專(zhuān)利名稱(chēng)：芳族脒衍生物及其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳族脒衍生物及其鹽，通過(guò)活性凝血因子X(jué)(下文稱(chēng)為“FXa”)的可逆抑制，它具有很強(qiáng)的抗凝血?jiǎng)┳饔?，并可口服。本發(fā)明還涉及一種抗凝血?jiǎng)?，或防血栓形成劑或防栓塞劑或治療劑，它包含芳族脒衍生物或其鹽作為活性組分。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)做出了努力研制一種抗凝血酶劑作為抗血栓形成劑，然而，人們已知這樣的抗凝血酶劑易于引起出血，并很難設(shè)法止血，因?yàn)樗种蒲?，同時(shí)凝血酶還會(huì)引起血小板凝聚。為了解決這些問(wèn)題，根據(jù)抑制機(jī)理而不是凝血酶抑制，已經(jīng)試驗(yàn)研制了各種抗凝血?jiǎng)?。這些努力的結(jié)果是業(yè)已發(fā)現(xiàn)根據(jù)FXa抑制(Thrombosis Research，Vol.19，PP.339-349，1980)，用下式(2)表示的1，2-雙(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷(下面稱(chēng)其為“DABE”)可作為抗凝血?jiǎng)?
然而，DABE存在缺點(diǎn)，即FXa和凝血酶抑制活性?xún)烧卟荒鼙舜顺浞窒嗷シ蛛x，并且其水溶性很小，當(dāng)口服時(shí)不能顯示其抗凝血作用。因此，從臨床應(yīng)用考慮，對(duì)一種藥物的研制引起了極大的關(guān)注，這種藥物對(duì)FXa是特有的和有效的抑制劑，它具有很高的水溶性并口服時(shí)是有效的。
根據(jù)上述觀點(diǎn)，本發(fā)明人對(duì)各種類(lèi)型的芳族脒衍生物的合成進(jìn)行了充分的研究，并評(píng)價(jià)它們的藥理性能。這些努力的結(jié)果是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或其鹽具有優(yōu)異的水溶性，通過(guò)它的高特有的和可逆的FXa-抑制活性，即使在口服情況下也顯示出很強(qiáng)的抗凝血作用，可將其用作防止和治療構(gòu)成各種血栓形成和栓塞疾病的藥物。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，根據(jù)本發(fā)明提供一種用下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或藥學(xué)上可接受的它的鹽
式中R1是氫原子或低級(jí)烷氧基;R2是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基;R3是氫原子，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基;R4是氫原子，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;n是0-4的整數(shù);A是具有1-4碳原子數(shù)的亞烷基，它可有1或2個(gè)取代基，這些取代基選自由羥烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰基烷基組成的一組基團(tuán);X是單鍵，氧原子，硫原子或羰基;Y是可以選擇帶取代基的飽和的或不飽和的5-或6-元雜環(huán)部分或環(huán)烴部分，可選擇帶取代基的氨基，或可選擇帶取代基的氨基烷基;以及用
表示的基團(tuán)，它是選自吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氫萘基和2，3-二氫化茚基組成的一組基團(tuán)，優(yōu)選的是吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基或四氫萘基，特別優(yōu)選的是吲哚基，苯并噻吩基或萘基。
本發(fā)明還提供一種抗凝血?jiǎng)蚍姥ㄐ纬苫蚍浪ㄈ麆┗蛑委焺?，它包含通?1)的化合物或其鹽作為活性組分。
本發(fā)明用通式(1)表示的化合物中，任何有1-6碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基都可用作低級(jí)烷基。其例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲或叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。低級(jí)烷氧基可有1-6碳原子。其例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲或叔丁氧基等。烷氧基羰基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基和羥烷基最好分別具有1-6碳原子，更優(yōu)選的是分別有1-4碳原子。烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等。羧基烷基的例子包括羧甲基，羧乙基，羧丙基等。烷氧基羰基烷基的例子包括甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，丙氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，甲氧基羰丙基，乙氧基羰丙基等。羧基烷氧基的例子包括羧甲氧基，羧乙氧基，羧丙氧基等。烷氧基羰基烷氧基的例子包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基，乙氧羰基乙氧基等。羥烷基的例子包括羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基等。具有1-4碳原子并用A表示的亞烷基的例子包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基等。
飽和的或不飽和的5或6元雜環(huán)部分最好包含選自氮或氧原子的一或兩個(gè)雜原子。這些優(yōu)選的雜環(huán)例子包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氫呋喃，六氫嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮，嗎啉等。更優(yōu)選的是含一個(gè)氮原子作為雜原子的吡咯烷和哌啶。飽和的或不飽和的環(huán)烴基部分的例子包括環(huán)戊基，環(huán)己基等。氨基烷基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基等。這些雜環(huán)部分和環(huán)烴部分可接受的取代基的例子包括最好是低級(jí)烷基，低級(jí)烷酰基，氨基甲?；瑔位蚨榛被柞；?，亞胺甲基，亞氨烷?；?，亞氨芐基，羧基，烷氧羰基，羧烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷?；被轷；被榛?，亞氨基，烷氧羰基亞氨基等。更優(yōu)選的是亞胺甲基，亞氨烷酰基。這些氨基和氨基烷基中的氨基部分可接受的取代基的例子包括最好是低級(jí)烷基，吡嗪基，吡咯烷基，氨基甲酰基，單或二烷基氨基甲?；图?jí)烷酰基，亞胺甲基，亞氨烷?；?，亞氨芐基，烷氧羰基等。更優(yōu)選的是吡嗪基，吡咯烷基，亞胺甲基，亞氨烷?；?。在該情況下，上面列出的每個(gè)烷基、烷氧基、烷?；茸詈每捎?-6碳原子。
本發(fā)明通式(1)的化合物由于存在不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此會(huì)有旋光異構(gòu)或立體異構(gòu)現(xiàn)象。旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和它們的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明通式(1)的化合物的鹽類(lèi)沒(méi)有特別限制，只要它們是醫(yī)藥上可接受的即可。這些鹽的例子包括諸如鹽酸化物、氫溴酸化物、氫碘酸化物、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽;諸如甲烷磺酸鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽;以及諸如乙酸鹽，丙酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，戊二酸鹽，己二酸鹽，酒石酸鹽，馬來(lái)酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，扁桃酸鹽等有機(jī)羧酸鹽。
本發(fā)明式(1)化合物最優(yōu)選的例子如下2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
(2S)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
(2R)-2-[4-[((3R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸;
2-[4-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸;
2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸;
(+)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸;
3-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸;
2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸;
2-[4-[((3R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸;和2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸。
本發(fā)明式(1)的化合物基本上能按下述反應(yīng)式生產(chǎn)。即分子式(3)的腈與醇(R5OH)在鹵化氫存在下反應(yīng)。生成的亞氨酸酯(4)與氨反應(yīng)制得芳族脒衍生物(1a)。
上述分子式中，R1、R2、R3、R4、n、A、X、Y、和
與上面所述的相同，R5是低級(jí)烷基。
詳細(xì)說(shuō)明上述反應(yīng)方程式。式(3)的腈與醇(R5OH)的反應(yīng)可這樣進(jìn)行，例如，分子式(3)的腈與等摩爾或過(guò)量具有1-6碳原子的醇(R5OH)，例如甲醇，乙醇，丙醇或類(lèi)似物，在諸如氯化氫，溴化氫等鹵化氫存在下反應(yīng)。如需要可使用某種溶劑，該溶劑選自例如脂族醚，如二乙醚等;鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷等;非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等;以及它們的混合物。通常，該反應(yīng)在-20℃-60℃進(jìn)行3-220小時(shí)。優(yōu)選的是在過(guò)量甲醇或乙醇存在下，使用鹵代烴溶劑(如氯仿或二氯甲烷)，在-8℃-30℃進(jìn)行該反應(yīng)10-96小時(shí)。
生成的分子式(4)的亞氨酸酯與氨的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，使式(4)的亞氨酸酯與氨在溶劑或混合溶劑體系中反應(yīng)，所用溶劑選自例如1-4碳原子的醇，如乙醇，丙醇等;脂族醚，如二乙基醚等;鹵代烴，如氯仿等;非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等;和N，N′-二甲基甲酰胺以及二甲基亞砜。該反應(yīng)在-10℃-140℃進(jìn)行0.5-200小時(shí)，優(yōu)選的是在-8℃-30℃進(jìn)行10-96小時(shí)。
當(dāng)用作原料的腈式(3)有羧基或烷氧羰基時(shí)，該羧基或烷氧羰基通過(guò)亞氨酸酯形成反應(yīng)或者易于與所用的醇(R5OH)發(fā)生酯交換反應(yīng)而被酯化。因此，由于該反應(yīng)得到的化合物(1a)中的羧基被酯化，當(dāng)制備具有游離羧基的芳族脒衍生物時(shí)，必須使化合物(1a)進(jìn)行水解。
該水解反應(yīng)可在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸或類(lèi)似的酸)，或在有機(jī)酸(如甲苯磺酸或類(lèi)似物)水溶液中處理化合物(1a)而進(jìn)行，溫度從-10℃到回流溫度，優(yōu)選從-5℃到回流溫度，時(shí)間為0.5-550小時(shí)，優(yōu)選0.5-350小時(shí)。
當(dāng)化合物(1a)包含易于被強(qiáng)酸水解的基團(tuán)時(shí)，水解反應(yīng)前，最好用保護(hù)性基團(tuán)如叔丁氧基羰基等保護(hù)脒基，然后在堿性條件下進(jìn)行酯水解反應(yīng)及隨后的脫保護(hù)作用。脒基的保護(hù)反應(yīng)可在堿，如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯或類(lèi)似物存在下使化合物(1a)與2-(叔-丁氧基羰氧基亞氨基)-2-苯基乙腈在水、甲醇、乙醇、四氫呋喃;二噁烷、丙酮或它們的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0-50℃，優(yōu)選5-30℃，反應(yīng)時(shí)間0.5-48小時(shí)，優(yōu)選1-24小時(shí)。
被這樣保護(hù)的化合物的酯水解反應(yīng)和隨后的脫保護(hù)反應(yīng)可在水或含水溶劑，如乙醇，甲醇，四氫呋喃，二噁烷或類(lèi)似溶劑中，用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理該被保護(hù)的化合物，然后用鹽酸處理而完成。酯水解反應(yīng)可在0-50℃，優(yōu)選5-30℃進(jìn)行0.5-48小時(shí)，優(yōu)選1-24小時(shí)。脫保護(hù)反應(yīng)可在0-60℃，優(yōu)選25℃，進(jìn)行0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1-6小時(shí)。
當(dāng)兩個(gè)烷氧基羰基與化合物(1a)中基團(tuán)A的一個(gè)碳原子相連接時(shí)，水解和脫羧基化反應(yīng)可按下述反應(yīng)方程式同時(shí)進(jìn)行
上面分子式中，每個(gè)1和m是0或1，而R1、R2、R3、R4、R5、n、X、Y和
與上面所述的相同。
該反應(yīng)可在如鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，或甲苯磺酸等有機(jī)酸的水溶液中進(jìn)行，溫度為-20℃到回流溫度，優(yōu)選的是從-5℃到回流溫度，時(shí)間為0.5-550小時(shí)，優(yōu)選的是0.5-350小時(shí)。
當(dāng)制備Y基團(tuán)中帶有亞氨基的化合物(1e)作為本發(fā)明分子式(1)的化合物時(shí)，可按下述反應(yīng)方程式，將Y基團(tuán)中有伯或仲氨基的化合物(1d)與亞氨酸酯化合物(5)反應(yīng)而制得。
上面的分子式中，Y1是有伯或仲氨基作為取代基的各種上面提及的Y基團(tuán)，Y2是有亞氨基作為取代基的另一類(lèi)上述各種Y基團(tuán)，R6和R7各為氫原子，低級(jí)烷基或苯基，R8是低級(jí)烷基或芐基，而R1、R2、R3、R4n、A、X和
與上面所述的相同。
該反應(yīng)進(jìn)行如下，例如將化合物(1d)與等摩爾或過(guò)量亞氨酸酯化合物(5)在堿(如三乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)存在下，在水或溶劑或混合溶劑體系中進(jìn)行反應(yīng)，所用溶劑選自例如1-4碳原子的醇，如乙醇、丙醇等，脂族醚，如二乙醚等，鹵代烴，如氯仿等，N，N′-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)可在-20℃-70℃進(jìn)行1分鐘到168小時(shí)，優(yōu)選的是在-10℃-40℃進(jìn)行1分鐘到72小時(shí)。
當(dāng)亞氨基分子式(1e)包含烷氧基羰基時(shí)，烷氧基羰基可被水解成羧基。
該水解反應(yīng)是通過(guò)在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸等)或有機(jī)酸(如甲苯磺酸等)的水溶液中處理該化合物(1e)而進(jìn)行的，溫度為-10℃到回流溫度，優(yōu)選為-5℃到回流溫度，時(shí)間為0.5-550小時(shí);優(yōu)選為0.5-350小時(shí)。
按照本發(fā)明，當(dāng)原料化合物有諸如羧基，氨基等取代基時(shí)，最好在進(jìn)行必要的反應(yīng)之前先保護(hù)這樣的官能團(tuán)，然后除去保護(hù)性基團(tuán)。另一方面，脒的形成反應(yīng)、亞氨酸酯的形成反應(yīng)等可在不保護(hù)這樣的官能團(tuán)的情況下進(jìn)行。在此情況下，伯或仲氨基的保護(hù)可使用諸如叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，對(duì)-硝基芐氧基羰基，三苯甲基等保護(hù)性基團(tuán)而進(jìn)行。
