑制活性。1987年，Palmer等人報(bào)道EDRF的本質(zhì)是氧化氮(NO)。后來發(fā)現(xiàn)，不僅血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，全身所有組織細(xì)胞，例如，小腦、血小板、周圍神經(jīng)，巨噬細(xì)胞，多核白細(xì)胞，肝細(xì)胞，枯否細(xì)胞，腎小球膜細(xì)胞，肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，腎上腺血管平滑肌，纖維細(xì)胞，等等也產(chǎn)生。進(jìn)一步說明，NO功能不僅包括血管平滑肌松弛活性，這是首先闡明的功能，而且也包括神經(jīng)遞質(zhì)活性及抗細(xì)菌和腫瘤的細(xì)胞毒素活性。另一方面，報(bào)道了當(dāng)NO在生命體內(nèi)過量產(chǎn)生和釋放時(shí)，由于其血管松弛活性及化學(xué)不穩(wěn)定性引起的高反應(yīng)活性，它會(huì)引起多種細(xì)胞和組織的失調(diào)(J.Natl.CanncerInst.，84，27(1992)，Lancet，338，1555(1991))。NO由NO合成酶(NOS)用L—精氨酸作底物的酶催化反應(yīng)產(chǎn)生。到目前為止，NO合成酶(NOS)已從多種細(xì)胞中純化、且其cDNA序列已被闡明。根據(jù)其表達(dá)模式和其輔助因子要求的不同NOS可被粗分為兩類，組成NOS叫cDOS，而可誘導(dǎo)的NOS叫iNOS。cNOS可進(jìn)一步分為分布在神經(jīng)組織中的神經(jīng)NOS(nNOS)和分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮NOS(eNOS)。分布在諸如血管內(nèi)皮和小腦細(xì)胞中的cNOS是Ca2+/調(diào)鈣蛋白—依賴性的、并通過響應(yīng)興奮劑的刺激迅速產(chǎn)生NO。這樣形成的NO通過各種生理反應(yīng)調(diào)節(jié)信息的傳達(dá)。相對(duì)地，分布在巨噬細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞，白細(xì)胞，肝細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞等中的iNOS由內(nèi)毒素(LPS)、各種細(xì)胞活素(IFNr，TNF，ILs等)等產(chǎn)生。前述iNOS在較長(zhǎng)周期內(nèi)產(chǎn)生NO。然而與cNOS不同，iNOS被認(rèn)為是Ca2+/調(diào)鈣蛋白—非依賴性的并產(chǎn)生細(xì)胞毒性。由iNOS過量產(chǎn)生的NO與諸如內(nèi)毒性/出血性休克類的疾病起始病理學(xué)有很深的聯(lián)系是可以想到的。最近，確認(rèn)了L—精氨酸類似物作為NOS抑制劑在腦局部缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭袑?duì)改善腦水腫和腦梗塞有效(Neurosci.Lett.，147，159—162(1992))。因而，如果得到有效抑制這些NOS的化合物將對(duì)治療可能由過量產(chǎn)生和釋放NO引起的疾病有利。這類疾病的例子有各種由梗塞和局部缺血引起的心臟病和腦病，尤其是由局部缺血引起的腦?。恍菘巳鐑?nèi)毒性/出血性休克和心臟性休克；炎癥如急性發(fā)炎，可歸于抗免疫疾病如風(fēng)濕病的慢性病。特別是，這些化合物對(duì)治療局部缺血性腦病，換句話說，各種與大腦局部缺血和再灌注損傷后局部缺血有關(guān)的疾病有效。已知的NOS抑制劑有，例如，各種L—精氨酸類似物(日本專利公開號(hào)4—270255和5—286916、日本專利公開號(hào)5—500659，和WO93/13055)，和咪唑啉衍生物(日本專利公開號(hào)6—211805)。后來，發(fā)現(xiàn)直鏈異硫脲衍生物，和諸如2—氨基噻唑化合物和2—氨基噻唑啉化合物的5—員雜環(huán)化合物顯示NOS抑制活性(WO94/12165，J.Biol.Chem.，269(43)，26669—26676(1994))。另一方面，如6—員雜環(huán)化合物2—氨基—1，3—噻嗪衍生物一樣，下面的化合物在各
技術(shù)領(lǐng)域：
是已知的。然而這些化合物沒有被建議作為NOS抑制劑。例如，下列化合物在J.Org.Chem.，38(8)，1575—1578(1973)中被描述為生產(chǎn)5，6—二氫—2H—[1，2，4]—噻二唑[3，2—b]噻嗪—2—酮的中間化合物下列化合物的合成方法在KhimGeterotsikl.Soedin.，第1572—1575頁(yè)，No.11，1987中敘述下列化合物在CA.62，13152g和美國(guó)專利3169090中被描述為具有止痛效果下面的化合物在日本專利公開號(hào)60—57852中被揭示為使靜電影像顯影的顯影劑下面的化合物在日本專利公開號(hào)59—197053中被揭示為顯影劑下面的化合物在日本專利公開號(hào)52—153975中被揭示為吲哚胺—N—甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的中間體因此，上述先有技術(shù)沒有指明或建議NOS抑制劑。如上所述，包括公知的L—精氨酸類似物，2—氨基噻唑化合物或2—氨基噻唑啉化合物的NOS抑制劑由于其低活性或副作用而被證明不足以實(shí)際應(yīng)用。更特別地，由于L—精氨酸類似物具有與基本氨基酸L—精氨酸的結(jié)構(gòu)相似性，它將在生命體內(nèi)不利地影響正常代謝系統(tǒng)而不是NO合成。另一方面，如后面所述對(duì)照實(shí)施例的結(jié)果所示，2—氨基噻唑化合物幾乎不具有所需的NOS抑制活性，而2—氨基噻唑啉化合物不具有足夠的活性。因此，需要具有更高活性和與L—精氨酸結(jié)構(gòu)完全不同的新穎NOS抑制劑。本發(fā)明是考慮上述情況而作出的。本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供具有更高NOS抑制活性和與L—精氨酸結(jié)構(gòu)完全不同的新穎化合物。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供包含具有上述NOS抑制活性的化合物作活性成分的藥物組合物，活性成分化合物包括新化合物。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供用上述藥物組合物治療多種疾病的方法。本發(fā)明人對(duì)上述意圖作了深入的研究而達(dá)到了上述目的。結(jié)果，他們意外地發(fā)現(xiàn)具有6—員雜環(huán)噻嗪骨架或7—員雜環(huán)硫氮雜骨架的化合物具有極為優(yōu)良的NOS抑制活性，從而完成了本發(fā)明。更具體地說，本發(fā)明的第一個(gè)目的可通過由下式(1)代表的2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪衍生物或2—氨基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜衍生物或其式學(xué)上可接受鹽達(dá)到其中R1為氫原子，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的芳烷基；R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，各自為氫原子，取代或未取代的烷基，或R1與R2或R3一起可代表—(CH2)n—其中n為1至6的整數(shù)；A為氧原子，硫原子，或NH基；m為0或1；P為0或1，條件是下列化合物(a)至(f)從式(1)中排除本發(fā)明的第二個(gè)目的可通過用含有由上述式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以足以抑制NOS活性的量，和藥學(xué)上可接受的載體而達(dá)到，其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和P在式(I)中分別具有與上面定義相同的意義，條件是其中m和P同時(shí)為0；R1，R2，R3，R4同時(shí)為氫原子；和R5為甲基的情況被排除。應(yīng)該注意到在藥物組合物中，化合物(c)是唯一從活性成分范圍中排除的，而化合物(a)，(b)，(d)—(f)都不被排除。本發(fā)明的第三個(gè)目的通過治療患有由體內(nèi)氧化氮過量合成引起的反常癥狀的主體的方法達(dá)到，包括以足以抑制NOS活性的量給藥前述通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p在式(I)中分別具有與上面定義相同的意義。在這種情況下，前述化合物(a)至(f)都包括在由通式(I)代表的化合物中。本發(fā)明別的目的和優(yōu)點(diǎn)將在下面的敘述中提出，在某種程度上從敘述中是顯而易見的，或者從本發(fā)明的實(shí)踐中可以學(xué)到。本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可通過后面權(quán)利要求特別指出的結(jié)合和手段達(dá)到。&lt;新穎的化合物&gt;(1)如上所述，本發(fā)明的新化合物是下式(I)代表的2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪衍生物，或2—氨基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。其中R1為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基，取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或取代或未取代的芳烷基；R2，R3，R4和R5，可以相同或不同，各自為氫原子，取代或未取代的烷基，或R1與R2或R3一起代表—(CH2)n—其中n為1至6的整數(shù)；A為氧原子，硫原子，或NH基；m為0或1；P為0或1；條件是下列化合物(a)至(f)從式(1)中排除這些化合物(a)至(f)被排除是因?yàn)樗鼈儽旧硎且阎衔?。上述本發(fā)明的化合物可以有立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。這里所用的述語(yǔ)“烷基”意指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，新戊基，2—戊基，3—戊基，正己基，異己基，2—己基，等等。優(yōu)選的烷基是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，等等。特別優(yōu)選的R1基團(tuán)有可以是支鏈的低級(jí)烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，或異丁基。R2至R5優(yōu)選地為低級(jí)烷基，更優(yōu)選地，甲基或乙基。這里所用的短語(yǔ)“取代或未取代的烷基”意指上面定義的烷基可被一個(gè)或多個(gè)下面描述的取代基所取代。取代基包括羥基，鹵原子，氨基，硝基，伯或仲烷基氨基，氰基，環(huán)烷基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，等等。R1中的取代基優(yōu)選地為羥基，鹵原子，氨基，環(huán)烷基，烷氧基，氰基，羧基，烷氧羰基，等等，更優(yōu)選地為，羥基，氨基，環(huán)烷基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，等等。R2至R5中優(yōu)選的取代基為羥基，烷氧基，鹵原子，氨基，環(huán)烷基，羧基，或烷氧羰基。應(yīng)該指出，在取代的烷基中，取代基的位置和數(shù)目沒有特別限制。這里所用的述語(yǔ)“鹵原子”意指氟、氯，溴或碘原子，優(yōu)選地為氟，氯或溴原子。作為R1取代基的特別優(yōu)選的鹵原子是氟或氯原子。作為R2至R5取代基特別優(yōu)選的鹵原子是氯或溴原子。這里所用的短語(yǔ)“伯或仲烷基氨基”意指由上面定義的烷基一或二取代的氨基。伯或仲烷基氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基，異戊基氨基，叔戊基氨基，新戊基氨基，正己基氨基，異己基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二—正丙基氨基，二異丙基氨基，二—正丁基氨基，二異丁基氨基，甲基乙基氨基，甲基—正—丁基氨基等等。優(yōu)選地，伯或仲烷基氨基為甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，正丁基氨基，異丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二正丙基氨基，二異丙基氨基，二—正丁基氨基，二異丁基氨基等等。如果情況需要，伯或仲烷基氨基可形成雜環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基等等。所有上述烷基氨基中，特別優(yōu)選的R1中的取代基有甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二—正丙基氨基，二異丙基氨基，等等。特別優(yōu)選的R2至R5中的取代基有甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等等。這里所用的述語(yǔ)“環(huán)烷基”意指具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，等等。所有上述環(huán)烷基中，特別優(yōu)選的R1中的取代基有環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等等。特別優(yōu)選的R2至R5中的取代基有環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基等等。這里所用的述語(yǔ)“烷氧基”意指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，正己氧基，異己氧基，等等。優(yōu)選的烷氧基是具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，等等。特別優(yōu)選的作為R2至R5中的取代基的烷氧基是甲氧基，乙氧基，等等。這里所用的述語(yǔ)“烷氧羰基”意指其烷基部分是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧羰基。烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，異戊氧羰基，叔戊氧羰基，新戊氧羰基，正—己氧羰基，異己氧羰基，等等。優(yōu)選的烷氧羰基是含有具有1至4個(gè)碳原子的烷基部分的，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲本氧羰基，叔丁氧羰基，等等。特別優(yōu)選的R1中的取代基是甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，等等。特別優(yōu)選的R2至R5中的取代基為甲氧羰基，乙氧羰基，等等。這里所用的述語(yǔ)“烯基”意指具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。烯基的例子包括乙烯基，1—丙烯基，2—丙烯基，1—丁烯基，2—丁烯基，3—丁烯基，2—甲基1—丙烯基，1—戊烯基，2—戊烯基，3—戊烯基，2—甲基—1—丁烯基，3—甲基—1—丁烯基，1—己烯基，1—己烯基，3—己烯基，4—己烯基，5—己烯基，2—甲基—1—戊烯基，3—甲基—1—戊烯基、4—甲基—1—戊烯基，2，3—二甲基—1—丁烯基，3，3—二甲基—1—丁烯基，等等。這里所用的述語(yǔ)“取代的烯基”意指具有一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)于前述“取代或未取代烷基”所定義的取代基的烯基。取代基優(yōu)選地為鹵原子，氰基，烷氧基，烷氧羰基，等等，更優(yōu)選地為烷氧基，烷氧羰基，等等。應(yīng)該指出，在烯基中取代基的位置和其數(shù)目沒有特別限制。這里所用的述語(yǔ)“炔基”是具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。炔基的例子包括乙炔基，1—丙炔基，2—丙炔基，1—丁炔基，2—丁炔基，3—丁炔基，1—甲基—2—丙炔基，1—戊炔基，2—戊炔基，3—戊炔基，1—甲基—2—丁炔基，1—甲基—3—丁炔基，2—甲基—3—丁炔基，1—己炔基，2—己炔基，3—己炔基，4—己炔基，5—己炔基，3—甲基—1—戊炔基，4—甲基—1—戊炔基，1—甲基—2—戊炔基，1—甲基—3—戊炔基，1—甲基—4—戊炔基，1，1—二甲基—3—丁炔基，3，3—二甲基—1—丁炔基，等等。炔基優(yōu)選地具有1至4個(gè)碳原子，如乙炔基，1—丙炔基，2—丙炔基，1—丁炔基，2—丁炔基，3—丁炔基，1—甲基—2—丙炔基，等等。更優(yōu)選地為，乙炔基，1—丙炔基，2—丙炔基，1—丁炔基，2—丁炔基，3—丁炔基，等等。這里所用的述語(yǔ)“取代的炔基”意指具有相應(yīng)于前述“取代或未取代的烷基”所定義的取代基的炔基。取代基優(yōu)選地為鹵原子，氰基，烷氧基，烷氧羰基，等等，更優(yōu)選地為，烷氧基，或烷氧羰基。應(yīng)該指出，取代基的位置和其數(shù)目沒有特別限制。這里所用的述語(yǔ)“取代或未取代的芳基”意指在其環(huán)諸如苯基、萘基，聯(lián)苯基，等等上帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的芳基。取代基的例子包括烷基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，伯或仲烷基氨基，氰基，環(huán)烷基，鹵代烷基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，等等。取代基優(yōu)選地為烷基，羥基，鹵原子，氨基，硝基，烷氧基，等等。更優(yōu)選地為烷基，鹵原子，烷氧基，等等。應(yīng)該指出，取代基的位置和其數(shù)目沒有特別的限制。然而，一至三取代是優(yōu)選的，而一取代是更優(yōu)選的。這里所用的述語(yǔ)“鹵代烷基”意指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基。在鹵原子中，相應(yīng)于前述“鹵原子”定義的鹵原子可被包括。鹵代烷基中的的烷基包括相應(yīng)于前述“低級(jí)烷基”定義的。應(yīng)該指出，鹵原子的位置和其數(shù)目沒有特別的限制。鹵代烷基的例子包括氟代甲基，三氟甲基，氨代甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，2—氟甲基，2，2，2—三氟乙基，2—氯乙基，2，2，2—三氯乙基，2—溴乙基，3—氟丙基，3—氯丙基，3—溴丙基，等等。這里所用的述語(yǔ)”取代或未取代的雜芳基”意指在其環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)取代基的雜芳基。雜環(huán)基的例子包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基(franyl)，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3—二氮雜萘基，1，5—二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，等等。作為取代基，相應(yīng)于“取代或未取代的芳基”所定義的取代基可被提到。取代基優(yōu)選地為烷基，羥基，鹵原子，氨基，硝基，烷氧基，羧基，烷氧羰基；更優(yōu)選地為，羥基，鹵原子，伯或仲烷基氨基，或烷氧基。應(yīng)該指出，取代基的位置和其數(shù)目沒有特別的限制。然而，取代優(yōu)選地為一或三取代，更優(yōu)選地為一取代。這里所用的述語(yǔ)“取代或未取代的芳烷基”意指具有諸如苯基，萘基，或聯(lián)苯基的芳基部分和具有1至6個(gè)碳原子的烷基部分的芳基—烷基，芳基部分在其環(huán)上具有一個(gè)或多個(gè)取代基。取代基的例子包括烷基，羥基，鹵原子，烷氧基，鹵代烷基，硝基，氨基，氰基，等等。取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選地為1至3。更優(yōu)選地、芳烷基包括被鹵原子，烷基，烷氧基等一至三取代的苯基部分，并包括具有1至4個(gè)碳原子的烷基。芳烷基的例子包括芐基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，苯己基，等等。應(yīng)該指出，在芳環(huán)上的取代位置沒有特別限制。優(yōu)選芳烷基的例子包括芐基，鹵代芐基，烷基取代的芐基，烷氧基取代的芐基，苯乙基，鹵代苯乙基，烷基取代的苯乙基，烷氧基取代的苯乙基，苯丙基，鹵代苯丙基，烷基取代的苯丙基，烷氧基取代的苯丙基，等等。特別優(yōu)選的例子是芐基，苯乙基，等等。這里所用的述語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”意指前述式(I)代表的噻嗪—或硫氮雜衍生物與適宜的酸形成的無毒鹽。對(duì)于適宜的酸，只要形成無毒鹽，任何酸都可被使用。酸的例子包括無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸，和硝酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，檸檬酸，乳酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，乙醇酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，葡糖酸，抗壞血酸，天冬氨酸，谷氨酸。如果情況需要，鹽可以是無水形式或水合物。后面，我們將提出上面詳述的本發(fā)明新穎化合物的優(yōu)選方案。(2)根據(jù)上述(1)的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的噻嗪或硫氮雜選自下列化合物。(S)—2—氨基5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜?。?S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜??；2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—6，6—甲基—4H—1，3—噻嗪。(3)根據(jù)上述(2)的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫——4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(4)根據(jù)上述(3)的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(5)根據(jù)上述(4)的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物。(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(6)根據(jù)上述(5)的噻嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中噻嗪衍生物是(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。(7)根據(jù)上述(5)的噻嗪衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中噻嗪衍生物選自(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。&lt;藥物組合物&gt;(8)本發(fā)明的藥物組合物含有足以抑制NOS活性的量的下面通式(I)代表的噻嗪衍生物或硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p分別具有與上面定義相同的意義，只是式(I)不包括其中m和p同時(shí)為0；R1，R2，R3，R4同時(shí)為氫原子，而R5為甲基的情況。在藥物組合物的情況中，從式(I)中排除的只是下列化合物(C)另一方面，前述化合物(a)，(b)，(d)—(f)不被排除，因?yàn)橹挥谢衔?C)已知為藥物組合物的活性成分，而藥物組合物用化合物(a)，(b)，(d)—(f)作活性成分是未知的?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本專業(yè)是公知的并可根據(jù)藥物組合物各自不同的劑型選用。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物被作成用于口服的固體組合物時(shí)，可能的劑型是片劑，丸劑，粉劑，粒劑等。在這類固體組合物中；至少一種活性成分與至少一種諸如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微晶纖維素，淀粉，聚乙烯基醇，硅鋁酸鎂，或無水硅酸粉末的惰性稀釋劑，分散劑或吸附劑等混合。另外，對(duì)于組合物，稀釋劑之外的一種或多種添加劑可根據(jù)常規(guī)方法加入。當(dāng)制備片劑或丸劑時(shí)，如果需要，它們可用可溶于胃或腸的膜包衣，如白糖，明膠，羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。它們將被包裹至少兩個(gè)膜層。另一方面，組合物可用諸如明膠或乙基纖維素的材料膠囊化。當(dāng)制備液體組合物用于口服時(shí)，可以給藥的形式為藥學(xué)上可接受的乳劑，溶液，懸浮劑糖漿，酏劑等?？捎玫南♂寗┑睦影兓掖?，植物油，乳化劑等?？梢酝@些組合物中加入稀釋劑之外的輔助劑，如濕潤(rùn)劑，懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑，香料，或防腐劑。當(dāng)制備非腸道可注射制劑時(shí)，含水或不含水的無菌溶液，加溶劑，懸浮劑或乳化劑被使用。水溶液，加溶劑，和懸浮劑的例子包括注射用蒸餾水，鹽水溶液，環(huán)糊精和其衍生物，有機(jī)胺如三乙醇胺，二乙醇胺，一乙醇胺，和三乙胺，和無機(jī)堿溶液，等等。當(dāng)制備可溶于水的液體制劑時(shí)，例如，亞丙基甘醇，聚亞乙基甘醇，或植物油如橄欖油，醇類如乙醇，等等，可被使用。作為加溶劑，例如，表面活性劑(形成混合的膠束)如聚氧化乙烯氫化蓖麻油，蔗糖的脂肪酸酯。卵磷脂或氫化卵磷脂(形成riposome)，等等被使用。另一方面，乳劑可由非水加溶劑如植物油，卵磷脂，聚氧化乙烯氫化蓖麻油或聚氧化乙烯聚氧化丙烯甘醇等等制造。對(duì)其它非口服性制劑，可以是外用液體，搽劑如軟膏，栓劑，含至少一種活性物質(zhì)并根制已知方法配制陰道栓藥。本發(fā)明的藥物組合物具有由NO合成酶抑制活性帶來的藥理作用如抗炎活性，血管病抑制活性，和加壓活性。在此藥理活性的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的藥物組合物在治療大概由NO的過量產(chǎn)生和釋放引起的各種疾病時(shí)有利。疾病的例子包括由于梗塞和局部缺血的腦病和心臟病，特別是由局部缺血引起的腦??；休克如內(nèi)毒性，出血性和心臟性休克；炎病如急性炎癥和可歸于抗免疫病如風(fēng)濕病的慢性病。特別是這些化合物有利于治療局部缺血性腦病，換句話說，伴隨腦局部缺血和后局部缺血再灌注損傷的各種疾病。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物被用作抗炎劑，休克治療劑和用于治療局部缺血性腦病包括腦局部缺血和局部缺血性再灌注損傷的藥劑時(shí)，一般地，以口服或非口服對(duì)病人給藥，即以系統(tǒng)或局部的方式。劑量根據(jù)病人的年齡，體重和癥狀，治療效果，給藥方法，治療時(shí)間等等變化。一般地，抗炎劑的日劑量在每個(gè)成人10mg至1g的范圍。休克治療劑的日劑量為0.01mg至100mg，而局部缺血性腦病治療劑的范圍是O.01至10mg。這些劑量一天一至幾次口服或非口服給藥。下面將敘述本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案。(9)根據(jù)前述(8)的藥物組合物，其中式(1)中，P為0；而R1代表氫原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，或R1與R2一起形成—(CH2)n—(n與前面定義相同)。(10)根據(jù)前述(8)的藥物組合物，其中式(1)中，p為1；R2，R3和R5各自為氫原子；而R4為氫原子或取代或未取代的烷基。(11)根據(jù)前述(8)的藥物組合物，其中噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜??；(S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜?。?R)2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜??；2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—6，6—甲基—4H—1，3—噻嗪。