專利名稱：一種含雙氯乙胺類藥物的抗實體腫瘤藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含雙氯乙胺類藥物的抗實體腫瘤藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，雙氯乙胺類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應用于多種惡性腫瘤。然而，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散，參見尼提等“細胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J SurgOncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其侵潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外侵潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗實體腫瘤藥物組合物。
抗實體腫瘤藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其中抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑。其中，雙氯乙胺類藥物增效劑為紫杉醇類抗癌藥物、抗腫瘤抗生素或抗代謝類藥物之一或組合。
上述雙氯乙胺類藥物(bischloroethylamines)選自下列之一或組合瘤可寧(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-過氧環(huán)磷酰胺(4H-CTX)、異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、馬磷酰胺(Mafosfamide)、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺(Trofosfamide)、卡唑硫酰胺、美法侖(Melphalan)、美他法侖(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奧舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯(乙環(huán)氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷(雙溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧(triethylenemelamine)、環(huán)氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替哌(Benzodepa)、嘌嘧替哌(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替哌(Aza-TEPA)、烏瑞替哌(Uredepa)或上述藥物的鹽。
上述雙氯乙胺類藥物的鹽包括硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上述雙氯乙胺類藥物以瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑、斑蝥素、去甲斑蝥素或阿扎替哌為優(yōu)選。
雙氯乙胺類藥物在組合物中的重量百分比從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。
作為雙氯乙胺類藥物增效劑的紫杉醇類抗癌藥物(taxanes)選自下列之一或組合紫杉醇(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特爾、多西他賽)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羥基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實紫杉(Taxusbrevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、漿果紫杉(Taxus baccata)以及中國紫杉(Taxuschinensis)、尖齒紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxusyunnanensis)、佛羅里達紫杉(Taxus floridana)或它們的鹽。
以上紫杉醇類抗癌藥物的鹽包括，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
上述紫杉醇類抗癌藥物以紫杉醇、多烯紫杉醇(多西他賽)或2’-羥基紫杉酚為優(yōu)選。以上紫杉醇類抗癌藥物在組合物中的重量百分比為1-50％。
上述抗腫瘤抗生素類藥物選自下列之一或組合癌霉素、博來霉素(Bleomycin，平陽霉素、博來霉素A5)、(鹽酸)博來霉素、佐爾博霉素、哌來霉素、硫酸哌來霉素、抗生素1588、波外定、克拉霉素(Clarithromycin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin A、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、鹽酸阿可達佐、阿可達佐、克大霉素、乙?？舜竺顾?乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、道諾霉素(正定霉素，柔紅霉素，daunomycin)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、鹽酸阿霉素(多柔比星，doxorubicin，adriamycin)、三鐵阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)或表柔比星(Epirubicin)、奧柔比星(valrubicin)、吡柔比星、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素，絲裂霉素(Mitomycin)、絲裂霉素C(mitomycin C)、絲林霉素、放線菌素D(Dactinomycin)、放線菌素C、環(huán)孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin ornogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定、抗癌銻。
上述抗腫瘤抗生素藥物以博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星為優(yōu)選。
抗腫瘤抗生素藥物通過與DNA結(jié)合而抑制RNA合成而用于治療各種癌癥。
抗代謝類藥物選自下列之一或組合培美曲塞(Alimta)、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、雷替曲占、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(CalciumLevofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、ZD-9331、BHAC，SM108、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine)、羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、HCFU、5’DFUR、TK-177、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶(Epipropidine)、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？?、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶。
上述抗代謝類藥物以6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷為優(yōu)選。
抗代謝類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增值，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
雙氯乙胺類藥物增效劑在組合物中所占的重量百分比因具體情況而定，一般而言，可從0.01％-80％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。雙氯乙胺類藥物與雙氯乙胺類藥物增效劑的重量比為1-9∶1到1∶1-9。
藥用輔料可經(jīng)酶、酸堿或組織液水解或降解。上述藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂質(zhì)體、聚乙二醇(polyglycolide)(羥基乙酸和乳酸的多聚體)、羧酸類(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、異亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖(polysaccharides)，包括透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。其中，優(yōu)選的多聚物為聚交酯、聚乙二醇或聚交酯與乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羥基酸可單選或多選，當單選時，聚乳酸(PLA)的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-30000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。當PLA和PGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。組合物可通過直接擴散和/或降解的方式將有效成分釋放出來。以上分子量峰值范圍為GPC測得。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽或鈉鹽等。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了一些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗實體腫瘤組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、緩釋劑、植入劑、植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌藥物組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