另外，烷氧基羰基取代的化合物可按下述反應(yīng)方程式制備，在脒或亞氨酸酯形成反應(yīng)后，進(jìn)行酯水解，隨后如需要可進(jìn)行再酯化反應(yīng)。
上面分子式中，R9是氫原子或低級(jí)烷基，R10是低級(jí)烷基，P是整數(shù)1或2，而R5，n，X，Y和
與上面所述的相同。
也就是說(shuō)，在鹵化氫存在下，將分子式(6)表示的腈化合物與醇(R5OH)反應(yīng)，生成的亞氨酸酯化合物用堿進(jìn)行水解處理，生成亞氨酸酯羧酸衍生物(7)，隨后(7)與氨反應(yīng)，得到脒基取代的芳族化合物(1f)。使化合物(1f)進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到化合物(1g)。
腈化合物(6)與醇(R5OH)的反應(yīng)例如是在諸如氯化氫，溴化氫等鹵化氫存在下，通過(guò)腈化合物(6)與等摩爾或過(guò)量的含1-6碳原子的醇(R5OH)，如甲醇，乙醇，丙醇等反應(yīng)而進(jìn)行的。如果需要，可使用溶劑或溶劑混合物，所用的溶劑選自例如脂族醚，如二乙基醚等，鹵代烴，如氯仿，二氯甲烷等，非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯。該反應(yīng)可在諸如氯仿或二氯甲烷鹵化烴溶劑中，在過(guò)量甲醇或乙醇存在下，于-10℃-60℃進(jìn)行3-120小時(shí)，優(yōu)選的是在-8℃-30℃進(jìn)行10-96小時(shí)。生成的反應(yīng)混合物濃縮并干燥后，留下的固體物料用強(qiáng)堿溶液處理，進(jìn)行中和及酯水解，由此得到分子式(7)表示的亞氨酸酯羧酸衍生物。該反應(yīng)一般在氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中，在-10℃-60℃進(jìn)行0.2-5小時(shí)，最好在0-25℃進(jìn)行0.5-2小時(shí)。
由此制得的亞氨酸酯羧酸衍生物(7)與氨的反應(yīng)例如可通過(guò)使衍生物(7)與氯化銨，氨或它們的混合物在溶劑或混合溶劑體系中反應(yīng)而實(shí)施，所用的溶劑選自例如1-4碳原子的醇，如乙醇，丙醇等，脂族醚，如二乙基醚等，鹵代烴，如氯仿等，非質(zhì)子傳遞溶劑，如苯等以及N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。該反應(yīng)通常在乙醇中在-10℃-140℃進(jìn)行0.5-200小時(shí)，最好在-8℃-30℃進(jìn)行10-96小時(shí)。
用通式(1f)表示的脒基化合物的酯化反應(yīng)例如可在1-4碳原子的醇(如乙醇，丙醇等)存在下，使化合物(1f)與諸如亞硫酰氯，亞硫酰溴等亞硫酰鹵反應(yīng)而實(shí)施。反應(yīng)通常在0℃到回流溫度進(jìn)行10分鐘到36小時(shí)，優(yōu)選的是在10℃-60℃進(jìn)行10分鐘到24小時(shí)。
本發(fā)明通式(1)化合物的結(jié)晶是例如通過(guò)用強(qiáng)堿(OH)型離子交換樹(shù)脂，或用氫氧化鈉，氫氧化鉀或類(lèi)似物處理反應(yīng)完成后的溶液而實(shí)施的，調(diào)節(jié)加入鹽的數(shù)量，最好為1。所得溶液在溫度-10℃-30℃，最好0-25℃，在水或諸如甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮等溶劑或它們的混合物，最好在水/乙醇混合體系中進(jìn)行處理。
這樣制得的通式(1)的芳族脒衍生物或其鹽具有特有的優(yōu)異的抑制FXa的能力，并可用作抗凝血?jiǎng)约把ㄐ纬珊退ㄈ姆乐箘┘爸委焺?。由于通?1)的化合物即使在口服時(shí)也能顯示其效果，因此它可用于口服和腸胃外給藥?？筛鶕?jù)每個(gè)病人的癥狀、年齡、體重等改變劑量，服用本發(fā)明的化合物。在口服的情況下，該化合物的常用劑量為5-1000毫克/天/成人，優(yōu)選為10-500毫克/天/成人。藥劑形式的例子包括丸劑、囊劑、粉劑、粒劑等，它們可用常規(guī)法，采用通用的添加劑如填料，潤(rùn)滑劑，粘合劑等制備。在腸胃外給藥的情況下，該化合物可通過(guò)皮下注射，靜脈注射或靜脈滴注法給藥，劑量為0.1-100毫克/天/成人，優(yōu)選為0.5-30毫克/天/成人。
由基于本發(fā)明化合物的優(yōu)良的FXa抑制活性，顯示出高抗凝血作用，它不與血小板反應(yīng)，可應(yīng)用于由血栓形成和栓塞引起的各種疾病，例如腦梗塞，腦血栓形成，腦栓塞，瞬時(shí)腦局部缺血發(fā)作(TIA)，心肌梗塞，不穩(wěn)定絞痛，肺梗塞，肺栓塞，貝格爾疾病，深處?kù)o脈血栓形成，播散的血管內(nèi)凝聚綜合癥，人造血管手術(shù)，人造瓣膜替代，經(jīng)皮的transluminal colonary血管成形術(shù)(PTCA)，或經(jīng)皮的transluminal冠狀的recanalization(PTCR)后的血栓形成，血液再循環(huán)后的阻塞，體外循環(huán)等過(guò)程中引起的栓塞等。
下面的參考例，發(fā)明例和試驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，顯然這些例子僅僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
參考例1制備(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻a)13.31克2-乙?；?4-溴代苯酚，11.0克溴代乙酸乙酯和9.7克無(wú)水碳酸鉀，在70毫升丙酮中加熱回流2小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物，并濃縮和干燥得到的濾液。所得殘?jiān)芙庠诼确轮?，用水洗滌，然后干燥除去溶劑。這樣處理過(guò)的殘?jiān)靡掖己驼和榛旌先軇w系洗滌，用過(guò)濾法離析不溶的結(jié)晶。用此方法得到16.82克乙基(2-乙?；?4-溴代苯基)氧代乙酸酯無(wú)色片狀結(jié)晶熔點(diǎn)66-68℃。
b)將上述步驟a)獲得的16.8克乙基(2-乙?；?4-溴代苯基)氧代乙酸酯溶解在預(yù)先溶解了1.2克金屬鈉的100ml無(wú)水乙醇中，所得溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)層用水洗滌，然后干燥。蒸出溶劑后，用過(guò)濾法收集沉淀晶體，并用乙醇洗滌，得到5.3克乙基5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯無(wú)色細(xì)針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)96-97℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝8Hz)，2.54(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，7.43(2H)，7.73(1H，s)c)在氮?dú)饬飨拢瑢⑸厦娌襟Eb)制得的4.9克乙基5-溴-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯，2.0克氰化亞銅和催化有效量的硫酸銅，在40毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，在200℃攪拌6小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)溶液倒入水中，用過(guò)濾除去不溶物。得到的濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌，然后濃縮并干燥，收集沉淀的晶體。用該方法，得到3.16克乙基5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯淺棕色結(jié)晶。
熔點(diǎn)156-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝8Hz)，2.60(3H，s)，4.45(2H，q，J＝8Hz)，7.67(2H)，7.99(1H，s)d)將上面步驟c)得到的3.1克乙基5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯溶解于60毫升四氫呋喃中。用冰冷卻，向其中加入2.1克碘化鈣(4H2O)，0.63克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉。所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，接著再加入2.1克碘化鈣(4H2O)和0.63克硼氫化鈉，并再在室溫下攪拌18小時(shí)。
所得反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈欤缓蟾稍?，除去溶劑，如此得到的殘余物?jīng)硅膠柱色譜，用氯仿作洗脫液。用此法得到1.96克純的2-羥甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.8(1H，br)，2.28(3H，s)，4.78(2H，s)，7.52(2H)，7.82(1H，s)e)在冰冷卻期間，將上面步驟d)得到的1.92克2-羥甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈加入到50毫升二乙基醚中，接著加入3滴吡啶和1.65毫升亞硫酰氯，所得混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，得到的有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水按次序洗滌，接著濃縮并干燥。該方法得到1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈。
f)將上面步驟e)得到的1.68克2-氯代甲基-3-甲基-5-苯并呋喃腈和3克三苯基膦在二甲苯中加熱回流5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到3.63克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＞270℃1H-NMR(CDCl3)δ2.0(1.5H，s)，2.04(1.5H，s)，6.09(2H，d，J＝16Hz)，7.7(18H，m)參考例2制備(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基溴化鏻
a)將參考例1步驟c)得到的12.15克乙基5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸酯溶于60毫升乙醇中，接著加入5克氫氧化鈉和100毫升水，所得混合物在30℃-40℃攪拌2小時(shí)。冰冷卻后，用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值為2，用過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，并干燥。用該方法得到10.6克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸無(wú)色三棱形晶體。
熔點(diǎn)(在275-285℃升華)1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，7.88(2H)，8.44(1H)b)將上面步驟a)得到的10.64克5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸和2.5克銅粉末加入65毫升喹啉中，該混合物在210℃攪拌30分鐘。加入冰水并用鹽酸調(diào)節(jié)到pH為1之后，經(jīng)這樣處理過(guò)的反應(yīng)混合物用氯仿萃取，得到的有機(jī)層進(jìn)行減壓干燥，如此所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜，用甲苯作洗脫液。用該方法得到6.89克純的無(wú)色3-甲基-5-苯并呋喃腈。
熔點(diǎn)73℃1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，d，J＝1.5Hz)，7.53(3H)，7.85(1H，s)c)將上面步驟b)得到的7.28克3-甲基-5-苯并呋喃腈溶解在50毫升四氯化碳中，并在光輻射條件下回流。向所得反應(yīng)溶液中逐漸加入由8.25克N-溴代琥珀酰亞胺和160毫克2，2-偶氮二異丁腈組成的混合物。加熱回流3小時(shí)后，過(guò)濾除去沉淀物，并干燥所得濾液。如此干燥后的殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫液，得到8.65克原料3-甲基-5-苯并呋喃腈和3-溴代甲基-5-苯并呋喃腈混合物(2∶5)。由此得到的8.65克粗溴代甲基化合物溶于二甲苯中，在所得溶液中加入10克在三苯膦，并將該混合物加熱20分鐘。冷卻后，用過(guò)濾收集形成的沉淀，得到14.73克標(biāo)題化合物，它呈無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)＞290℃1H-NMR(CDCl3)δ5.88(2H，d，J＝16Hz)，7.0-8.0(19H，m)參考例3制備(5-氰-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻a)將10.0克5-溴-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛溶于39毫升N，N-二甲基甲酰胺，所得溶液與11.9克無(wú)水碳酸鉀混合并在室溫下攪拌。在相同溫度下，將5.0克氯代丙酮滴加入上述反應(yīng)溶液中，接著在升高的溫度80℃下再攪拌1小時(shí)。得到的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂脻恹}酸調(diào)節(jié)pH到2，收集有機(jī)層。干燥有機(jī)層，蒸餾出溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜提純，由此得到4.0克2-乙?；?5-溴-7-甲氧基苯并呋喃。
熔點(diǎn)107-109℃1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，3.83(3H，s)，7.02(1H)，7.39(2H)
b)在-5℃或更低溫度下，將26.8克溴滴加到107.6毫升5N氫氧化鈉水溶液中，再進(jìn)一步緩慢地滴加100毫升含15.0克上面步驟a)得到的2-乙酰基-5-溴-7-甲氧基苯并呋喃的二噁烷溶液。滴加完后，逐漸將反應(yīng)溶液溫度升至60℃并攪拌30分鐘。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH至2，然后用乙酸乙酯萃取。將所得有機(jī)層濃縮至干，用過(guò)濾法收集這樣沉淀的晶體，得到5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸。將這樣得到的晶體懸浮在200毫升乙醇中，并在室溫?cái)嚢柘孪虼藨腋∫褐械渭?0毫升亞硫酰氯。所得反應(yīng)溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和如此處理過(guò)的反應(yīng)溶液，然后與水混合，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。如此收集到的結(jié)晶用硅膠柱色譜提純，用氯仿作洗脫液，得到11.33克乙基5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，7.02(1H，d)，7.39(1H，d)，7.42(1H，s)c)將由上面步驟b)得到的由2.0克乙基-5-溴-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸酯，1.26克氰化亞銅，100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮和催化有效量的硫酸銅組成的混合物，在氬氣流下于180-190℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入甲苯/乙酸乙酯混合物(1∶1)和水，除去不溶物，得到的有機(jī)層用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并用乙醇洗滌，得到1.2克乙基5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.06(3H，s)，4.46(2H，t，J＝7.0Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz)，7.53(1H，s)，7.64(1H，d)d)將上面步驟c)得到的8.55克乙基5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸酯溶于250毫升四氫呋喃中。在冰浴冷卻條件下，將所得溶液與13.74克碘化鈣(4H2O)，2.12克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉混合，得到的混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，接著再加13.74克碘化鈣(4H2O)和2.12克硼氫化鈉，再在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰浴冷卻條件下，用濃鹽酸將所得反應(yīng)溶液的pH值調(diào)節(jié)至2，蒸餾除去溶劑。得到的殘余物用氯仿萃取，用水洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。這樣處理過(guò)的殘余物用硅膠柱色譜提純，用氯仿和乙醇的混合物作洗脫液，由此得到1.96克2-羥甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。