(12)根據(jù)前述(11)的藥物組合物、其中噻嗪或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(13)根據(jù)前述(12)的藥物組合物，其中噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(14)根據(jù)前述(13)的藥物組合物，其中噻嗪或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(15)根據(jù)前述(14)的藥物組合物，其中噻嗪或硫氮雜衍生物是(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。(16)根據(jù)前述(14)的藥物組合物，其中噻嗪或硫氮雜衍生物是(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。&lt;治療方法&gt;(17)本發(fā)明的治療方法是治療患有由于過量體內(nèi)氧化氮合成引起的失常癥狀的主體的方法，包括列主體以足以抑制NOS活性的量給藥下式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，因而向下調(diào)節(jié)主體的氧化氮濃度其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p各自具有前面定義的意義。本發(fā)明的治療方法與使用式(I)代表的化合物應(yīng)用有關(guān)。更特定地，這一治療方法是建立在發(fā)現(xiàn)式(I)代表的化合物可抑制NOS活性，從而向下調(diào)節(jié)體內(nèi)過量NO濃度。這種活性對(duì)任何一個(gè)式(I)代表的化合物都是未知的。因此，從相應(yīng)于本發(fā)明新穎化合物的由式(I)代表的化合物中排除的化合物(a)至(f)，在這里不被排除。本發(fā)明的治療方法，由于其建立在式(I)代表的化合物的NOS抑制活性的基礎(chǔ)上，因而有利于治療各種大概由過量產(chǎn)生和釋放NO引起的疾病，如各種由梗塞和局部缺血引起的心臟病和腦病，尤其是局部缺血引起的腦??；休克如內(nèi)毒性/出血性休克和心臟性休克；炎癥如急性發(fā)炎，可歸于抗免疫疾病如風(fēng)濕病的慢性病。特別是這些化合物對(duì)治療局部缺血性腦病，換句話說，各種與大腦局部缺血和局部缺血再灌注后損傷有關(guān)的疾病有效。當(dāng)本發(fā)明被實(shí)施時(shí)，式(I)化合物以與藥學(xué)上可接受的載體混合的藥物組合物的形式對(duì)主體給藥。劑型和給藥途徑與相應(yīng)于本發(fā)明藥物組合物的敘述相同?；谟檬?I)化合物可如前所述有效地治療多種疾病的事實(shí)，本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物在制備治療這些疾病的醫(yī)藥方面的應(yīng)用。更特定地，本發(fā)明提供式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由于體內(nèi)氧化氮過量合成引起失常癥狀的主體的醫(yī)藥方面的應(yīng)用其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m，p分別具有與前面定義相同的意義。下面將描述本發(fā)明治療方法和應(yīng)用的優(yōu)選方案。(18)根據(jù)前述(17)的治療方法或應(yīng)用，其中式(I)中，p為0；R1為氫原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，或R1與R2一起形成—(CH2)n—(n與前面的定義相同)(19)根據(jù)前述(17)的治病方法或應(yīng)用，其中在通式(I)中，p為1；R2，R3和R5各自為氫原子；而R4為氫原子或取代或未取代的烷基。(20)根據(jù)前述(17)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜??；(S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜；(R)2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜??；2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—6，6—二甲基—4H—1，3—噻嗪。(21)根據(jù)前述(20)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(22)根據(jù)前述(21)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(23)根據(jù)前述(22)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(24)根據(jù)前述(23)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪—或硫氮雜—衍生物為(R)—2—氨基—5，6二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。(25)根據(jù)前述(23)的治療方法或應(yīng)用，其中噻嗪—或硫氮雜衍生物是(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。(26)根據(jù)前述(17)的治療方法或應(yīng)用，其中由體內(nèi)過量NO合成引起的失常癥狀是發(fā)炎。(27)根據(jù)前述(18)至(25)的任一種治療方法或應(yīng)用，其中由體內(nèi)過量NO合成引起的失常癥狀是發(fā)炎。(28)根據(jù)前述(17)的治療方法或應(yīng)用，其中由體內(nèi)過量NO合成引起的失常癥狀是休克癥。(29)根據(jù)前述(18)至(25)任一項(xiàng)的治療方法或應(yīng)用，其中由過量體內(nèi)NO合成引起的失常癥狀是休克癥。(30)根據(jù)前述(17)的治療方法或應(yīng)用，其中由體內(nèi)過量NO合成引起的癥狀是局部缺血性腦病。(31)根據(jù)前述(18)至(25)任一項(xiàng)的治療方法或應(yīng)用，其中由體內(nèi)過量NO合成引起的失常癥狀是局部缺血性腦病。&lt;化合物(I)的合成&gt;下面將描述本發(fā)明化合物的制備方法；然而，并不限于下述方法。在下面的闡述中，“氨基—保護(hù)基”可以是任何常用作氨基保護(hù)基的保護(hù)基。氨基保護(hù)基的例子包括烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，2，2，2—三氯乙氧羰基，芐氧羰基，或9—芴基甲氧羰基；?；缂柞；?，乙酰基，丙?；?，丁?；?，戊?；?，新戊?；?，氯代乙?；?，三氯乙酰基，三氟乙?；虮郊柞；?；烷基或芳烷基如甲基，叔丁基或芐基。氨基保護(hù)基優(yōu)選地為甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，甲?；?，乙?；挛祯；?，苯甲?；蚴宥』?，更優(yōu)選地為，叔丁氧羰基，苯甲?；?，或叔丁基。作為“羧基保護(hù)基”，可以是任何常用于羧基的保護(hù)基。羧基保護(hù)基的例子包括烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基或叔丁基；鹵代烷基如2，2，2—三氯乙基或2，2，2—三氟乙基；芳烷基如芐基，對(duì)甲氧芐基，3，4—二甲氧芐基，鄰硝基芐基，對(duì)硝基芐基，對(duì)溴芐基、二苯甲基，或三苯甲基；甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基甲基甲硅烷基，二—叔丁基甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基；或烯丙氧羰基。羧基保護(hù)基優(yōu)選地為烷基如甲基，乙基，或叔丁基，和芳烷基如芐基，或?qū)籽跗S基，更優(yōu)選地為叔丁基?！半x去基團(tuán)”為可從分子上與離去基團(tuán)鍵合的碳原子上，與電子對(duì)一起離去的原子或原子團(tuán)。合成化學(xué)反應(yīng)中常用的任何離去基團(tuán)都可使用。離去基團(tuán)的例子包括鹵素如氟，氯，溴，或碘；和磺酰氧基如甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基，對(duì)溴苯磺酰氧基。離去基團(tuán)優(yōu)選氯、溴、碘，以及甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或?qū)妆交酋Ｑ趸?，更?yōu)選氯，溴，甲磺酰氧基，或?qū)妆交酋Ｂ然?。制備方法A下文中，我們將說明其中m為0，p為0，R3和R5分別表示氫原子，或其中m為1，p為0，R3和R4分別表示氫原子的式(I)表示的化合物的制備方法。化學(xué)式10&lt;步驟1&gt;將式(ii)表示的常用已知氨基酸衍生物或由已知化合物容易制備的化合物(其中R’定義與上述相同，RA表示氨基保護(hù)基)，在不干擾反應(yīng)的惰性溶劑如乙醚，四氫呋喃，或1，4—二惡烷中，在從—20到40℃的溫度下，在堿如吡啶，三乙胺，N，N—二異丙基乙胺或N—甲基嗎啉的存在下，與酰鹵如新戊酰氯或甲苯磺酰氯，或與鹵甲酸烷基酯如氯甲酰乙酯或氯甲酸異丁酯反應(yīng)，得到一個(gè)混合酸酐。選擇性地，式(ii)化合物可在從—20到40℃的溫度下與鹵化劑如亞硫酰氯或酰氯反應(yīng)，得到一個(gè)酰鹵。當(dāng)制備酰鹵時(shí)，反應(yīng)可在無溶劑或在用于制備上述混合酸酐的堿的存在下進(jìn)行。隨后，將上述所得產(chǎn)物在上述惰性溶劑中，在從—20到室溫的溫度下，優(yōu)選在冰冷卻下，與重氮基烷烴如重氮甲烷或按已知方法得到的其衍生物反應(yīng)。結(jié)果得到式(iii)所示的化合物(其中R1，R2，和RA分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟2&gt;在從室溫到回流的溫度下，在水或水與有機(jī)溶劑如四氫呋喃，1，4—二噁烷，丙酮，乙腈和N，N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在催化量的銀鹽堿溶液如苯甲酸銀三乙胺溶液，氧化銀氨水溶液的存在下，使式(iii)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果得到式(IV)表示的化合物(R1，R2和RA分別具有與上述相同的定義)。此后，制備其中R4為氫原子，而m為0的式(iv)表示的所需化合物時(shí)，反應(yīng)可不經(jīng)過步驟3和4而進(jìn)行步驟5。&lt;步驟3&gt;將式(iv)表示的化合物按與步驟1所述相同的方法與重氮甲烷反應(yīng)，得到式(V)表示的化合物(R1，R2，R4和RA分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟4&gt;使式(V)表示的化合物進(jìn)行與步驟2所述相同的反應(yīng)，得到式(vi)表示的化合物(R1，R2，R4和RA分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟5&gt;在惰性溶劑如四氫呋喃中，在從-20℃到回流的溫度下，用還原劑如氫化鋁鋰或硼烷—四氫呋喃復(fù)合體還原式(iv)或(vi)所示的化合物。結(jié)果得到式(vii)表示的化合物(R1，R2，R2，RA和m分別具有與上述相同的定義)。選擇性地，式(iv)或(vi)化合物，按步驟1所述的方法被轉(zhuǎn)化成混合酸酐后，可在惰性溶劑中，在-20℃到室溫，優(yōu)選0℃的溫度下，用氫硼化鋁水溶液還原，得到式(vii)表示的化合物。&lt;步驟6&gt;這是除去式(vii)所示化合物的氨基保護(hù)基(RA)的步驟。該步驟可使用常用方法，例如，當(dāng)RA為叔丁氧羰基時(shí)，它可按下述進(jìn)行。在溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4—二惡烷，乙酸或水中；或在上述溶劑的混合溶劑中；或在無溶劑的情況下，在酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，甲酸，三氟乙酸或三氟甲磺酸等的存在下，在從-30到70℃，優(yōu)選0℃到室溫的溫度下，使式(vii)所示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。結(jié)果得到式(vii)表示的化合物或其鹽(R1，R2，R4和m分別具有與上述相同的定義)。另一方面，當(dāng)使用其他保護(hù)基時(shí)，可使用常用方法除去該保護(hù)基。&lt;步驟7&gt;在溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4—二惡烷，丙酮或其混合溶劑中，在從0℃到加熱，優(yōu)選室溫的溫度下，使式(viii)所示化合物或其鹽與RA’—NCS(RA’為氨基保護(hù)基)表示的異硫氰酸酯衍生物反應(yīng)，得到式(ix)表示的化合物(R1，R2，R4，R’A和m分別具有與上述相同的定義)。當(dāng)使用式(viii)所示化合物的鹽時(shí)，優(yōu)選地另外加入堿如三乙胺或N，N—二異丙基乙胺。并且，這里使用的保護(hù)基優(yōu)選地為可在酸性條件下除去的保護(hù)基。&lt;步驟8&gt;這是除去式(ix)所示化合物的氨基保護(hù)基R’A并且同時(shí)環(huán)化該化合物的步驟。可按常用方法除去保護(hù)基。下文中，我們將通過實(shí)施例說明保護(hù)基R’A為可在酸性條件下除去的保護(hù)基，如叔丁基的除去。在酸的水溶液如鹽酸，硫酸，和氫溴酸的水溶液或乙酸溶液等中，優(yōu)選在濃鹽酸，濃氫溴酸，或溴化氫的乙酸溶液中；在從室溫到回流，優(yōu)選回流的溫度下；使式(ix)所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(I—1)表示的化合物(R1，R2，R4和m分別具有與上述相同的定義)。另一方面，當(dāng)使用在其他條件下可除去的保護(hù)基時(shí)，可使用除去該保護(hù)基常用的方法完成去保護(hù)步驟，然后，可通過酸處理而進(jìn)行環(huán)化。當(dāng)鹽的相反離子被轉(zhuǎn)化時(shí)，例如當(dāng)氫溴酸鹽被轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽時(shí)，可將該氫溴酸鹽溶于水中，使用碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀等使所得溶液呈堿性。