由于本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可經(jīng)各種途徑給藥，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑或緩釋植入劑。以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。一般而言，雙氯乙胺類藥物增效劑可為0.01-200毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，雙氯乙胺類藥物可為0.01-100毫克/公斤體重，以1-180毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物可以用于制備治療人的各種實體腫瘤的藥物，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤的藥物，當用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應用時，本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物制備技術(shù)的特點在于將雙氯乙胺類藥物和/或其增效劑包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充分混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上雙氯乙胺類藥物和/或其增效劑局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明抗實體腫瘤組合物的技術(shù)方作進一步的描述試驗一、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將以下雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表1所示。
表1
注(A)瘤可寧，雙氯乙胺類藥物；(B)紫杉醇，(C)多烯紫杉醇，(D)阿霉素，(E)5-氟尿嘧啶。(B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.05)。
試驗二、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細胞同試驗一。將以下雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表2所示。
表2
注(A)環(huán)磷酰胺，雙氯乙胺類藥物；(B)米托蒽醌，(C)絲裂霉素C，(D)表阿霉素，(E)培美曲塞。(B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.05)。
試驗三、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體外抑瘤作用。
所用的腫瘤細胞同試驗一。將以下雙氯乙胺類藥物及其增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤生長抑制效果見表3所示。
表3
注(A)異環(huán)磷酰胺，雙氯乙胺類藥物；(B)博來霉素，(C)6-巰基嘌呤，(D)魯米曲塞，(E)甲氨蝶呤。(B)-(E)均為雙氯乙胺類藥物增效劑，對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.05)。
上述實驗結(jié)果表明，雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用。進一步試驗表明，本發(fā)明所列的其它雙氯乙胺類藥物增效劑，如，卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、吉西他濱、雷替曲占、雷替曲塞、右雷佐生等對美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑和斑蝥素等雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用。雖為本發(fā)明的意外發(fā)現(xiàn)，但具有普遍意義。
試驗四、雙氯乙胺類藥物及其增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。試驗五、雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表5)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表5)。
表5
以上雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗六、雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為10組，第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。
表6
以上雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗七、雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
以上雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。
試驗八、雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組。雙氯乙胺類藥物及雙氯乙胺類藥物增效劑的劑量均為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
以上雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用(P＜0.001)。
總之，本發(fā)明中的雙氯乙胺類藥物增效劑對雙氯乙胺類藥物均有明顯增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗實體腫瘤藥物組合物的有效成分為任意一種或多種雙氯乙胺類藥物增效劑和任意一種或多種雙氯乙胺類藥物的聯(lián)合或單獨包裝。含有以上有效成分的抗實體腫瘤藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑或植入劑型為優(yōu)選。
本發(fā)明抗實體腫瘤藥物組合物的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.按上述重量百分比加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。
3.去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
具體實施方式
實施例1.
將80mg分子量峰值為10000-15000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg瘤可寧和10mg絲裂霉素C，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％瘤可寧和10％絲裂霉素C的抗實體腫瘤藥物組合物，均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例2.
如實施例1所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(A)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V的組合；或(B)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(C)1-50％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌與1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱和戊糖苷的組合。以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg分子量峰值為15000-25000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg美法侖和10mg阿霉素，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％美法侖和10％阿霉素的抗實體腫瘤藥物組合物，均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例4.
如實施例3所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱和戊糖苷的組合。以上均為重量百分比。
實施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為50∶50)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg環(huán)磷酰胺和10mg表柔比星，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％環(huán)磷酰胺和10％表柔比星的抗實體腫瘤藥物組合物，均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例6如實施例5所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉酚的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生或克拉屈濱的組合。以上均為重量百分比。
實施例7.
將80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克4H-過氧環(huán)磷酰胺和10mg米托蒽醌，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含10％4H-過氧環(huán)磷酰胺和10％米托蒽醌抗實體腫瘤藥物組合物，均為重量百分比。該抗實體腫瘤藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例8.
如實施例7所述，所不同的是所含抗癌有效成分為(a)1-20％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與1-40％的紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉醇的組合；(b)1-20％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與1-40％的博來霉素、道諾霉素、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；(c)1-20％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與1-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱和戊糖苷的組合。均為重量百分比。
實施例9.