熔點(diǎn)149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ2.17(1H，t，J＝6.1Hz)，4.02(3H，s)，4.80(2H，d，J＝6.1Hz)，6.71(1H，s)，6.99(1H，d，J＝1.3Hz)，7.50(1H，d，J＝1.3Hz)e)將上面步驟d)得到的5.0克2-羥甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈溶于100毫升二乙基醚中，接著加入幾滴吡啶。在冰浴冷卻并攪拌下，向上述溶液滴加5.86克亞硫酰氯。滴加完后，所得反應(yīng)溶液的溫度逐漸升至室溫，再在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在冰浴中冷卻的條件下，向所得反應(yīng)溶液中加入水，然后收集如此形成的有機(jī)層，用水洗滌，然后干燥，除去溶劑，這樣得到2-氯代甲基-7-甲氧基-5-苯并呋喃腈。由此得到的氯代甲基化合物和9.67克三苯基膦在50毫升二甲苯中加熱回流18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到10.54克標(biāo)題的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，5.6-6.0(2H，br)參考例4制備(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基氯化鏻a)將8.13克5-溴水楊醛溶于100毫升丙酮中，接著加入6.7克無(wú)水碳酸鉀。在室溫?cái)嚢柘?，向該溶液中加?.0克N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯繼續(xù)攪拌2小時(shí)。所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，干燥，得到9.2克5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲?；?氧]苯甲醛。
熔點(diǎn)141-143℃IR(KBr)1690，1596，1546，1470，1396cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.47(3H，s)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.3和2.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)b)將9.0克上面步驟a)得到的5-溴-2-[(N，N-二甲基硫代氨基甲?；?氧]苯甲醛在210-220℃油浴加熱10分鐘熔融。得到的產(chǎn)物溶解在1毫升甲苯中，接著加入6毫升甲醇。用過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到4.0克粗5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲?；?硫代]苯甲醛。
熔點(diǎn)118-120℃IR(KBr)1677，1365，1185cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.09(6H，s)，7.31(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝9.6和1.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.8Hz)，10.25(1H，s)c)將21.0克5-溴-2-[(N，N-二甲基氨基甲?；?-硫代]苯甲醛溶解在50毫升原甲酸甲酯中，所得溶液與1.0克對(duì)一甲苯磺酸鹽相混合，加熱回流50分鐘。冷卻后，所得反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用苯萃取。得到的有機(jī)層被干燥，除去溶劑。如此所得殘余物溶于100毫升甲醇，接著加入37毫升2N氫氧化鈉，并在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時(shí)。冷卻后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH值為1，用苯萃取，然后干燥，除去溶劑。將如此所得殘余物溶解在20毫升丙酮中，并在室溫下滴加到由6.74氯代丙酮，22.1克無(wú)水碳酸鉀和150毫升丙酮組成的攪拌過(guò)的混合物中。攪拌30分鐘以后，所得反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。冷卻后過(guò)濾除去不溶物，將所得濾液濃縮至干。將如此所得殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫溶劑，所得產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到7.5克2-乙?；?5-溴代苯并[b]噻吩。
熔點(diǎn)120-121℃IR(KBr)1668，1512，1326，1266cm-1
1H-NMR(CDCl3)δ2.67(3H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)d)攪拌下，將5.4毫升溴滴加到冷卻至-5℃-0℃的5N氫氧化鈉水溶液中。在-5℃或更低的溫度下，向其中滴加50毫升上面步驟c)得到的2-乙酰基-5-溴代苯并[b]噻吩的二噁烷溶液。所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在50℃攪拌30分鐘，用冰冷卻，用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得反應(yīng)溶液的pH為2，過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用水洗滌。將由此得到的結(jié)晶溶解在乙酸乙酯中，干燥并濃縮該溶液。用過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用甲苯洗滌，得到6.6克5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸。
mp238-241℃IR(KBr)1671，1554，1518，1443cm-11H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，d，J＝1.8Hz)e)將6.4克上面步驟d)得到的5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸懸浮在250毫升乙醇中，用冰浴冷卻并攪拌，將4.45克亞硫酰氯滴加入上面制備的懸浮液中，接著加熱回流1小時(shí)。用冰冷卻，再向所得混合物中再滴加8.15克亞硫酰氯，隨后加熱回流2小時(shí)。濃縮所得反應(yīng)溶液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為9。過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并干燥，得到7.0克乙基5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸酯。如此得到的化合物的一部分用甲醇重結(jié)晶，得到針狀晶體。
熔點(diǎn)94-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，s)，8.01(1H，d)f)將上面步驟e)得到的7.0g乙基5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸酯和5.4克氰化亞銅懸浮在70毫升N-甲基2-吡咯烷酮中，該懸浮液在氮?dú)饬髦性?00℃加熱攪拌2小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，過(guò)濾除去不溶物，得到的濾液用水洗滌并干燥。蒸餾出溶劑后，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并用乙醇洗滌，得到5.02克5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯晶體。
熔點(diǎn)138-139℃IR(KBr)2232，1728，1262cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝9.0和1.8Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H)，8.20(1H)g)在150毫升四氫呋喃中，加入4.92克上面步驟f)得到的5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯，然后加入3.33克碘化鈣(4H2O)。用冰冷卻并攪拌，在該混合物中加入1.0克硼氫化鈉和催化有效量的碳酸氫鈉，所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該混合物在冰浴中冷卻并攪拌，再加入3.33克碘化鈣(4H2O)1.0克硼氫化鈉，所得混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。攪拌1小時(shí)以后，再在攪拌過(guò)的溶液中加入3.33克碘化鈣(4H2O)，隨后所得混合物放在冰浴中冷卻，在攪拌的同時(shí)再加入1.0克硼氫化鈉，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。由此得到的反應(yīng)溶液用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?，然后干燥除去溶劑。而后過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，并用苯和正己烷的混合物洗滌，得到4.0克2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-腈。
熔點(diǎn)78-79℃IR(KBr)3496，2236，1026cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.97(2H，s)，7.26(1H)，7.51(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，8.03(1H)h)將上面步驟g)得到的4.0克2-羥甲基苯并[b]噻吩-5-腈溶解在100毫升二乙基醚中，接著加入0.1毫升吡啶。在冰冷卻和攪拌下，在上面的溶液中加入5毫升5.5克亞硫酰氯在二乙基醚中的溶液，所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將得到的反應(yīng)溶液倒入冰水中，用苯萃取。得到的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并濃縮至干，將如此所得殘余物溶解在100毫升二甲苯中，該溶液與7.2克三苯基膦混合，加熱回流10小時(shí)。此后，過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，得到6.3克標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)271-274℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ6.70(2H，d，J＝15.1Hz)，7.30-8.10(19H，m)，
參考例5制備(7-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻a)將按照Australian Journal of Chemistry(Vol.18，PP1351-1364，1965)中公開(kāi)的方法制備的11.0克7-甲基-2-萘羧酸與70毫升亞硫酰氯混合，并加熱回流4小時(shí)。得到的反應(yīng)溶液濃縮至干。在冷卻下向如此得到的殘余物中加入300毫升濃氨水溶液，該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取。得到的有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著干燥并除去溶劑。用該方法得到8.5克7-甲基-2-萘羧基酰胺無(wú)色針狀結(jié)晶。
熔點(diǎn)210-212℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.4-8.5(6H，m)。
b)將8.0克上面步驟a)得到的7-甲基-2-萘羧基酰胺懸浮在100毫升四氫呋喃中，在室溫下再進(jìn)一步加入100毫升含22.66克三苯基膦的四氯化碳溶液。得到的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在60℃攪拌40小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮得到的濾液。將28.35克所得殘余物應(yīng)用于硅膠柱色譜，用正己烷和乙酸乙酯混合溶劑洗脫，于是得到5.73克7-甲基-2-萘腈無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，7.4-8.2(6H，m)。
c)將5.7克上述步驟b)得到的7-甲基-2-萘腈懸浮在100毫升四氯化碳中，向其中加入6.37克N-溴代琥珀酰亞胺和30毫克2，2-偶氮二異丁腈。加熱回流2小時(shí)后，得到的反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈?，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后進(jìn)行干燥。蒸餾出溶劑，得到8.34克7-溴代甲基-2-萘腈淺黃色針狀晶體。
熔點(diǎn)110-116℃1H-NMR(CDCl3)δ4.65(2H，s)，7.55-8.28(6H，m)。
d)將上面步驟c)得到的8.34克7-溴代甲基-2-萘腈溶解在200毫升二甲苯中，該溶液與11.6克三苯基膦混合，混合物加熱回流16小時(shí)。在所得反應(yīng)溶液中加入二乙基醚，過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶并干燥，于是得到12.10克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ5.96(2H，d，J＝15.3Hz)，7.1-8.0(21H，m)。
參考例6制備(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻a)將按Liebigs Annalen der Chemie(1986，PP438-455)公開(kāi)的方法制備的1.5克6-氰基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻并攪拌下，在上述溶液中加入320毫克60%氫化鈉，所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。再向其中加入0.47毫升甲基碘，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在得到的反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，過(guò)濾收集如此沉淀出的結(jié)晶，并用甲醇洗滌。如此洗滌過(guò)的結(jié)晶再在二氯甲烷和甲醇的混合物中重結(jié)晶，得到1.4克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，4.10(3H，s)，7.42(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.38(1H，br)b)將上面步驟a)得到的5.7克6-氰基-1-甲基-2-吲哚羧酸甲酯溶解在120毫升四氫呋喃中。在冰浴中冷卻并攪拌下，向該溶液中加入催化有效量的碳酸氫鈉，5.6克碘化鈣和1.8克硼氫化鈉，該混合物攪拌5小時(shí)。得到的反應(yīng)溶液與冰水和乙酸混合，蒸餾出混合物中的四氫呋喃，這樣處理過(guò)的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，隨后干燥。蒸餾出溶劑后，將如此得到的殘余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在冰冷卻和攪拌下，向上面的反應(yīng)溶液中滴加10毫升含1毫升三溴化磷的二氯甲烷溶液，得到的混合物在同樣溫度下攪拌2小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。這樣處理過(guò)的反應(yīng)溶液與冰水混合，用碳酸鈉水溶液洗滌，然后干燥。所得的有機(jī)層在減壓下以大約2的因數(shù)進(jìn)行濃縮，與15克三苯基膦混合，然后加熱回流12小時(shí)。此后，過(guò)濾收集如此形成的沉淀，得到10.5克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.33(3H，s)，5.55(2H，d)，6.26(1H，s)，7.20-8.10(18H，m)用與參考例6相似的方法制備參考例7和8的下述化合物。