用有機(jī)溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，或乙酸乙酯等萃取如此得到的堿性溶液。選擇性地，在堿性溶液和有機(jī)溶劑間進(jìn)行分配。此后，蒸干有機(jī)相并將殘留物溶于溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇等。進(jìn)一步，在所得溶液中，加入所需酸如富馬酸己溶于其中的，如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇等的溶液。結(jié)果，得到具有轉(zhuǎn)化的相反離子的，或(I—1)表示的所需化合物。制備方法B這里制備其中m為0；p為1；而R3和R5分別為氫原子的式(I)所示化合物的方法。&lt;步驟9)當(dāng)R1—AH所示化合物(ii)(R1和A分別具有與上述相同的定義)既用作溶劑又用作試劑時(shí)，在酸催化劑如鹽酸，氫溴酸，或?qū)妆交撬岬茸饔孟?，在阻聚劑如氫醌的存在或不存在下，在從室溫到回流的溫度下，將?x)所示的硫脲，式(xi)表示的已知醛類化合物或易于制備的此類化合物，一起與化合物(xii)反應(yīng)，得到式(I—2)表示的所需化合物(R1，R2，R4和A分別具有與上述相同的定義)。當(dāng)由R1—AH表示的化合物(xii)僅用作試劑時(shí)，可使用除了使用溶劑如也可用作酸催化劑的乙酸外，與上述相同的方法，得到式(I—2)表示的所需化合物。制備方法C&lt;步驟10&gt;在惰性溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4—二惡烷或N，N—二甲基甲酰胺等，優(yōu)選甲醇，乙醇，正丙醇，或異丙醇，將式(xiii)表示的化合物(R’1定義與上述相同)與已知化合物或由式(xix)所示已知化合物(x和x’表示離去基團(tuán)如鹵素；R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p分別具有與上述相同的定義)容易地制備的化合物反應(yīng)。另外，反應(yīng)在堿如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺，N，N—二異丙基乙胺，吡啶，或N—甲基嗎啉等的存在下，在從室溫到回流溫度的溫度下進(jìn)行。結(jié)果得到式(xv)表示的化合物(R1，R2，R3，R4，R5，R’A，A，m和p分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟11&gt;這是除去式(xx)表示的化合物的氨基保護(hù)基的步驟。該步驟可使用常用的方法。例如，當(dāng)RA’為叔丁基時(shí)，可進(jìn)行與步驟8相同的反應(yīng)得到式(1—3)表示的化合物(R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p分別具有與上述相同的定義)。另一方面，當(dāng)使用其他保護(hù)基時(shí)，可使用常用的方法除去該保護(hù)基。當(dāng)需要得到R1—(A)P—為羥基，氨基，或硫羥基的式(I—3)表示的化合物時(shí)，可在對(duì)使用R’為保護(hù)基的原料化合物(xiv)進(jìn)行相似的反應(yīng)后，按常用方法除去保護(hù)基。制備方法D下文中，我們將說明其中m為0，R2和R3都為氫原子的式(I)所示化合物的制備方法。&lt;步驟12&gt;使用已知的或按已知方法容易制備的式(xvi)所示化合物作為原料，進(jìn)行與步驟7相同的反應(yīng)，得到式(xvii)表示的化合物(R1，R4，R5，R’A，A和p分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟13&gt;這是除去式(xvii)表示的化合物的氨基保護(hù)基R’A的步驟。該步驟可使用常用的方法。下文中，我們將說明可在堿性條件下除去的保護(hù)基RA’如苯甲?；某?。在水和有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，或1，4—二噁烷等的混合溶劑中，在從室溫到回流溫度的溫度下，將式(xvii)表示的化合物與堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀等反應(yīng)。結(jié)果得到式(xviii)表示的化合物(R1，R4，R5，A和p分別具有與上述相同的定義)。另一方面，如果使用了其他保護(hù)基，可使用常用的方法除去該保護(hù)基。&lt;步驟14&gt;在酸如鹽酸，氫溴酸，或硫酸等的水溶液中，優(yōu)選在鹽酸或氫溴酸的水溶液中，將式(xviii)表示的化合物加熱回流，得到式(I—4)表示的化合物(R1，R4，R5，A和p分別具有與上述相同的定義)。制備方法E按前述方法可制備其中R1—(A)p—為烷氧烷基，如甲氧甲基的化合物。但是，作為參考，下面將描述一個(gè)更合適的方法。下述方法涉及化合物(I—5)，例如其中R1(A)p—為R6O(CH2)r(R6為烷基，r為1到6的整數(shù))，p，＝0，m＝0，以及R4和R5均為氫原子的式(I)表示的化合物；或R1—(A)p—為R6O(CH2)r(R6和r具有與上述相同的定義)，p＝0，和m＝1的式(I)表示的化合物的制備。因?yàn)?—氨基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜衍生物(I—5’)可使用式(xix’)表示的化合物按與2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪衍生物(I—5)相同的方式制備，所以在下文中我們只描述6—元環(huán)狀化合物(I—5)的制備方法。&lt;步驟15&gt;使用已知的或按已知方法容易地制備的，式(xix)表示的化合物(RB為羧基保護(hù)基，R2，R3，RA和r分別具有與上述相同的定義)作為原料，進(jìn)行與步驟5相同的反應(yīng)。結(jié)果得到由式(xx)表示的化合物(R2，R3，RA，RB和r分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟16&gt;在堿如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，氧化銀，三乙胺，N，N—二異丙基乙胺或N—甲基嗎啉等存在下，在溶劑如四氫呋喃，N，N—二甲基甲酰胺，1，4—二噁烷，丙酮，甲基乙基酮或乙腈等中，使式(xx)所示化合物與烷基化試劑如鹵代烷或二烷基硫酸酯反應(yīng)，得到式(xxi)表示的化合物(R2，R3，R6，RA，RB和r分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟17)這是除去通過(xxi)所示化合物的羧基保護(hù)基RB的步驟。該步驟可按常用方法進(jìn)行。例如，當(dāng)保護(hù)基RB為叔丁基時(shí)，它可按下述進(jìn)行。在溶劑如甲醇，乙醇，1，4—二噁烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，水或它們的混合溶劑中，使式(xxi)表示的化合物與酸如鹽酸，硫酸，氫溴酸，三氟乙酸，或三氟甲磺酸等反應(yīng)。結(jié)果得到式(xxii)所示的化合物(R2，R3，R6，RA和r分別具有與上述相同的定義)。另一方面，如果使用了其他保護(hù)基，可用常用方法除去這樣的特定的保護(hù)基。&lt;步驟18)使式(xxii)所示的化合物進(jìn)行與步驟5相同的還原反應(yīng)，得到式(xxiii)表示的化合物(R2，R3，R6，RA和r分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟19&gt;在三苯膦的存在下，在溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或二惡烷等中，使式(xxiii)所示化合物與鹵化試劑如四溴化碳，N—溴丁二酰亞胺，N—碘丁二酰亞胺，N—氯丁二酰亞胺，亞硫酰氯，或草酰氯等反應(yīng)。結(jié)果得到式(xxiv)表示的化合物(R2，R3，R6，RA，x和r分別具有與前述相同的定義)。&lt;步驟20&gt;這里除去式(xxiv)所示化合物的氨基保護(hù)基RA的步驟。該步驟可按常用方法進(jìn)行。例如，當(dāng)保護(hù)基RA為芐氧羰基，該步驟可按下述進(jìn)行。在從室溫到60℃，優(yōu)選室溫的溫度下，在催化劑如鈀—碳，鈀黑，或氫氧化鈀—碳等的存在下，在溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4—二惡烷，乙酸，二氯甲烷，或N，N—二甲基甲酰胺，或其混合溶劑中，用氫氣還原式(xxiv)表示的化合物。結(jié)果得到式(xxv)表示的化合物(R2，R3，R6，x和上分別具有上述意義)。選擇性地，可按步驟8所述，進(jìn)行酸處理除去保護(hù)基。在另一方面，當(dāng)使用其他的保護(hù)基時(shí)，可使用除去該保護(hù)基的常用方法進(jìn)行脫保護(hù)步驟。&lt;步驟21&gt;在從O℃到加熱的溫度下，優(yōu)選從室溫到加熱的溫度下，在甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，四氫呋喃，1，4—二噁烷，丙酮，或其混合溶劑中使式(xxv)所示的化合物或其鹽與RA’—NCS表示的異硫氰酸酯(RA’與上述的相同)反應(yīng)。結(jié)果得到式(xxvi)所示的化合物(R2，R3，R6和r分別具有與上述相同的定義)。&lt;步驟22&gt;這是除去式(xxvi)表示的化合物的氨基保護(hù)基R’A的步驟。該步驟可使用常用的方法。例如，當(dāng)保護(hù)基RA’為叔丁基時(shí)，可使用與步驟11所述的相同的方法。結(jié)果得到式(I—5)表示的化合物(R2，R3，R6和r分別具有與上述相同的定義)。下文中，將通過實(shí)施例的方式更具體地說明式(I)所示的本發(fā)明化合物及其制備方法。但是，本發(fā)明將不被這些實(shí)施例所限制。實(shí)施例1(制備方法A)(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物&lt;1)&gt;步驟1(R)—3—叔丁氧羰基氨基—1—重氮基—4—甲基—2—戊酮-20℃下，在N—叔丁氧羰基—D—纈氨酸(15.0g)的四氫呋喃溶液(200ml)中加入三乙胺(13ml)和氯甲酸乙酯(7.9ml)。將所得混合物攪拌1小時(shí)，加入重氨甲烷(O.7M乙醚溶液200ml)，然后再攪拌過夜。反應(yīng)混合物被濃縮后，將殘留物溶于乙酸乙酯并用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(17.3g)。&lt;2&gt;步驟2(S)—3—叔丁氧羰基氨基—4—甲基—戊酸將上述&lt;1&gt;中得到的(R)—3—叔丁氧羰基氨基—1—重氮基—4—甲基—2—戊酮(17.3g)溶于水和1，4—二噁烷(150ml)的混合物中。50℃攪拌下，3小時(shí)內(nèi)，在所得溶液中加入苯甲酸銀(10％的三乙胺溶液5ml；)。過濾后，減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于乙酸乙酯。用碳酸氫鈉飽和水溶液萃取乙酸乙酯層。在水層中加入硫酸氫鉀使溶液呈酸性。在此酸性溶液中加入乙酸乙酯，并使其分離。用水洗滌得到的乙酸乙酯層。將所得乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.8g)。&lt;3&gt;步驟5(S)—3—叔丁氧羰基氨基—4—甲基戊醇將上述&lt;2&gt;中得到的(S)—3—叔丁氧羰基氨基—4—甲基戊酸(13.8g)溶于四氫呋喃(65ml)中。-18℃下在其中加入甲硼烷—四氫呋喃復(fù)合體(1M四氫呋喃溶液65ml)后，將反應(yīng)混合物的溫度升至室溫并將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物被冷卻至0℃后，加入水(20ml)終止反應(yīng)，然后濃縮。將濃縮物溶于乙酸乙酯并用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，和水連續(xù)洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.58g)&lt;4&gt;步驟6(S)—3—氨基—4—甲基—戊醇?xì)渎然镌谏鲜?amp;lt;3&gt;中得到的(S)—3—叔丁氧羰基氨基—4—甲基戊醇(5.58g)中，加入4N氯化氫—1，4—二惡烷溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘并濃縮。得到標(biāo)題化合物(4.72g)。&lt;5&gt;步驟7(S)—3—(3—叔丁基硫脲基—4—甲戊醇在上述&lt;4&gt;中得到的(S)—3—氨基—4—甲基或醇?xì)渎然锏囊掖既芤?25ml)中，加入三乙胺(4.0ml)和叔丁基異硫氰酸酯(4.0ml)。將所得混合物在室溫下攪拌19小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后，將殘留物溶于乙酸乙酯，并用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉飽和水溶液連續(xù)洗滌。將所得乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.2g)。&lt;6&gt;步驟8(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物在上述&lt;5&gt;中得到的(S)—3—(3—叔丁基硫脲基—4—甲基戊醇(2.2g)中，加入濃氫溴酸(15ml)并加熱回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(2.1g)。熔點(diǎn)151℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，1.73-1.93(2H，m)，2.14(1H，m)，3.16-3.23(2H，m)，3.41(1H，m)，8.70(2H，寬s)，9.50(1H，寬s)FAB(＋)MS(低分辯)159.1[α]D-11.2(c＝1.30，H2O)實(shí)施例2(制備方法A)(R)—2—氨基—5，6—二氫—異丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—纈氨酸(15.0g)，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3.75g)。