如實施例1、3、5或7所述，所不同的是所用藥用輔料分別為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，20000-35000或35000-80000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例10.
如實施例1、3、5或7所述，所不同的是抗癌有效成分為下列之一(a)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的5-氟尿嘧啶的組合；(b)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的甲氨蝶呤的組合；(c)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的吉西他濱的組合；(d)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的培美曲塞的組合；(e)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的阿霉素的組合；(f)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的表柔比星的組合；(g)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的吡柔比星的組合；(h)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的絲裂霉素C的組合；(i)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的米托蒽醌的組合；(j)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的紫杉醇的組合；(k)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的多西他賽的組合；(l)10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與10％的2’-羥基紫杉醇的組合。
以上為重量百分比。
實施例11.比較抗實體腫瘤組合物體內(nèi)外釋放特性實驗。
取實施例10中的各抗實體腫瘤組合物，放在室溫生理鹽水中浸泡，測不同時間藥物釋放量，計算體外累計釋放百分數(shù)(％)。放于小白鼠皮下，定時取出測藥物含量，根據(jù)剩余藥物量，計算體內(nèi)累計釋放百分數(shù)(％)。結(jié)果表明，所試不同藥物體外釋放無明顯差異，第一天釋放20％左右，第14天釋放85-90％。所試不同藥物體內(nèi)釋放也無明顯差異，第一天釋放10％左右，第28天釋放98％以上。但體內(nèi)外釋放卻有明顯差異，體外釋放較體內(nèi)釋放為快。在體內(nèi)可維持一個月。
權(quán)利要求
1.一種抗實體腫瘤藥物組合物，包括抗癌有效成分和藥用輔料，其特征在于抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑，其中，雙氯乙胺類藥物增效劑主要包括紫杉醇類抗癌藥物、抗腫瘤抗生素或抗代謝類藥物之一或組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于所述的雙氯乙胺類藥物選自下列之一或組合瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、4H-過氧環(huán)磷酰胺、三芥環(huán)磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、馬磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法侖、美他法侖、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、來曲唑、斑蝥酸鈉、斑蝥素、斑蝥素鈉、甲基斑蝥胺、羥基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡、曲奧舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、麥磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亞胺、乙雙嗎啉、乙羥脲、乙亞胺、依托格魯、益毛磷銨、雙丙氧亞胺醌、哌泊溴烷、哌泊舒凡、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓蘇芳、琥鈉環(huán)己酯、羅非昔布、落羽松二酮、三羥甲胺三嗪、烏拉坦、鹽酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌寧、環(huán)氧哌嗪、苯佐替哌、嘌嘧替哌、美妥替哌、阿扎替哌或烏瑞替哌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于所述的紫杉醇類抗癌藥物選自下列之一或組合紫杉醇、多西他賽、2’-羥基紫杉酚、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于所述抗腫瘤抗生素是博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于所述的抗代謝類藥物選自下列之一或組合6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生、克拉屈濱或戊糖苷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物的有效成分為(a)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的紫杉醇、多西他賽或2’-羥基紫杉酚的組合；或(b)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的博來霉素、道諾霉素、阿柔比星、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、奧柔比星、絲裂霉素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星的組合；或(c)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、4H-過氧環(huán)磷酰胺、甲氧芳芥、六甲嘧胺、來曲唑或斑蝥素與5-30％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、培美曲塞、培美曲塞二鈉、魯米曲塞、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲占、雷替曲塞、阿托胞苷、右雷佐生或克拉屈濱的組合；以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于，藥用輔料選自生物可容性高分子多聚物及其混合物或共聚物，生物可容性高分子多聚物選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、對羧苯基丙烷與葵二酸共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物，或上述多聚物或共聚物的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗實體腫瘤藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，25000-35000或30000-80000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該組合物為混懸液、緩釋劑、植入劑或植入緩釋劑型。
10.權(quán)利要求1所述之抗實體腫瘤藥物組合物的應用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種含雙氯乙胺類藥物的抗實體腫瘤藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括抗癌有效成分和藥用輔料，抗癌有效成分為雙氯乙胺類藥物和雙氯乙胺類藥物增效劑。雙氯乙胺類藥物增效劑主要為紫杉醇類抗癌藥物、抗腫瘤抗生素和/或抗代謝類藥物，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物不僅能夠降低藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K45/08GK1686550SQ20051004223
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 劉恩祥, 張婕 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