參考例7(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)甲基三苯基溴化鏻
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t)，3.83(2H)，5.57(2H，d)，6.26(1H，s)，7.39(1H，d)，7.59(1H，d)，7.70-8.00(16H，m)參考例8[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]甲基三苯基溴化鏻1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40-3.80(2H)，4.30-4.60(2H)，5.60(2H，d)，6.25(1H，s)，7.10-8.00(18H，m)參考例9制備2-溴甲基-5-苯并噻唑腈a)將28.0克5-溴-2-甲基苯并噻唑溶解在200毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，如此制得的溶液與13.8克氰化亞銅和催化有效量的硫酸銅混合，該混合物在氮?dú)饬飨略?80-190℃加熱攪拌4小時(shí)。所得的反應(yīng)溶液倒入水中，過(guò)濾收集如此生成的不溶物。將如此收集的不溶物與由22毫升1，2-乙二胺和50毫升水組成的混合物混合，并充分?jǐn)嚢杷没旌衔?。用苯萃取后，得到的有機(jī)層用水洗滌，并干燥蒸餾出苯。然后，將如此生成的殘余物用乙醇洗滌，得到10.22克2-甲基-5-苯并噻唑腈淺棕色結(jié)晶。
熔點(diǎn)158-1601H-NMR(CDCl3)δ2.90(3H，s)，7.60(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)
b)將7.46克步驟a)得到的2-甲基-5-苯并噻唑腈溶解在250毫升四氯化碳中，使該溶液在光輻射條件下回流。將由7.62克N-溴代琥珀酰亞胺和150毫克2，2-偶氮二異丁氰組成的混合物逐漸加入所得的反應(yīng)溶液中，隨后加熱回流20小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾除去不溶物，蒸餾出溶劑。而后，將如此生成的殘余物用硅膠柱色譜提純，用甲苯作洗脫溶劑，由此得到2.18克標(biāo)題化合物，呈淺黃色棱晶。
熔點(diǎn)185-186℃1H-NMR(CDCl3)δ4.83(2H，s)，7.67(1H，dd)，8.02(1H，d)，8.34(1H，d)參考例10制備(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-甲基三苯基對(duì)甲苯磺酸鏻a)將10.0克6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯加到3.82克2，3-二氫吡喃中，再加入5滴濃硫酸后，得到的混合物攪拌1小時(shí)。再向其中加入1.00克2，3-二氫吡喃和三滴濃硫酸，接著攪拌5小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物與100毫升二乙基醚混合，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液按順序洗滌，隨后干燥。蒸餾出溶劑，得到13.72克6-[(2-四氫吡喃基)氧代甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.10(4H，m)，3.86(3H，s)，4.60(1H，br)，7.10(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)b)將上面步驟a)得到的13.72克6-[(2-四氫吡喃基)-氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸甲酯溶解在180毫升甲醇中，加入2.96克氫氧化鈉在60毫升水中的溶液后，得到的混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮所得反應(yīng)混合物，與氯仿和水混合，然后用乙酸中和。生成的有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著進(jìn)行干燥。蒸餾出溶劑后，生成的殘余物在異丙醚中結(jié)晶，得到10.51克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，br)，7.16(1H，d)，7.80-7.90(2H，m)c)將12.0克上面步驟b)得到的6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘羧酸和4.1克三乙胺溶解在100毫升四氫呋喃中，得到的溶液冷卻到-15℃。攪拌下，向其中加入5.64克氯甲酸異丁酯。得到的反應(yīng)溶液在相同溫度下攪拌20分鐘，然后倒入含14%(W/V)氨的冰冷卻的200毫升乙醇中。過(guò)濾除去不溶物后，減壓干燥所得濾液。如此所得殘余物用硅膠柱色譜提純，用由正己烷和乙酸乙酯組成的混合溶劑體系作洗脫溶劑，提純后的產(chǎn)物在異丙醚中結(jié)晶，得到7.20克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.60(1H，br)，6.10(2H，br)，7.20(1H，d)，7.50-7.70(2H，m)d)將150克步驟c)得到的6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰胺懸浮在60毫升二噁烷中。加入8.35毫升吡啶后，將所得懸浮液冷卻到-8℃-0℃。
然后，在攪拌下滴加入7.89毫升無(wú)水三氟乙酸酯。得到的反應(yīng)溶液在-5℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。這樣處理過(guò)的反應(yīng)溶液用氯仿稀釋?zhuān)缓笠来斡盟惋柡吐然c水溶液洗滌。而后，干燥有機(jī)層，蒸餾出溶劑，得到9.78克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘腈油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，3.30-4.00(4H，m)，4.61(1H，br)，7.05-7.50(3H，m)e)將9.78克6-[(2-四氫吡喃基)氧甲基]-5，6，7，8-四氫-2-萘腈溶解在100毫升乙醇中，加入100毫克對(duì)甲苯磺酸后，得到的混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，接著蒸餾除去溶劑。將如此所得殘余物溶解在氯仿中，該溶液用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。得到的有機(jī)層干燥并蒸餾出溶劑。而后，在異丙醇中結(jié)晶，得到5.26克6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘腈無(wú)色晶體。
熔點(diǎn)83-85℃1H-NMR(CDCl3)δ1.30-3.00(7H，m)，3.64(2H，d，J＝6.0Hz)，7.05-7.50(3H，m)f)將15.0克步驟e)得到的6-羥甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘腈和30.5克對(duì)甲苯磺酰氯溶解在150毫升吡啶中，該溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，過(guò)濾收集如此沉淀出的結(jié)晶，依次用水和異丙醇洗滌，然后干燥。用這種方法，得到24.72克無(wú)色5，6，7，8-四氫-6-[(對(duì)甲苯磺?；?氧甲基]-2-萘腈。
熔點(diǎn)100-102℃1H-NMR(CDCl3)δ1.20-3.80(7H，m)，2.47(3H，s)，4.00(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.50(4H，m)，7.80(2H，d)g)將24.00克5，6，7，8-四氫-6-[(對(duì)甲苯磺酰基)氧甲基]-2-萘腈和18.38克三苯基膦混合，然后在密閉容器中，在130-140℃加熱15小時(shí)。得到的反應(yīng)產(chǎn)物在丙酮/正己烷混合物中結(jié)晶出來(lái)，得到23.3克標(biāo)題化合物，呈淺黃色粉末狀。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-2.90(7H，m)，2.27(3H，s)，3.60-3.90(2H，m)，6.80-7.30(5H，m)，7.40-8.00(17H，m)參考例11制備(6-氰基-2-萘基)甲基三苯基溴化鏻a)將6.11克6-甲基-2-萘腈溶解在100毫升四氯化碳中，該溶液與6.63克N-溴代琥珀酰亞胺和30毫克2，2-偶氮二異丁腈混合。加熱回流4小時(shí)后，得到的反應(yīng)溶液與氯仿混合，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑，得到7.07克無(wú)色6-溴甲基-2-萘腈。
熔點(diǎn)134-137℃1H-NMR(CDCl3)δ4.65(2H，s)，7.60-7.80(2H，m)，7.80-8.00(3H，m)，8.22(1H，s)b)將2.0克上面步驟a)得到的6-溴甲基-2-萘腈和2.77克三苯基膦溶解在50毫升二甲苯中。加熱回流18小時(shí)后，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到3.31克標(biāo)題的化合物。
熔點(diǎn)＞270℃1H-NMR(CDCl3)δ5.93(2H，d，J＝15.2Hz)，7.40-8.00(21H，m)
參考例12制備(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃將0.23克對(duì)甲苯磺酸加入到25克(S)-(-)1，2，4-丁三醇中，該混合物在100℃攪拌5分鐘，然后在180-200℃攪拌10分鐘。將得到的反應(yīng)混合物蒸餾，收集在30mmHg下95-100℃的餾份，由此得到16.2克標(biāo)題的化合物，為油狀物料。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.20(2H，m)，3.76(2H，d)，3.70-4.10(2H，m)，4.40-4.60(1H，m)參考例13乙基2-[4-[(3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯的制備在40ml四氫呋喃中溶入1.8克乙基2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸酯，1.74克(3R)-1-叔-丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和2.92克三苯膦。在室溫下，將1.94克二乙基偶氮二羧酸酯加入到以上的溶液中，把所得混合物攪拌18小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ?，把該溶液用水洗滌。然后進(jìn)行干燥。此后，蒸餾出溶劑，把所得殘?jiān)眉妆?氯仿混合物作為洗提液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，從而獲得2.53克標(biāo)題的化合物，一種粘性黃色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.00-3.75(4H，m)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(1H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)以下參考例14-25中的化合物均按參考例13中所述相同的方法進(jìn)行制備。
參考例14甲基2-[4-[(3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油參考例15乙基2-[4-[(3R)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.35(2H，m)，3.45-3.75(4H，m)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.9-5.1(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)參考例16乙基2-[4-[(2S)-1-叔-丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，3.37(2H，br)，4.20(3H，br)，4.43(2H，q)，7.0(2H，d)，7.95(2H，d)參考例17乙基2-[4-((2S，4S)-1-叔-丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.20-2.90(2H，br)，3.64-3.90(2H，br)，4.30-4.60(1H，br)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.06(1H，br)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(2H，d，J＝9.0Hz)參考例18乙基2-[4-((2S，4S)-1-叔-丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.50(12H，m)，1.96-2.30(1H，m)，2.50-2.82(1H，m)，2.90-3.15(6H，br)，3.70(1H，dd，J＝10.8和5.1Hz)，3.90-4.16(1H，m)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-5.14(2H，m)，7.00(2H，d，J＝9.4Hz)，8.08(2H，d，J＝9.4Hz)參考例19乙基2-[4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-(叔-丁氧基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.70(21H，br)，2.80-3.80(4H，m)，4.20-4.60(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)參考例20乙基2-[4-[(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝6Hz)，1.49(9H，s)，1.8-2.0(4H，m)，3.2-4.0(4H，m)，4.46(2H，q，J＝6Hz)，4.6-4.8(1H，m)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，8.04(2H，d，J＝9Hz)參考例21乙基2-[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，3.56(2H，q，J＝5.4Hz)，4.12(2H，quintet，J＝5.4Hz)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，5.04(1H，br)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H，d，J＝9.0Hz)參考例22乙基2-[4-[(1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.2-1.3(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，3.89(2H，d)，4.10-4.25(2H，m)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)參考例23乙基2-[4-[((2S)-1-叔-丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.41(9H)，1.80-2.20(2H，m)，2.47(2H，t)，4.05(2H，br)，4.41(2H，q)，4.70-5.00(1H，m)，6.98(2H，d)，8.00(2H，d)參考例24乙基2-[4-[((2R，4S)-1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.42(6H，m)，1.47(9H，s)，2.20-2.60(1H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90-4.22(1H，m)，4.42(2H，q)，4.90-5.10(1H，m)，6.95(2H，d)，8.00(2H，d)參考例25甲基2-氧代-2-[4-[((3R)-四氫化-3-呋喃基)氧]苯基]乙酸酯粘性黃色油參考例26乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-乙氧甲酰乙酸酯a)將27.7克乙基4-甲氧苯基乙酸酯和34ml碳酸二乙酯溶于150ml N，N-二甲基甲酰胺中，把該溶液在加熱下進(jìn)行回流，與此同時(shí)在1小時(shí)內(nèi)逐漸加入6.5克氫化鈉。