熔點(diǎn)15l—152℃1HNMR(300MHz，δppm，CDCl3)1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，l.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.91-2.06(2H，m)，2.25(1H，m)，3.17-3.33(2H，m)，3.43(1H，m)，8.50(2H，寬s)，9.76(1H，寬s)FAB(＋)MS(低分辯)159.1[α]D+11.1(c＝1.04，H2O)實(shí)施例3(制備方法A)(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—D—正纈氨酸(25.0g)，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.70g)。熔點(diǎn)108—109℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.89(3H，t，J＝6.0Hz)，1.25-1.65(4H，m)，1.65-1.85(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，8.65(2H，寬s)，9.59(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)159.0[α]D+34.2(c＝0.84，H2O)實(shí)施例4(制備方法A)(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—正纈氨酸(15.18g)，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(5.0g)。熔點(diǎn)108—109℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.89(3H，t，J＝6.0Hz)，1.31-1.60(4H，m)，1.69-1.81(1H，m)，2.11-2.21(1H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.54(1H，m)，8.60(2H，寬s)，9.61(1H，s)FAB(＋)MS(低分辨)159.1[α]D-34.6(c＝1.00，H2O)實(shí)施例5(制備方法A)(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—D—正亮氨酸二環(huán)己基胺鹽(25.0)，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(2.01g)。熔點(diǎn)155—156℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.90(3H，t，J＝6.0Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.45-3.65(1H，m)，8.60(2H，寬s)，9.63(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)173.1[α]D+32.8(c＝0.89，H2O)實(shí)施例6(制備方法A)(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪氫溴化合物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—正亮氨酸(15.0g)開始，制備白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.99g)。熔點(diǎn)155—156℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.89(3H，t，J＝6.0Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.45-1.70(2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.50-3.65(1H，m)，8.65(2H，寬s)，9.65(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)173.1[α]D-33.7(c＝1.00，H2O)實(shí)施例7(制備方法A)(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—D—亮氨酸(15.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.20g)。熔點(diǎn)121—122℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.95(3H，t，J＝6.2Hz)，0.98(3H，d，J＝6.2Hz)，1.43(1H，m)，1.69(1H，m)，1.82-1.99(2H，m)，2.31(1H，m)，3.16-3.33(2H，m)，3.66(1H，m)，8.50(2H，寬s)，9.78(1H，s)FAB(＋)MS(低分辨)172.7[α]D+41.7(c＝1.01，H2O)實(shí)施例8(制備方法A)(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—亮氨酸(15.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)117—119℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.95(3H，t，J＝6.2Hz)，0.98(3H，d，J＝6.2Hz)，1.42(1H，m)，1.69(1H，m)，1.82-1.99(2H，m)，2.31(1H，m)，3.16-3.33(2H，m)，3.66(1H，m)，8.48(2H，寬s)，9.81(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)172.9[α]D-40.4(c＝0.77，H2O)實(shí)施例9(制備方法A)(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—D—苯丙氨酸(15.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.62g)。熔點(diǎn)216—217℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.06(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.75-2.90(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.80-3.95(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，8.65(2H，寬s)，9.62(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)206.8[α]D+40.9(c＝1.235，H2O)實(shí)施例10(制備方法A)(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸(15.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.79g)。熔點(diǎn)215—217℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.06-1.08(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.80-3.95(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，8.65(2H，寬s)，9.65(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)206.7[α]D-43.1(c＝0.94，H2O)實(shí)施例11(制備方法A)(S)—2—氨基—4—(3—氨基丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪二氫溴化物&lt;1&gt;步驟1，2和5(S)—3—芐氧羰基氨基—6—叔丁氧羰基氨基己醇按已知方法用叔丁氧羰基保護(hù)(S)—5—氨基—2—芐氧羰基氨基戊酸。從由此得到的(S)—2—芐氧羰基氨基—5—叔丁氧羰基氨基戊酸(33.86g)，按與前述的實(shí)施例1中&lt;1&gt;，&lt;2&gt;，&lt;3&gt;得到標(biāo)題化合物(13.16g)。&lt;2&gt;步驟6和7(S)—6—叔丁氧羰基氨基—3—(3—叔丁基硫脲基)己醇在上述&lt;1&gt;中得到的(S)—3—芐氧羰基氨基—6—叔丁氧羰基氨基己醇(13.16g)的乙醇溶液(100ml)中加入10％鈀碳(1.31g)。氫氣氛中，將所得混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾掉催化劑后，在濾液中加入叔丁基異硫氰酸酯(5.20ml)并加所得混合物在室溫下攪拌51小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將其溶于乙酸乙酯，然后用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，和氯化鈉飽和水溶液連續(xù)洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(11.47g)。&lt;3&gt;步驟8(S)—2—氨基—4—(3—氨基丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪)二氫溴化物按與前述實(shí)施例1中&lt;6&gt;相同的方法，從由上述&lt;2&gt;中得到的(S)—6—叔丁氧羰基氨基—3—(3—叔丁基硫脲基)己醇(3.00g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.83g)。熔點(diǎn)124—128℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.50-1.70(4H，m)，1.70-1.85(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，3.55-3.70(1H，m)，7.85(3H，broads)，8.68(2H，寬s)，9.75(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)174.1[α]D-19.8(c＝1.04，H2O)實(shí)施例12(制備方法A)雙(2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜)富馬酸鹽&lt;1&gt;步驟3和44—叔丁氧羰基氨基戊酸按與前述實(shí)施例1中&lt;1&gt;和&lt;2&gt;相同的方法，由3—叔丁氧羰基氨基丁酸(24.39g)開始，得到標(biāo)題化合物(20.58g)。&lt;2&gt;步驟54—叔丁氧羰基氨基戊醇在上述&lt;1&gt;得到的4—叔丁氧羰基氨基戊酸(20.58g)的四氫呋喃溶液(200ml)中，加入三乙胺。在保持—15℃的溫度下，在所得的混合物中再加入氯甲酸乙酯(10ml)，并將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)。濾除反應(yīng)溶液中的不溶物，將濾液冷卻至0℃。在濾液中加入氫硼化鈉(7.94g)的水溶液(80ml)，并將所得混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入硫酸氫鉀飽和水溶液(30ml)以中止反應(yīng)，隨后濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯并用硫酸氫鉀水溶液，硫碳?xì)溻c水溶液，和水連續(xù)洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.09g)。&lt;3&gt;步驟6，7和82—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜氫溴化物按與前述實(shí)施例1中&lt;4&gt;，&lt;5&gt;和&lt;6&gt;相同的方法，由上述&lt;2&gt;中得到的4—叔丁氧羰基氨基戊醇(13.09g)開始得到標(biāo)題化合物(2.6g)。&lt;4&gt;步驟8雙(2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜卓)，富馬酸鹽將上述&lt;3&gt;得到的2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜氫溴化物(2.6g)用氯仿和碳酸鉀水溶液分配。用氯化鈉飽和水溶液洗滌氯仿部分。將所得有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。將所得殘留物溶于2—丙醇，然后加入富馬酸(0.62g)并加熱溶解。在冰箱中放置過夜后，濾出結(jié)晶產(chǎn)物并干燥，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.26g)。熔點(diǎn)142—145℃1HNMR(300MHz，δppm，D2O)1.17(6H，d，6.0Hz)，1.67(8H，m)，3.07(4H，m)，3.78(2H，m)，6.49(2H，s)FAB(＋)MS(低分辨)145實(shí)施例13(制備方法A)(R)—2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜氫溴化物&lt;1&gt;步驟1和2(R)—3—叔丁氧羰基氨基己酸按與前述實(shí)施例1中&lt;1&gt;和&lt;2&gt;相同的方法，由N—叔丁氧羰基—D—正纈氨酸(20.20g)開始，得到標(biāo)題化合物(15.48g)。&lt;2&gt;步驟3和4(R)—2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜氫溴化物按與前述實(shí)施例12中&lt;1&gt;，&lt;2&gt;和&lt;3&gt;相同的方法，由(R)—3—叔丁氧羰基氨基己酸(15.48g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.30g)。熔點(diǎn)151—15℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝6.0Hz)，1.26-1.56(4H，m)，1.59-1.70(1H，m)，1.75-1.82(1H，m)，1.87-2.02(2H，m)，3.01-3.09(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.60-3.72(1H，m)，8.58(1H，broads)，9.39(1H，寬s)，9.48(1H，d，J＝3.0Hz)FAB(＋)MS(低分辯)173.0[α]D+184.9(c＝1.03，H2O)實(shí)施例14(制備方法A)(S)—2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜氫溴化物按與實(shí)施例13相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—纈氨酸(30.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.07g)。熔點(diǎn)153℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝6.0Hz)，1.28-1.55(4H，m)，1.59-1.68(1H，m)，1.71.82(1H，m)，1.87-2.02(2H，m)，3.01-3.09(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.60-3.72(1H，m)，8.58(1H，broads)，9.40(1H，寬，s)，9.48(1H，d，J＝3.0Hz)FAB(＋)MS(低分辯)173.1[α]D-166.6(c＝1.01，H2O)實(shí)施例15(制備方法A)(R)—2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜氫溴化物按與實(shí)施例1相同的方法，由N—叔丁氧羰基—L—苯丙氨酸(30.0g)開始，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.70g)。熔點(diǎn)210—211℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.50-1.60(1H，m)，1.78-1.93(2H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝4.9and10.5Hz)，3.00-3.11(2H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.98-4.07(1H，m)，7.21-7.32(5H，m)，8.60(1H，寬s)，9.39(1H，寬，s)，9.58(1H，d，J＝3.8Hz)FAB(＋)MS(低分辨)211.0[α]D-122.5(c＝0.88，H2O)實(shí)施例16(制備方法A，步驟7和8)2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物在已知化合物3—氨基—2，2—二甲基—1—丙醇(5.15g)的乙醇溶液(50ml)中，加入叔丁基異硫氰酸酯(6.03ml)。室溫下將所得混合物攪拌101小時(shí)并濃縮。在得到的油狀產(chǎn)物中加入濃氫溴酸(30ml)并加熱回流6小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(4.2g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.04(6H，s)，3.00(2H，m)，3.11(2H，m)，8.75(2H，寬s)，9.66(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)144.7實(shí)施例17(制備方法B)2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪氫氯化物在硫脲(4.0g)的水溶液(60ml)中加入丙烯醛(4.44ml)和濃鹽酸(4.6ml)。將所得混合物加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后，用氯仿洗滌反應(yīng)混合物。濃縮水相，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(5.0g)。熔點(diǎn)128℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.86-1.97(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，3.06-3.14(1H，m)，3.24-3.33(1H，m)，5.09(1H，寬s)，6.86(1H，寬，s)，8.96(1H，寬s)，9.32(1H，寬s)，10.43(1H，寬s)FAB(＋)MS(低分辯)132.7，114.4實(shí)施例18(制備方法B)雙(2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽除了用甲醇代替水并將加熱回流進(jìn)行8小時(shí)外，按與實(shí)施例17相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。濃縮反應(yīng)混合物并將濃縮物在氯仿和氨水間分配。將所得氯仿層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘留物溶解于異丙醇。在所得溶液中，加入富馬酸，加熱溶解，在冰箱中放置，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.11g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.88-1.90(4H，m)，2.98-3.04(2H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.32(6H，s)，4.59-4.62(2H，m)，6.44(2H，s)FAB(＋)MS(低分辯)146.7，114.4實(shí)施例19(制備方法B)2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪氫氯化物在正丙醇(100ml)中連續(xù)加入濃鹽酸(2.75ml)，氫醌(35mg)，丙烯醛(2.45ml)和硫脲(2.28g)。將所得混合物在70℃攪拌4小時(shí)后濃縮。在濃縮物中加入異丙醇和乙醚，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(4.0g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.85(3H，t，J＝6.0Hz)，1.50(2H，m)，1.88(1H，m)，2.27(1H，m)，3.08(1H，m)，3.25(1H，m)，3.44(1H，m)，3.56(1H，m)，4.91(1H，m)，9.02(1H，寬s)，9.60(1H，寬，s)，11.12(1H，broads)，F(xiàn)AB(＋)MS(低分辨)146.7，114.4實(shí)施例20(制備方法B)2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪富馬酸鹽除以異丙醇代替甲醇外，按與實(shí)施例18相同的方法，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.75g)。熔點(diǎn)145℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.12(6H，m)，1.85(1H，m)，2.10(1H，m)，3.04(1H，m)，3.19(1H，m)，3.91(1H，m)，4.93(1H，t，J＝3.0Hz)，6.47(2H，s)FAB(＋)MS(低分辨)174實(shí)施例21(制備方法B)雙(2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪)富馬酸除以乙醇代替甲醇外，按與實(shí)施例18相同的方法，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3.0g)。熔點(diǎn)136—137℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.11(6H，t，J＝7.0Hz)，1.87(4H，m)，3.01(2H，m)，3.13(2H，m)，3.45(2H，m)，3.73(2H，m)，4.72(2H，t，J＝3.5Hz)，6.42(2H，s)FAB(＋)MS(低分辨)160.0實(shí)施例22(制備方法B)雙(2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽在乙酸(30ml)中，加入硫脲(2.28g)和苯甲醇(3.25ml)，然后，在氮?dú)夥罩校尤氡┤?2.1ml)。50℃攪拌過夜后，濃縮反應(yīng)混合物。在殘留物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，使其呈堿性。用氯仿萃取該混合物，使氯仿層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿∶甲醇/100∶1到20∶1)純化殘留物。將標(biāo)題化合物的游離堿溶于異丙醇。在所得溶液中加入富馬酸(0.74g)并加熱使其溶解，然后，將反應(yīng)混合物在冰箱中放置過夜?；厥战Y(jié)晶出的產(chǎn)物并干燥，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.82g)。熔點(diǎn)123℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.93(4H，m)，3.01(2H，m)，3.15(2H，m)，4.55(2H，d，J＝12.0Hz)，4.75(2H，d，J＝12.0Hz)，4.81(2H，m)，6.48(2H，s)，7.32(10H，m)FAB(＋)MS(低分辨)222實(shí)施例23(制備方法B)雙(2—氨基—5，6—二氫—4—環(huán)丙基甲氧基—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽除了用環(huán)丙基甲醇代替苯甲醇外，按與實(shí)施例22相同的方法，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.7g)。熔點(diǎn)133—135℃1HNMR(300MHz，δppm，D2O)0.17(4H，m)，0.50(4H，m)，1.01(2H，m)，1.99(2H，m)，2.41(2H，m)，3.04(2H，m)，3.31-3.49(6H，m)，5.01(2H，t，J＝3.0Hz)，6.45(2H，s)FAB(＋)MS(低分辨率)132.7，114.4實(shí)施例24(制備方法B)雙(4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽除用烯丙醇代替苯甲醇外，按與實(shí)施例22相同的方法，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3.1g)。熔點(diǎn)138—139℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.88(2H，m)，2.01(2H，m)，3.03(2H，m)，3.19(2H，m)，4.02(2H，m)，4.19(2H，m)，4.78(2H，t，J＝3.0Hz)，5.15(2H，m)，5.30(2H，m)，5.89(2H，m)，6.38(2H，s)，9.25(2H，broad，s)FAB(＋)MS(低分辨)173.0實(shí)施例25(制備方法B)雙(2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽除用苯乙醇代替苯甲醇外，按與實(shí)施例22相同的方法，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(3.34g)。熔點(diǎn)138℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.87(4H，m)，2.82(4H，t，J＝7.2Hz)，3.10(4H，m)，3.64(2H，m)，3.90(2H，m)，4.76(2H，t，J＝4.2Hz)，6.45(2H，s)，7.22(10H，m)FAB(＋)MS(低分辨)236實(shí)施例26(制備方法B)雙(2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪)富馬酸鹽除用乙醇代替苯甲醇，用丁烯醛代替丙烯醛并加入氫醌外，按與實(shí)施例22相同的方法，得到無定形固體狀標(biāo)題化合物(0.26g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.05(6H，t，J＝6.0Hz)，1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，1.65(2H，m)，2.26(2H，m)，3.53(2H，m)，3.68(2H，m)，3.80(2H，m)，4.92(2H，m)，6.51(2H，s)FAB(＋)MS(低分辨)174實(shí)施例27(制備方法B)雙(2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪)，富馬酸鹽除用丁烯醛代替丙烯醛，按與實(shí)施例22相同的方法，得到無定形固體狀標(biāo)題化合物(0.20g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.34(6H，t，J＝6.6Hz)，1.69(2H，m)，2.31(2H，m)，3.77(2H，m)，4.58(2H，d，J＝12.0Hz)，4.70(2H，d，J＝12.0Hz)，5.00(2H，m)，6.53(2H，m)，7.32(10H，m)FAB(＋)MS(低分辨)236實(shí)施列28(制備方法C)2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物&lt;1&gt;步驟102—叔丁基氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪在1—叔丁基硫脲(2.17g)的乙醇溶液(20ml)中加入1—溴—3—氯—2—甲基丙烷(2.88ml)和碳酸氫鈉(3.04g)。將所得混合物加熱回流12小時(shí)，濃縮，溶于氯仿，并用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液連續(xù)洗滌。將氯仿層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.85g)。