在進(jìn)一步加熱回流2小時(shí)后，把所得反應(yīng)溶液倒入冰水和鹽酸的混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。把所得的有機(jī)層用水進(jìn)行洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。如此得到的殘?jiān)眉妆阶鳛橄疵撘和ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，由此得到26.7克淺黃色油狀的乙基2-乙氧羰基2-(4-甲氧苯基)乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.79(3H，s)，4.20(4H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)b)將5.8克上述步驟a)所得的乙基2-乙氧羰基-2-(4-甲氧苯基)乙酸酯溶于70ml的二氯甲烷中，然后把該溶液冷卻至-40℃。隨著攪拌，在此溶液中滴加6.2ml溶解在5ml二氯甲烷中的三溴化硼。滴加完成后，把該溶液加熱至室溫，并攪拌30分鐘。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水鹽酸的混合物中，接著用氯仿萃取。把所得有機(jī)層干燥蒸餾出溶劑，將如此得到的殘?jiān)寐确伦鳛橄疵撘和ㄟ^(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，于是得到4.7克無(wú)色油形式的乙基2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.0Hz)，4.22(4H，q，J＝7.0Hz)，4.55(1H，s)，5.66(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)c)在150ml四氫呋喃中溶解4.7克上述步驟b)所獲得的乙基2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸酯，6.58克三苯膦和4.7克(3R)-1-叔-丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷。隨攪拌隨加入4.37克二乙基偶氮二羧酸酯至如此制備的溶液中，連續(xù)攪拌18小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘?jiān)眉妆?乙酸乙酯混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純。于是得到4.0克無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.1(2H，br)，3.55(4H，br)，4.20(4H，q，J＝7.0Hz)，4.52(1H，s)，4.82(1H，br)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)參考例27乙基2-[4-[((2R)-1-叔-丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧羰基乙酸酯此化合物是按參考例26中所述的方法制備的。粘性油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.0(4H，br)，3.40(2H，br)，3.9(1H)，4.20(6H)，4.54(1H，s)，6.82(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)參考例28乙基2-乙氧羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]乙酸酯a)在150ml丙酮中加入14.58克乙基2-乙氧羰基-2-(4-羥苯基)乙酸酯，8.8克溴乙腈和9.6克無(wú)水碳酸鉀。在加熱條件下回流5小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，把所得濾液濃縮干燥。把如此得到的殘余物用甲苯作為洗脫液溶液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，如此得到14.2克無(wú)色油狀的乙基2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H，t，J＝8.0Hz)，4.22(4H，q，J＝8.0Hz)，4.58(1H，s)，4.75(2H，s)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.36(2H，d，J＝9.0Hz)b)把以上步驟a)所得到的14.2克乙基2-[4-(氰甲氧基)苯基]-2-乙氧羰基乙酸酯溶解在由20ml乙醇和150ml二乙醚組成的混合物中。把所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，在氯化氫氣流中用冰冷卻。通過(guò)蒸餾掉溶劑，得到固體形式的16.9克乙基2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亞氨乙氧基)苯基]乙酸酯氯化氫。
c)在用冰冷卻和攪拌的同時(shí)，把含有3.6克上述步驟b)中所得到的乙基2-乙氧羰基-2-[4-(2-乙氧基-2-亞氨乙氧基)苯基]乙酸酯的40ml乙醇溶液，滴加入10ml含有0.6克1，2-乙二胺的乙醇溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，接著在加熱下回流0.5小時(shí)。冷卻后，把所得反應(yīng)溶液用含有13%(W/V)鹽酸的乙醇調(diào)整至酸性pH值，然后濃縮干燥。把這樣得到的殘余物溶解在水中并用二乙醚洗滌。此后，把所得水層用稀氫氧化鈉水溶液調(diào)整pH值至9-10，通過(guò)過(guò)濾收集這樣沉淀的結(jié)晶。這樣，就得到1.83克無(wú)色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)(mp)72-110℃(逐漸潤(rùn)濕)FAB MS(m/z)335(M++1)1H-NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝8.0Hz)，3.62(4H，s)，4.10(4H，q，J＝8.0Hz)，4.52(1H，s)，4.68(2H，s)，6.94(2H，d，J＝10.0Hz)，7.26(2H，d，J＝10.0Hz)參考例29乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯的制備a)把3.12克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯溶于100ml四氫呋喃之中，接著加入4.65克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在如此制備的溶液中加入400毫克60%氫化鈉。一邊攪拌，一邊在所得混合物中滴加3ml乙醇，接著在室溫下攪拌1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液用10%檸檬酸中和，用乙酸乙酯萃取，再進(jìn)行干燥蒸餾掉溶劑。接著把由此所得殘余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到3.1克粘性油狀的乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸酯，它是E體和Z體的混合物。把這樣得到的一部分化合物分離為E體和Z體。
E體(極性小)
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，1.49(9H，s)，1.70-2.40(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.30(2H，q，J＝7.6Hz)，4.92(1H，br)，6.62(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.77(1H，s)Z體1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.60(12H，m)，2.00-2.30(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.92(1H，br)，6.76(1H，s)，6.81(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.88(2H，d，J＝8.75Hz)，7.31-7.60(2H)，7.85(1H，s)b)把上述步驟a)所得的3.1克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸酯溶解在100ml四氫呋喃和100ml乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中。在其中加入700毫克(mg)氧化鈀·1H2O·硫酸鋇(這是根據(jù)Anqewandte Chemie，vol.67，p.785，1955中所揭示的方法而進(jìn)行制備的)。在常壓下催化氫化6小時(shí)以后，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，并把所得濾液濃縮。隨后把這樣得到的殘余物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜，由此得到1.9克粘性油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.40(3H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝14.4 and 7.2Hz)，3.40-3.80(5H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.94(1H，br)，6.40(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，s)，7.76(1H，s)參考例30乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯的制備a)把8.40克(7-氰基-2-萘基)甲基三苯溴化鏻和5.0克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯懸浮于100毫升四氫呋喃和100毫升乙醇的混合物中。一邊攪拌，一邊向所得懸浮液中加入2.51克1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸餾掉溶劑后，把所得殘余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到6.06克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸酯，它是E體和Z體的混合物。把這樣得到的一部分化合物分離為E體和Z體。
E體mp104-106℃(在乙醇中結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.45-3.70(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，4.92(1H，br)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，s)，8.07(1H，s)Z體1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，1.48(9H，s)，2.05-2.30(2H，m)，3.45-3.70(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.93(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.44(2H，d)，7.60(1H，dd，J＝8.3 and 1.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，8.18(1H，s)b)把以上步驟a)所得E體和Z體混合物6.06克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙烯酸酯溶解在80ml四氫呋喃和80ml乙醇的混合溶劑體系中。在其中加入2.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇。在常壓下催化氫化3.5小時(shí)后，過(guò)濾除去催化劑，并蒸餾掉溶劑。接著把所得殘余物用正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到6.24克局部固化形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.33(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.65(5H，m)，3.88(1H，t，J＝7.5Hz)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d)，7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)以下參考例31至39中的化合物均按參考例30中所述方法進(jìn)行制備。
參考例31乙基2-[4-[((3R)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.35(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2和6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.88(1H，br)，4.06(2H，q，J＝7.3Hz)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H)，7.42(1H，dd，J＝8.8和1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)參考例32乙基2-[4-[(1-叔-丁氧羰基-4-哌啶基)氧]苯基-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t)，1.49(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，3.00-4.10(9H，m)，4.45(1H，br)，6.80-8.10(10H，m)FAB MS(m/z)418(M++1)參考例33乙基2-[4-[((2S，4S)-1-叔-丁氧羰基-2-氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.10-2.80(2H，br)，3.16(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.40-4.50(6H，m)，5.08(1H，br)，5.80(1H，br)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.35Hz)，7.26(2H，d，J＝8.35Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H)參考例34乙基2-[4-[((2S，4S)-1-叔-丁氧羰基-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.44(9H，s)，1.90-2.30(1H，br)，2.40-2.80(1H，br)，2.98(1H，s)，3.10-4.23(7H，m)，4.40-5.00(2H，br)，6.38(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.35Hz)，7.45(2H，s)，7.76(1H，s)參考例35乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基-3-(5-氰基-3-甲基-2-苯并呋喃基)丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t)，1.47(9H，s)，2.02(3H，s)，2.1(2H，br)，3.1(1H，br)，3.6(5H，br)，4.1(3H，m)，4.85(1H，br)，6.83(2H，d)，7.15(2H，d)，7.46(2H)，7.7(1H，s)參考例36乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)丙酸酯粘性黃色油1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝14.5和7.4Hz)，3.40-3.76(5H，m)，3.80-4.30(3H，m)，4.02(3H，s)，4.70-5.00(1H，br)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.75Hz)，6.95(1H，d，J＝1.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.75Hz)，7.41(1H，d，J＝1.3Hz)參考例37乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-3-苯并呋喃基)乙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t)，1.45(9H，s)，2.12(2H，br)，2.90-4.00(7H，m)，4.08(2H，q)，4.84(1H，br)，6.85(2H，d)，7.2(2H，d)，7.41(1H，s)，7.50(2H)，7.72(1H)參考例38乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(6-氰基-2-萘基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.00(7H，m)，4.08(2H，q)，4.85(1H，br)，6.80-8.20(10H，m)參考例39乙基2-[4-[(1-叔-丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.1-1.2(2H，m)，1.39(9H，s)，1.68-1.76(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.78(2H，d)，3.9-4.1(5H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55-7.65(1H，m)，7.68-7.73(1H，m)，7.82(1H，s)，7.90-7.95(1H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，s)參考例40乙基(+)-2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯和乙基(-)-2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯的制備把2.0克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯溶于加熱的10ml乙醇中。冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾收集如此沉淀的結(jié)晶，然后從乙醇中再結(jié)晶兩次，得到640mg乙基(+)-2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯mp132-133.5℃[α]24D＝+117.4°(c＝1.008，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2 and 6.8Hz)，3.40-3.70(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)HPLC(高效液體色譜)柱;一種直鏈淀粉基柱，用于分離旋光異構(gòu)體(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)溶劑;異丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)流速;1毫升/分鐘柱溫度;25℃保留時(shí)間;31.37分鐘把濾液濃縮干燥并從正己烷/乙醇混合物中結(jié)晶。將這樣收集到的結(jié)晶從相同的混合溶劑系統(tǒng)中再結(jié)晶，得到80mg乙基(-)-2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯。
mp 82.5-85.0℃[α]24D＝-85.0°(c＝0.53，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.2 and 6.8Hz)，3.40-3.66(5H，m)，3.87(1H，t，J＝7.6Hz)，4.00-4.10(2H，m)，4.85(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)HPLC(高效液體色譜)柱;一種直鏈淀粉基柱，用于分離旋光異構(gòu)體(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)溶劑;異丙醇∶正己烷＝15∶85(V/V)流速;1毫升/分鐘柱溫度;25℃保留時(shí)間;23.22分鐘參考例41乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯的制備將1.8克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯溶于28ml甲酸中，將該溶液在70℃攪拌1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液濃縮干燥，把這樣得到的殘留物溶于8ml甲酸中，再加入0.29ml37%的甲醛，然后加熱回流4小時(shí)。冷卻后，把反應(yīng)溶液與氯仿混合，然后用氨水調(diào)整其pH為10-11，收集所得有機(jī)層并進(jìn)行干燥。接著蒸餾掉溶劑，把所得殘留物用氯仿/甲醇混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純。這樣得到1.07克油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，s)，2.00-4.00(7H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60-4.90(1H，br)，6.39(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(2H，s)，7.77(1H，s)參考例42乙基2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯的制備把2.3克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯溶于3ml茴香醚中。將25ml三氟乙酸加入用冰冷卻的上述溶液中，把所得混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓條件下蒸餾出三氟乙酸后，把這樣得到的殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整其pH為10-11，再用氯仿萃取，然后進(jìn)行干燥。在室溫下把所得有機(jī)層與2ml三乙胺混合，然后再與555mg乙酰氯混合，接著在相同溫度攪拌0.5小時(shí)。蒸餾掉溶劑后，把所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到1.8克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.04(1.5H)2.08(1.5H)，3.14(1H，dd，J＝15.1 and 3.6Hz)，3.40-4.30(8H，m)，4.70-5.04(1H，br)，6.40(1H，s)，6.60-6.92(2H，m)，7.10(2H，m)，7.47(2H，s)，7.77(1H，s)
參考例43乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲?；?3-吡咯烷基)-氧]苯基]丙酸酯的制備將2.3克乙基2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯溶于3ml茴香醚中。將25ml三氟乙酸加入上述用冰冷卻的溶液中，把所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸餾掉三氟乙酸后，把如此所得殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)整其pH為10-11，用氯仿萃取，然后干燥。在室溫下，把所得有機(jī)層與2ml三乙胺混合，再與760mg N，N-二甲基氨基甲?；然旌希缓笤谙嗤瑴囟认聰嚢?小時(shí)。蒸餾掉溶劑后，把所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到1.7克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.9-2.20(2H，m)2.86(6H，s)，3.14(1H，dd，J＝16.0和7.2Hz)，3.30-4.50(8H，m)，4.72-4.96(1H，br)，6.41(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，s)，7.78(1H，s)參考例44乙基2-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸酯的制備將7.25克乙基2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸酯溶于15ml吡啶中，接著加入4ml乙酸酐，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。把所得溶液倒入水中，然后用二乙醚萃取。把所得有機(jī)層用水洗滌，然后濃縮干燥。其后，把殘留物溶于苯中，然后濃縮，得到8.3克油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.32(3H，s)，4.43(2H，q)，7.29(2H，d)，8.01(2H，d)參考例45乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥苯基)丙酸酯的制備a)把15.93克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻和8.29克乙基2-(4-乙酸基苯基)-2-氧代乙酸酯溶于80ml四氫呋喃和80ml乙醇的混合物中。在室溫下將5.34克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，把該混合物在相同溫度下攪拌18小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液濃縮干燥，將殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，得到11.28克淺黃色晶體形式的乙基2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸酯，它是E體和Z體的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.36(3H，s)，4.30(2H，q)，6.30(1H，s)，7.2-7.8(8H，m)b)將3.8克上述步驟a)中所得的乙基2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙烯酸酯溶解在乙醇/四氫呋喃混合溶劑中。把所得溶液與750mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，并在常壓下經(jīng)受催化氫化。經(jīng)過(guò)濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮干燥得到3.8克乙基2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，2.25(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝16.2 and 7.0Hz)，3.40-4.30(4H，m)，6.50(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，s)，7.86(1H，s)c)將8.1克上述步驟b)中所得的乙基2-(4-乙酸基苯基)-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯溶于100ml含有15%氨的乙醇溶液中，使所得溶液在室溫下靜止保持18小時(shí)，隨后把所得反應(yīng)溶液濃縮干燥，并把殘留物用氯仿作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純。這樣得到5.62克無(wú)色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
mp140-142℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t)，3.0-4.0(3H，m)，4.1(2H，q)，4.98(1H，s)，6.39(1H，s)，6.76(2H，d)，7.15(2H，d)，7.45(2H)，7.75(1H)參考例46乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)
丙酸酯的制備a)將20克5-溴水楊醛，22.9克2-溴-4-甲氧基乙酰苯和27.6克無(wú)水碳酸鉀懸浮于150ml丙酮中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，把所得反應(yīng)溶液濃縮干燥，然后與水混合，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶。用水洗滌并接著從乙醇中再結(jié)晶之后，得到14.02克無(wú)色棱柱體結(jié)晶形式的5-溴-2-(4-甲氧苯甲?；?苯并呋喃。
mp143-146℃IR(KBr)1644，1605，1257cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.72(3H，m)，8.0-8.2(3H)b)把以上步驟a)所得15.0克5-溴-2-(4-甲氧苯甲酰基)苯并呋喃和6.09克氰化亞銅懸浮在75ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，將此懸浮液在200-220℃于氮?dú)饬髦袛嚢?小時(shí)。冷卻后，用氯仿把反應(yīng)溶液稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)過(guò)濾除去不溶物，把所得濾液用稀鹽酸洗滌。干燥有機(jī)層并接著在減壓下濃縮之后，得到6.60克棕色粉末狀的2-(4-甲氧苯甲?；?-5-苯并呋喃腈。
IR(KBr)2224，1644cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ3.30(3H，s)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，s)，8.00(2H，d)，8.07(2H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，s)
c)把1.85克乙基二乙膦?；宜狨ト苡?0ml四氫呋喃之中，在室溫下一邊攪拌一邊向以上溶液中加入320mg60%的氫化鈉，持續(xù)攪拌直至反應(yīng)溶液變清澈為止。10分鐘后，把1.75克以上步驟b)所得的2-4-(甲氧苯甲酰基)-5-苯并呋喃腈加到以上的反應(yīng)溶液中，把混合物加熱回流30分鐘。冷卻后，把所得反應(yīng)混合物濃縮干燥。這樣所得殘留物與稀鹽酸混合，用二氯甲烷萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后再濃縮干燥。把所得殘留物用正己烷/二氯甲烷混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，于是得到1.78克乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸酯，它是E體和Z體的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.18(2H，q，j＝7Hz)，6.32(1H，s)，6.8-7.4(5H，m)，7.56(2H，s)，7.93(1H，br)d)把以上步驟(c)所得的1.78克E/Z混合物的乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯酸酯溶于6ml四氫呋喃和20ml乙醇的溶劑混合物中。向上述溶液中加入200mg5%的鈀碳催化劑，把該混合物在常壓下經(jīng)受1.5小時(shí)催化氫化。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮干燥，得到1.79克乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.1(2H，m)，3.78(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.47(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，s)，7.80(1H，s)e)將以上步驟d)所得1.79克乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(甲氧苯基)丙酸酯溶于20ml無(wú)水二氯甲烷中，并把該溶液冷卻至-50℃。在此溶液中滴加10ml含有1.36ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得混合物逐漸加熱升溫，并在室溫下攪拌3小時(shí)。隨后，把反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋?zhuān)阉糜袡C(jī)層用稀鹽酸洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著濃縮干燥。