&lt;2&gt;步驟112—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物在上述&lt;1&gt;中得到的2—叔丁基氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪(3.85g)中加入濃氫溴酸(20ml)。加熱回流5.5小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(1.47g)。熔點(diǎn)116—117℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，2.00-2.20(1H，m)，1.65(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，8.69(2H，寬s)，9.62(1H，s)FAB(＋)MS(低分辨)130.7實(shí)施列29(制備方法D)2—氨基—5，6—二氫—6，6—二甲基—4H—1，3—噻嗪氫氯化物&lt;1&gt;步驟12和131—(3—甲基—2—丁烯基)硫脲在硫氰酸銨(6.89g)的丙酮溶液(82ml)中加入苯甲酰氯(9.54ml)并加熱到80℃，得到苯甲?；惲蚯杷狨?。在所得產(chǎn)物中加入2—異戊烯胺鹽酸鹽(10.0g)，隨后加入三乙胺(12.6ml)。加熱回流2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水(300ml)中，并濾除形成的沉淀，接著加入另外的水(123ml)和氫氧化鈉(12.33g)。將所得混合物加熱回流1小時(shí)。用鹽酸使反應(yīng)混合物呈酸性后，用濃氨水中和反應(yīng)混合物。在所得水溶液中加入氯仿，并使其分層。將氯仿層用烯鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和水連續(xù)洗滌。用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.92g)。&lt;2&gt;步驟142—氨基—5，6—二氫—6，6二甲基—4H—1，3—噻嗪氫氯化物在上述&lt;1&gt;中得到的1—(3—甲基—2—丁烯基)硫脲(0.91g)中加入6N鹽酸(9ml)。將所得混合物加熱回流4小時(shí)。然后濃縮，得到白色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(0.59g)。1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)1.44(6H，s)1.90-2.00(2H，m)，3.50(2H，m)，8.95(2H，寬s)，10.40(1H，s)FAB(＋)MS(低分辯)144.9實(shí)施例30(制備方法E)(S)—2—氨基—5，6—二氫——4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物&lt;1&gt;步驟15(S)—3—芐氧羰基氨基—4—羥基丁酸叔丁基酯氮?dú)夥障?，將N—芐氧羰基—L—天冬氨酸β—叔丁基酯溶解于四氫呋喃(50ml)。溶液冷卻至-18℃后，加入硼烷—四氫呋喃復(fù)合體(1M四氫呋喃溶液150ml)，室溫下將所得混合物攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取所得溶液。將有機(jī)層用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液，氯化鈉飽和水溶液連續(xù)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(23.0g)。&lt;2&gt;步驟16(S)—3—芐氧羰基氨基—4—甲氧基丁酸叔丁基酯將上述&lt;1&gt;中得到的(S)—3—芐氧羰基氨基—4—羥基丁酸叔丁基酯(23.0g)溶于乙腈(120ml)，然后在其中加入甲基碘(45ml)和氧化銀(25g)。將所得混合物加熱回流一天。濾去不溶物并減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(17.0g)。&lt;3&gt;步驟17(S)—3—芐氧羰基氨基—4—甲氧基丁酸將上述&lt;2&gt;得到的叔丁基(S)—3—芐氧羰基氨基—4—甲氧基丁酸酯(17.0g)溶于4N鹽酸—1，4—二惡烷溶液中。冰冷卻下將所得溶液攪拌2小時(shí)，室溫下再攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物(15.0g)&lt;4&gt;步驟18(S)—3—芐氧羰基氨基—4甲氧基—1—丁醇氮?dú)夥障?，將上?amp;lt;3&gt;中得到的(S)—3—芐氧羰基氨基—4—甲氧基丁酸(15g)溶于四氫呋喃(150ml)。在其中加入三乙胺(10ml)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后，再加入氯甲酸乙酯(1.6ml)，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入氫硼化鈉(7g)的水溶液(30ml)。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入硫酸氫鉀飽和水溶液以中止反應(yīng)。濃縮反應(yīng)溶液后，將殘留物溶于乙酸乙酯，并用硫酸氫鉀水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水連續(xù)洗滌。將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過中壓制備硅膠柱層析(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯/1∶2)純化得到的殘留物，得到標(biāo)題化合物(9.5g)。&lt;5&gt;步驟19(S)—2—芐氧羰基氨基—4—溴—1—甲氧基丁烷將上述&lt;4&gt;中得到的(S)—3—芐氧羰基氨基—4—甲氧基—1—丁醇(9.5g)溶于氯仿(20ml)，然后，在其中加入四溴化碳(16.7g)和三苯膦(9.7g)。室溫下將所得混合物攪拌過夜。在反應(yīng)混合物中加入正己烷并濾去不溶物。然后，用碳酸氫鈉水溶液和氯仿鈉飽和水溶液連續(xù)洗滌濾液。將反應(yīng)溶液用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。通過中壓制備硅膠柱層析(洗脫液正己烷∶乙酸乙酯/5∶1)純化所得殘留物，得到標(biāo)題化合物(6.3g)。&lt;6&gt;步驟20(S)—2—氨基—4—溴—1—甲氧基丁烷氫溴化物將上述&lt;5&gt;中得到的(S)—2—芐氧羰基氨基—4—溴—1—甲氧基丁烷(6.3g)溶于25％溴化氫的乙酸溶液(50ml)中。室溫下將反應(yīng)溶液攪拌一小時(shí)，減壓濃縮。將所得殘留物溶于乙醇并用異丙基醚稀釋。除去上清液后，減壓濃縮所得殘留物，得到標(biāo)題化合物(5.4g)&lt;7&gt;步驟21(S)—2—叔丁基氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪將上述&lt;6&gt;中得到的(S)—2—氨基—4—溴—1—甲氧基丁烷氫溴化物(5.4g)溶于乙醇(30ml)，隨后加入叔丁基異硫氰酸酯(3.2ml)和碳酸氫鈉(2.5g)。將所得混合物加熱回流6小時(shí)，然后，減壓濃縮反應(yīng)物。通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿∶甲醇/96∶4)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(3.0g)。&lt;8&gt;步驟22(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物將上述&lt;7&gt;中得到的(S)—叔丁基氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪(3.0g)溶于25％溴化氫的乙酸溶液(15ml)。室溫下將所得溶液攪拌1.5小時(shí)，然后濃縮。將所得殘留物在乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(360mg)。熔點(diǎn)157.3—158.1℃1HNMR(300MHz，δppm，D2O)1.85-2.00(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.37(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.5and10.5Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.2and10.5Hz)，3.75-3.85(1H，m)[α]D+43.3(c＝1.00，H2O)實(shí)施例31(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪氫氯化物將實(shí)施例3中得到(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪氫溴化物(7.63g)懸浮在氯仿(25ml)中，然后，在其中加入10％碳酸鉀水溶液。將所得混合物劇烈地?cái)嚢?。分離有機(jī)層和水層，然后將水層用氯仿(50ml)萃取三次。用氯化鈉飽和水溶液(50ml)洗滌合并后的有機(jī)層并減壓濃縮，得到(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。將該產(chǎn)物溶于乙醇(50ml)，隨后加入4N氯化氫—1，4—二噁烷溶液(20ml)。減壓濃縮所得混合物。將殘留物用乙醇—乙醚結(jié)晶，然后再用異丙醇—異丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.3g)。熔點(diǎn)169.7—169.9℃1HNMR(300MHz，δppm，DMSO-d6)0.90(3H，t，J＝6.0Hz)，1.30-1.60(4H，m)，1.65-1.80(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.45-3.60(1H，m)，8.95(2H，寬s)，10.29(1H，寬s)[α]D+42.9(c＝0.99，H2O)顯然，本發(fā)明不僅僅限于上述實(shí)施例。另外，諸如下列的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。(4aR，8aS)—2—氨基—4a，5，6，7，8，8a—六氫—4H—3，1—苯并噻嗪；(4aS，8aS)—2—氨基—4a，5，6，7，8，8a—六氫—4H—3，1—苯并噻嗪；(4aR，8aR)—2—氨基—4a，5，6，7，8，8a—六氫—4H—3，1—苯并噻嗪；和(4aS，8aR)—2—氨基—4a，5，6，7，8，8a—六氫—4H—3，1—苯并噻嗪。下文中，我們描述關(guān)于通式(I)表示的，本發(fā)明噻嗪衍生物和硫氮雜衍生物的NO合酶抑制活性試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)I抑制由鼠小腦衍生的組成NO合成酶(cNOS)的活性按P.A.Bush等(Biochem，Biophys，Res.Commun.，185，960—966(1992))的方法，使用[3H]—L—精氨酸作為作用物并以[3H]—L—精氨酸向[3H]—L—瓜氨酸的轉(zhuǎn)化作為酶活性的指標(biāo)，試驗(yàn)該抑制活性。實(shí)驗(yàn)按下述進(jìn)行首先，用含0.1mMEDTA(乙二胺四乙酸)，0.1mMEGTA(乙二醇雙乙胺醚四乙酸)，0.5mMDTT(二硫蘇糖醇)，1μMPMSF(苯甲磺酰氟)，1μM抑氨肽酶素A(bestatinA)，和1μM抗纖維蛋白溶酶(leupeptin)的50mMtris—HCl緩沖溶液pH7.4從鼠小腦中提取cNOS。將含10μML—精氨酸，10μMNADpH，2mM氯化鈣和鈣調(diào)節(jié)蛋白(0.1μg)的50mMtris—HCl緩沖液(pH7.4)與試驗(yàn)化合物和[3H]—精氨酸一起加入提取出的cNOS中。將此混合物在25℃溫育10分鐘。然后，加入含1mML—瓜氨酸，2mMEDTA，和0.2mMEGTA的20mM乙酸鈉緩沖液(pH5.5)終止反應(yīng)。使反應(yīng)溶液通過陽(yáng)離子交換樹脂。將所得洗脫液與隨后用水洗脫得到的洗脫液合并。在其中再加入液體閃爍液并測(cè)量其放射性(A)。同時(shí)，分別測(cè)量未加試驗(yàn)化合物時(shí)的放射性(B)和未加酶部分的放射性(C)。然后，按下列等式計(jì)算cNOS抑制率。試驗(yàn)化合物可抑制50％酶活性的濃度(IC50)也被計(jì)算。結(jié)果列于表1。抑制率(％)＝{1—(A—C/B—C)}×100對(duì)已知的由下式表示的2—氨基二氫噻唑進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果作為對(duì)照實(shí)施例1列于表1中。表1實(shí)驗(yàn)2抑制由鼠巨噬細(xì)胞衍生的誘導(dǎo)NO合成酶(iNOS)的活性按照部分修改的Y.Yui等(J.Biol.Chem.，266(19)，12544—12547(1991))的方法，通過對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞使用脂糖和干擾素-γ而制備iNOS部分。然后，以與cNOS相同的方法，根據(jù)[3H]—L—精氨酸向[3H]—L—瓜氨酸的轉(zhuǎn)化測(cè)量其酶活性。即，用含0.1mMEDTA，0.1mMEGTA，0.5mMDTT，1μMPMSF，1μM抑氨肽酶素A，和1μM抗纖維蛋白溶酶的50mMTris—HCl緩沖溶液(pH7.4)從已被脂糖和干擾素—γ處理的巨噬細(xì)胞提取iNOS。將含150μML—精氨酸，5mMNADPH，5mMDTT，0.5mM5，6，7，8—四氫—L—生物蝶呤和5μMFAD的50mMTris—HCl緩沖溶液(pH7.4)與試驗(yàn)化合物和[3H]—精氨酸一起加入提取出的iNOS中。將此混合物在37℃溫育30分鐘。然后，加入含1.25mML—瓜氨酸，2.5mMEDTA和0.25mMEGTA的25mM乙酸鈉緩中溶液(pH5.5)終止反應(yīng)。使反應(yīng)溶液通過陽(yáng)離子交換樹脂。將所得洗脫液與隨后用水洗脫得到的洗脫液合并，并測(cè)量合并后的洗脫液的放射性。按與實(shí)驗(yàn)1相同的方法計(jì)算試驗(yàn)化合物對(duì)iNOS的抑制率。計(jì)算抑制50％酶活性所需試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)。結(jié)果列于表2。