這樣，得到1.34克油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7Hz)，2.9-3.3(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7Hz);4.5-4.7(1H，m)，6.15(1H，br)，6.46(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.15(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，s)，7.76(1H，s)參考例47乙基2-(2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基)-5-羥基苯甲酸酯的制備a)把4.87克2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸溶于30ml氯仿中。在室溫下一邊攪拌一邊在上述溶液中加入二苯基重氮甲烷的苯/正己烷(1∶1)的混合溶液[根據(jù)Journal of the Chemical Society(Parkin I.，pp.2030-2033，1975)中所揭示的方法而制備]，直至反應(yīng)溶液呈現(xiàn)紫紅色為止。把所得反應(yīng)溶液用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液用硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，從而得到8.2克二苯甲基2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸酯(一種粘性油)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝11.5和2.9Hz)，7.20(1H，s)，7.24(11H，m)，7.97(1H，d，J＝11.5Hz)，10.45(1H，s)b)把以上a)步驟制得的6.0克二苯甲基2-甲酰-5-甲氧基苯甲酸酯和8.1克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基氯化鏻溶解在70ml四氫呋喃和70ml甲醇的混合溶劑中。在室溫下，一邊攪拌一邊在以上溶液中加入2.91克1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，該混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/氯仿混合物作為洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，得到8.2克二苯甲基2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸酯，為E體和Z體的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.84(1H，s)，3.88(3H，s)，6.20-8.28(19H，m)c)將以上步驟b)所得到的8.2克E/Z混合物的二苯甲基2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸酯溶解在60ml四氫呋喃和60ml乙醇的溶劑混合物中。把2.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇加到以上溶液中，使該混合物在常壓下進(jìn)行催化氫化。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，由此得到4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸。
mp179-182℃1H-NMR(CDCl3)δ2.90-3.42(4H，m)，3.75(3H，s)，6.67(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.7和2.2Hz)，7.24-(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(2H，s)，8.06(1H，s)，12.98(1H，br)FD MS(m/z)321(M+)，311，283d)將以上步驟c)所得4.45克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸溶于200ml乙醇中，把該溶液與4ml濃硫酸混合，在加熱下回流16小時(shí)。冷卻后，所得反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，通過(guò)蒸餾除去乙醇。把這樣所得的殘留物用乙酸乙酯萃取，接著干燥蒸餾出溶劑。把所得殘留物用硅膠柱色譜法提純，然后從正己烷中再結(jié)晶，得到4.11克乙基2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸酯，為無(wú)色針狀結(jié)晶形式。
mp92-93℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.48(4H，m)，3.82(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，6.41(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝8.7和2.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.48(2H，s)，7.79(1H，s)
e)把以上步驟d)中所得4.11克乙基2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸酯溶于40ml二氯甲烷中，把該溶液冷卻至-78℃。在相同溫度下，把8.85克三溴化硼滴加到以上溶液中，把該混合物逐漸加熱至-5℃～0℃，攪拌1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。把所得有機(jī)層用4N鹽酸洗滌，再用水洗滌，接著干燥除去溶液。隨后，把所得殘留物用硅膠柱色譜法提純，得到2.80克棱柱體結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
mp133-135℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96-3.50(4H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.7和2.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.9Hz)，7.56(2H，s)，7.84(1H，s)參考例48乙基2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-羥苯基]乙酸酯的制備a)把2.0克2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧基苯甲酸懸浮于10ml苯中，該懸浮液與1ml亞硫酰氯混合。在加熱下回流所得混合物1小時(shí)，接著濃縮干燥，得到粗?；?。
把由10ml含有10%(V/V)三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液，1.3ml三乙胺，10ml乙腈和10ml四氫呋喃組成的混合溶液冷卻至-5℃。一邊攪拌，一邊在其中滴加5ml上述制備的粗?；鹊囊译嫒芤?。把所得反應(yīng)溶液于0℃攪拌48小時(shí)，接著在減壓低溫下蒸餾出溶劑。把這樣所得的殘留物溶解在4ml可力丁和4ml苯甲醇的混合溶劑中，把所得溶液在180℃于氮?dú)饬髦袛嚢?分鐘。把所得反應(yīng)溶液溶于苯中，用10%檸檬酸洗滌，然后進(jìn)行干燥。蒸餾出溶劑后，所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯的混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，得到830mg芐基2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸酯。
mp127-128℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H)，3.68(2H，s)，3.76(3H，s)，5.13(2H，s)，6.32(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝7.9和1.3Hz)，6.80(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)，7.30(5H，s)，7.48(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77(1H，s)b)將855毫克上述步驟a)所得芐基2-[2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-甲氧苯基]乙酸酯溶于20ml二氯甲烷中，把該溶液冷卻至-50℃。在該溶液中滴加5ml含有1.75克三溴化硼的二氯甲烷溶液，接著逐漸升溫至15℃，并在此升高的溫度下攪拌20分鐘，將所得反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取，再用稀鹽酸洗滌，然后進(jìn)行干燥。濃縮干燥后，把所得殘留物溶于30ml乙醇中，再與2ml亞硫酰氯混合，然后在加熱下回流1小時(shí)。冷卻后，把反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)糜袡C(jī)層用水洗滌，干燥蒸餾出溶劑。所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法而進(jìn)行提純。這樣得到680mg粉末狀標(biāo)題化合物。
mp84-86℃1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，3.02(4H)，3.59(2H，s)，4.57(2H，q，J＝7.0Hz)，6.19(1H，s)，6.41(1H，s)，6.55-6.84(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(2H，s)，7.77(1H，s)參考例49乙基5-氰基-2-[2-(4-羥苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸酯的制備a)把91.5克(5-溴-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻和25克P-茴香醛溶解在180ml四氫呋喃和180ml乙醇的混合溶劑中。在室溫下進(jìn)行攪拌，再把27.58克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯加入到上述溶液中，然后把混合物攪拌18小時(shí)。隨后把反應(yīng)溶液濃縮，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，于是得到32.8克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基]乙烯基]苯并呋喃，為一種立體異構(gòu)體。
mp190-194℃1H-NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.54(1H，s)，6.9(3H)，7.25(1H，d，J＝17Hz)，7.31(2H)，7.45(2H，d)，7.62(1H)把以上所得的濾液濃縮干燥，將所得殘留物用甲苯作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法而進(jìn)行提純，這樣得到22克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，作為另一種立體異構(gòu)體。
1H-NMR(CDCl3)δ3.84(3H，s)，6.35(1H，d，J＝14Hz)，6.53(1H，s)，6.62(1H，d，J＝14Hz)，6.9(2H，d)，7.24(2H)，7.3(2H，d)，7.38(1H)b)把84克上述步驟a)中所得兩種立體異構(gòu)體的混合物5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃溶解在600ml二氯甲烷中。用冰冷卻并攪拌的同時(shí)，在以上溶液中加入18.5ml乙酰氯，然后滴加28.9ml四氯化鈦。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，用氯仿萃取，所得有機(jī)層用稀鹽酸洗滌，再用水洗滌，隨后干燥蒸餾出溶劑。接著把所得殘留物懸浮在醚中，通過(guò)過(guò)濾收集不溶結(jié)晶，于是得到76克黃色細(xì)針狀結(jié)晶3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃(由E體和Z體形成相同的異構(gòu)體)。
mp163-165℃1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.85(3H，s)，6.95(2H，d，J＝10Hz)，7.4(2H，m)，7.6(2H，d，J＝10Hz)，7.65(2H，s)，8.08(1H)c)將20.7克上述步驟b)中所得的3-乙酰基-5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃，6克氰化亞銅和800ml N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在210-220℃于氮?dú)饬髦袛嚢?.5小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中通過(guò)過(guò)濾除去沉淀物，所得濾液用乙酸乙酯萃取。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物后，所得有機(jī)層用水洗滌并干燥蒸餾出溶劑。所得殘留物用甲苯作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，將所得產(chǎn)物用甲醇洗滌。這樣，得到7.82克黃色細(xì)結(jié)晶形式的3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃基腈。
mp190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.85(3H，s)，6.98(2H，d，J＝10Hz)，7.50-7.80(6H，m)，8.36(1H)d)把7.8克上述步驟c)中所得3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基-5-苯并呋喃基腈溶解在600ml四氫呋喃和500ml乙醇的溶劑混合物中。將900mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇加到上述溶液中，該混合物在常壓下催化氫化3.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮干燥。把如此所得殘留物用乙酸乙酯萃取，然后把所得有機(jī)層用水洗滌，接著干燥，蒸餾出溶劑。隨后把這樣所得殘留物用甲醇洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀結(jié)晶，于是得到5.47克無(wú)色棱柱體結(jié)晶形式的3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈。
mp130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ2.54(3H，s)，3.04(2H，m)，3.4(2H，m)，3.77(3H，s)，6.85(2H，d，J＝10Hz)，7.05(2H，d)，7.57(2H，s)，8.33(1H)
e)把5.2克氫氧化鈉溶于30ml水中，把該溶液冷卻至0℃或更低溫度。一邊攪拌，一邊在其中滴加2.7ml溴，然后再加入40ml含有4.14克上述步驟d)中所得3-乙?；?2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-5-苯并呋喃基腈的二噁烷溶液。把所得混合物用冰冷卻1小時(shí)后在0℃攪拌45分鐘。所得反應(yīng)溶液與水混合，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，然后用氯仿萃取。把所得有機(jī)層用水洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到1.44克5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。
mp205-208℃(從甲醇中再結(jié)晶，細(xì)棱柱體結(jié)晶)1H-NMR(CDCl3)δ3.13(2H，m)，3.5(2H，m)，3.78(3H，s)，6.83(2H，d)，7.07(2H，d)，7.56(2H，s)，8.34(1H)f)把1.81克上述步驟e)中所得5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸加到5ml亞硫酰氯中，該混合物在加熱狀態(tài)下回流1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液濃縮干燥，并把殘留物與乙醇混合，在50℃下攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集這樣沉淀的結(jié)晶，從而得到1.82克乙基5-氰基-2-(2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸酯。