對(duì)已知的由下式表示的2—氨基二氫噻唑進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)。其結(jié)果作為對(duì)照實(shí)施例1列于表2中。表2實(shí)驗(yàn)3通過抑制內(nèi)皮氧化氮合成酶(cNOS)使鼠血壓升高的活性通過腹膜注射巴比妥鈉(300mg/kg)將鼠麻醉并將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈和股靜脈。通過插在股動(dòng)脈上的導(dǎo)管測(cè)量血壓，而通過插在股靜脈上的導(dǎo)管將試驗(yàn)化合物給藥。使平均血壓升高25mmHg的試驗(yàn)化合物劑量(ED25mmHg)被計(jì)算并列于表3。表3</tables>實(shí)驗(yàn)4通過抑制神經(jīng)元NOS(nNOS)對(duì)鼠大腦局部缺血模型再灌注模型的作用效果按照Koiumi等(Jpm.J.Stroke，8，1—8(1986))的方法，將鼠(重300g)禁食過夜，閉合鼠的大腦中動(dòng)脈，然后再灌注而制備大腦局部缺血模型。更特別地，用笑氣—氧混合氣體和氟烷制動(dòng)鼠的自然呼吸，然后，做頸中解剖。將一根涂硅的尼龍線自右外頸動(dòng)脈與內(nèi)頸動(dòng)脈分枝處插入內(nèi)頸動(dòng)脈，由此將大腦中動(dòng)脈阻斷1.5小時(shí)。然后，通過除去此線而使閉合的大腦中動(dòng)脈再灌注。48小時(shí)后，制備6個(gè)冠狀縫切面并通過氯化三苯四唑法染色。未染色部分被作為梗塞區(qū)測(cè)定。大腦中動(dòng)脈閉合前10分鐘，立即，以及再灌注后3小時(shí)，將試驗(yàn)化合物靜脈注射。測(cè)定各化合物抑制效果。結(jié)果列于表4。表4實(shí)驗(yàn)5通過抑制神經(jīng)元NOS(nNOS)對(duì)鼠大腦局部缺血模型永久閉合模型的作用效果按照部分修改的Tamura等(J.Cereb.BloodFlowMatab.，1，53—60(1981))的方法，通過永久地阻斷鼠的大腦中動(dòng)脈而建立大腦局部缺血模型。即，用笑氣一氧和氟烷將鼠麻醉，然后，在顱骨上打一個(gè)卵圓形的孔，由此暴露出大腦中動(dòng)脈。隨后，將大腦中動(dòng)脈夾住并使其凝固，由此建立永久性閉合模型。24小時(shí)后，將腦切除，用氯化三苯基四唑測(cè)定大腦梗塞區(qū)。閉合后5分鐘將試驗(yàn)化合物靜脈注射，隨后灌注6小時(shí)。研究抑制效果。結(jié)果如表5所示。表5實(shí)驗(yàn)6通過抑制可誘導(dǎo)的NO合成酶(iNOS)對(duì)鼠一爪角叉菜膠水腫模型的作用效果在鼠的左腿上，將1％角叉菜膠溶液皮下給藥誘導(dǎo)鼠爪水腫。4小時(shí)后，測(cè)量爪體積。在角叉菜給藥前1小時(shí)將試驗(yàn)化合物口服給藥。測(cè)定試驗(yàn)化合物的抑制效果。結(jié)果如表6所示。表6由上述實(shí)驗(yàn)可見，通式(I)表示的本發(fā)明噻嗪或硫氮雜卓化合物具有良好的NO合成酶抑制活性。因此，這些化合物可用來治療涉及過量產(chǎn)生氧化氮的疾病，如由于梗塞和局部缺血的心臟病和腦病，特別是局部缺血導(dǎo)致的腦?。恍菘巳鐑?nèi)毒素性的，出血性的或心臟性的休克；以及炎癥如急性炎癥，由于自體免疫疾病引起的核染質(zhì)疾病，例如風(fēng)濕病。特別地，這些化合物可用來治療大腦局部缺血，換句話說，與大腦局部缺血和局部缺血后再灌注損傷有關(guān)的各種疾病。權(quán)利要求1.下式(I)代表的2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪衍生物或2—氨基—4，5，6，7—四氫1，3—硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其特征在于R1為氫原子，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的芳烷基；R2，R3，R4，和R5，可以相同或不同，分別代表氫原子，取代或未取代的烷基，或R1與R2或R3一起可代表—(CH2)n—其中n為1至6的整數(shù)；A為氧原子，硫原子，或NH基；m為0或1；而P為0或1；條件是下列化合物(a)至(f)從式(1)中排除。2.根據(jù)權(quán)利要求1的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜；(S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜?。?R)2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜??；2—氨基—5，6—二氫——5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪2—氨基—5，6—二氫—6，6二甲基—4H—1，3—噻嗪。3.根據(jù)權(quán)利要求2的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。4.根據(jù)權(quán)利要求3的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。5.根據(jù)權(quán)利要求4的噻嗪衍生物，硫氮雜衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。6.根據(jù)權(quán)利要求5的噻嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪衍生物是(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。7.根據(jù)權(quán)利要求5的噻嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所說的噻嗪衍生物是(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。8.一種藥物組合物，含有足以抑制氧化氮合成酶活性量的下式(I)代表的噻嗪—或硫氮雜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體其特征在于R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p分別具有與前面定義相同的意義，條件是其中m和p同時(shí)為0，R1，R2，R3，R4同時(shí)為氫原子，而R5為甲基的情況，即下面化合物(C)代表的情況從式(I)的范圍內(nèi)排除；9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于所說的通式(I)中，p為0，R1為氫原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，或R1與R2一起形成—(CH2)n—其中n為與前面定義的相同。10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于所說的通式(1)中，p為1，R2，R3，R4，R5各自為氫原子，R4為氫原子或取代或未取代的烷基。11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫4—丙基—1，3—硫氮雜??；(S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜?。?R)2—氨基—4—芐基—4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜??；2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—6，6—甲基—4H—1，3—噻嗪。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜卓衍生物選自下列化合物(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪衍生物是(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。16.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其特征在于所說的噻嗪衍生物是(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。17.下式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療患有由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的失常癥狀的主體的醫(yī)藥上的應(yīng)用其中R1，R2，R3，R4，R5，A，m和p分別具有與前面定義的意義。18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所說式(I)中，p為0，R1為氫原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，或R1與R2一起形成—(CH2)n—其中n與前面定義相同。19.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所說通式(I)中，p為1，R2，R3，R5各自為氫原子，R4為氫原子或取代或未取代的烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜卓—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—芐基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—(3—氨丙基)—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—甲基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜??；(S)2—氨基—4，5，6，7—四氫—4—丙基—1，3—硫氮雜??；(R)2—氨基—4—芐基4，5，6，7—四氫—1，3—硫氮雜；2—氨基—5，6—二氫—5，5—二甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—羥基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—異丙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6二氫—4H1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—環(huán)丙甲氧基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；4—烯丙氧基—2—氨基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—4—(2—苯基)乙氧基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—乙氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—4—芐氧基—5，6—二氫—6—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—5—甲基—4H—1，3—噻嗪；2—氨基—5，6—二氫—6，6—二甲基—4H—1，3—噻嗪。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜—衍生物選自下列化合物(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—4—丁基—5，6—二氫—4H—1，3—噻嗪；(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—異丁基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜卓—衍生物選自下列化合物(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪；和(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。24.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜卓—衍生物為(R)—2—氨基—5，6—二氫—4—丙基—4H—1，3—噻嗪。25.根據(jù)權(quán)利要求23的用途，其特征在于所說的噻嗪—或硫氮雜卓—衍生物是(S)—2—氨基—5，6—二氫—4—甲氧甲基—4H—1，3—噻嗪。26.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所說的由于體內(nèi)過量氧化氮合成引起的失常癥狀是發(fā)炎。27.根據(jù)權(quán)利要求18至25任一項(xiàng)的用途，其特征在于所說的由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的失常癥狀是發(fā)炎。28.根據(jù)權(quán)利要17的用途，其特征在于所說的由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的疾病是休克癥。29.根據(jù)權(quán)利要求18至25任一項(xiàng)的用途，其特征在于所說的由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的癥病是休克癥。30.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其特征在于所說的由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的病癥是局部缺血性腦病。31.根據(jù)權(quán)利要求18至25任一項(xiàng)的用途，其特征在于所說的由體內(nèi)過量氧化氮合成引起的病癥是局部缺血性腦病。全文摘要上式(I)代表的噻嗪-或硫氮雜—衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中取代基定義見說明書。該化合物具有氧化氮合成酸抑制活性。其用于治療炎癥，休克癥及局部缺血性腦病。文檔編號(hào)A61K31/55GK1124734SQ95116638公開日1996年6月19日申請(qǐng)日期1995年8月22日優(yōu)先權(quán)日1994年12月14日發(fā)明者矢田伸二,小關(guān)英和,脅谷之清申請(qǐng)人:日本煙業(yè)產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社