mp135-139℃(細(xì)棱柱體晶體)IR(KBr)2224、1695、1614、1587、1515cm-1g)把1.78克上述步驟f)中所得乙基5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸酯按與參考例46中步驟e)所述相同的方式進(jìn)行處理，得到2.27克細(xì)針狀晶體形式的標(biāo)題化合物。
mp182-183℃1H-NMR(CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝8.0Hz)，3.0(2H，m)，3.4(2H，m)，4.4(2H，q，J＝8.0Hz)，6.7(2H，d)，7.1(2H，d)，7.55(2H)，8.29(1H)參考例50乙基[5-氰基-2-[2-(4-羥苯基)乙基]-3-苯并呋喃基)乙酸酯的制備a)將128克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙烯基]苯并呋喃作為兩種立體異構(gòu)體的混合物溶解在1.3升四氫呋喃和0.7升乙醇的溶劑混合物中，把所得溶液與3.0克二氧化鉑混合并在常壓下經(jīng)受4小時(shí)催化氫化。隨后，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，把所得濾液濃縮，通過(guò)過(guò)濾收集這樣沉淀的結(jié)晶并用乙醇洗滌。這樣，得到97.08克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H，s)，3.77(3H，s)，6.28(1H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H)，7.60(1H)
b)將97克上述步驟a)所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基]乙基]苯并呋喃按參考例49步驟b)中所述相同的方式進(jìn)行處理，得到79.9克3-乙?；?5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp100-101℃1H-NMR(CDCl3)δ2.52(3H，s)，3.05(2H，m)，3.35(2H，m)，3.76(3H，s)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(2H，m)，8.05(1H)c)將79.9克上述步驟b)中所得3-乙?；?5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃按參考例49步驟e)中所述相同的方式進(jìn)行處理，得到64.2克5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00(2H，m)，3.35(2H，m)，3.69(3H，s)，6.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，dd)，7.55(1H，d)，8.00(1H，d)d)將64.2克上述步驟c)中所得5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸懸浮于900ml乙醇中。將30ml亞硫酰氯滴加到用冰冷卻的上述懸浮液中。在加熱下回流5小時(shí)之后，進(jìn)一步滴加50ml亞硫酰氯至所得反應(yīng)混合物中，隨后在加熱下再回流3小時(shí)。把這樣所得的反應(yīng)溶液濃縮干燥，所得殘留物與水混合，通過(guò)過(guò)濾收集不溶物。把這樣收集到的不溶物溶于乙酸乙酯中，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，隨后干燥蒸餾出溶劑。此后，把所得殘留物懸浮于乙醇中，然后通過(guò)過(guò)濾收集，得到59.23克乙基5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基]乙基]-3-苯并呋喃基羧酸酯。
mp73-75℃1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝8.9Hz)，3.10(2H，m)，3.40(2H，m)，3.77(3H，s)，4.40(2H，q，J＝8.9Hz)，6.80(2H，d)，7.2(2H，d)，7.33(2H，m)，8.10(1H)e)將35.5克上述步驟d)中所得乙基5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基羧酸酯溶解于400ml四氫呋喃中，隨后逐漸加入3.5克氫化鋁鋰，接著，在室溫下攪拌1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入水中。用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，然后用苯萃取。其后，把所得有機(jī)層用水洗滌，然后濃縮干燥得到30克結(jié)晶形式的5-溴-3-羥甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp65-75℃1H-NMR(CDCl3)δ2.95(4H，s)，3.69(3H，s)，4.33(2H，s)，6.77(2H，d)，6.90(2H，d)，7.26(2H，m)，7.65(1H)f)將30克上述步驟e)中所得5-溴-3-羥甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃懸浮于150ml二乙醚中。向其中加入12滴吡啶。在用冰冷卻的同時(shí)，進(jìn)一步滴加12ml亞硫酰氯。把如此制備的反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，并用二乙醚萃取。隨后把所得有機(jī)層用水洗滌，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著濃縮干燥，由此得到28.3克5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
mp70-75℃1H-NMR(CDCl3)δ3.00(4H，s)，3.76(3H，s)，4.38(2H，s)，6.82(2H，d)，6.97(2H，d)，7.31(2H)，7.68(1H)g)在75ml乙腈中加入10.82克上述步驟f)中所得5-溴-3-氯甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃，3.7克氰化鉀和0.6克18-冠-6-醚。把如此制備的混合物在加熱下回流2.5小時(shí)。把如此得到的反應(yīng)溶液與水混合，用苯萃取，把所得有機(jī)層用水洗滌，干燥蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用甲苯/正己烷混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜法進(jìn)行提純，于是得到9.17克5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃。
1H-NMR(CDCl3)δ2.95(4H，s)，3.20(2H，s)，3.73(3H，s)，6.80(2H，d)，6.90(2H，d)，7.33(2H)，7.61(1H)h)將9.17克上述步驟g)所得5-溴-3-氰甲基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]苯并呋喃加到100ml乙醇和5ml濃硫酸的混合溶液中，把所得混合物在加熱下回流18小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。其后，把所得有機(jī)層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水(按此先后順序)進(jìn)行洗滌，隨后干燥蒸餾出溶劑。這樣，得到8.96克乙基[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96(4H，s)，3.34(2H，s)，3.74(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，7.28(2H)，7.59(1H)i)將8.2克上述步驟h)中所得乙基[5-溴-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸酯按參考例40步驟c)中所述相同的方法進(jìn)行處理，得到4.5克乙基[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸酯，為無(wú)色針狀晶體。
mp85-86℃1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，3.01(4H，s)，3.40(2H，s)，3.75(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝7.0Hz)，7.47(2H)，7.81(1H)j)將4.45克上述步驟i)中所得乙基[5-氰基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-3-苯并呋喃基]乙酸酯按參考例46中步驟e)所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.98克無(wú)色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
mp134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，2.98(4H，s)，3.39(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，6.74(2H，q，J＝9.0Hz)，6.91(2H，d，J＝7.0Hz)，7.48(2H)，7.80(1H)參考例51乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-羥苯基]丙酸酯的制備a)把20.0克阿魏酸溶解在250ml甲醇中，然后在常壓下在10%鈀碳催化劑(50%濕式)存在下催化還原3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑后，把所得濾液濃縮，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，于是得到19.3克3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸。
mp87-89℃1H-NMR(CDCl3)δ2.5-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，6.5-6.9(3H，m)b)將19.3克上述步驟a)中所得3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸溶于300ml乙醇中。加入2.0ml濃硫酸之后，將所得混合物在加熱下回流2小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，用氯仿萃取，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑，得到23.0克油狀乙基3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.4-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.12Hz)，6.6-6.9(3H，m)c)將10.0克上述步驟b)中所得乙基3-(4-羥基-3-甲氧苯基)丙酸酯溶解于300ml四氫呋喃中。隨后加入1.96克60%氫化鈉。把如此制備的混合物在50℃攪拌30分鐘。向其中滴加入7.17克乙基溴。在加熱回流6小時(shí)后，把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗滌，然后在減壓下濃縮。這之后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到5.6克油質(zhì)乙基3-(4-乙氧基-3-甲氧苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-3.0(4H，m)，3.85(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.12Hz)，6.7-6.9(3H，m)d)將9.3克上述步驟c)中所得乙基3-(4-乙氧-3-甲氧苯基)丙酸酯溶解在10ml乙酸中，隨后加入7.4克氯甲基甲基醚，接著在室溫下攪拌22小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。把這樣所得殘留物溶于10ml二甲苯中，然后把該溶液與8.54克三苯膦混合。將所得混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后在70～80℃攪拌5小時(shí)。冷卻后，通過(guò)傾析除去二甲苯，留下部分通過(guò)加入正己烷而固化，得到6.0克粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)-4-甲氧苯基]甲基三苯基氯化鏻。
e)在50ml四氫呋喃和50ml乙醇的混合溶液中溶解1.5克5-氰基苯并[b]噻吩-2-甲醛和6.34克上述步驟d)中所得粗[5-乙氧基-2-(2-乙氧基羰基乙基)-4-甲氧苯基]甲基三苯氯化鏻，此外又加入1.83克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，隨后在室溫下攪拌18小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，而把殘留物溶于20ml四氫呋喃和20ml乙醇的混合溶液中。把如此制備的溶液與1.70克10%鈀碳催化劑(50%濕式)進(jìn)行混合，并在常壓下經(jīng)受催化氫化直至完成氫的吸收作用為止。通過(guò)過(guò)濾除去催化劑之后，蒸餾出溶劑。通過(guò)把所得殘留物經(jīng)受硅膠柱色譜，而得到1.2克油狀乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-3.3(8H，m)，3.84(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，6.70(1H，s)，7.04(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4 and 1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)f)將2.1克上述步驟e)中所得乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-甲氧苯基]丙酸酯溶于20ml γ-可力丁之中，隨后加入7.94克碘化鋰，接著在加熱下回流18小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液倒入水中，用氯仿萃取，用水洗滌，然后進(jìn)行干燥。蒸餾出溶劑后，把如此所得殘留物溶于100ml乙醇中，與0.3ml濃硫酸混合后，再于加熱條件下回流1小時(shí)。在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得反應(yīng)溶液用氯仿稀釋?zhuān)盟礈?，然后干燥蒸餾出溶劑。隨后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純。這樣，得到2.0克油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.4-3.3(8H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，s)，6.75(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.4 and 1.5Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，s)，7.94(1H，s)參考例52乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-羥苯基]丙酸酯的制備a)將33.5克6-甲氧基-2-萘滿(mǎn)酮溶于27.6ml乙醇中，隨后接著加入37.8ml原甲酸乙酯和一滴濃硫酸。把這樣制備的混合物在100℃攪拌4小時(shí)，在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜。把所關(guān)心的部分匯集起來(lái)并進(jìn)行濃縮收集沉淀的結(jié)晶，于是得到5.82克3，4-二氫-2-乙氧基-6-甲氧基萘。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-3.00(4H，m)，3.79(3H，s)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，5.48(1H，s)，6.60-7.00(3H，m)b)將5.8克上述步驟a)中所得3，4-二氫-2-乙氧基-6-甲氧基萘溶于90ml乙醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中。在冷卻至-20℃的溫度下，一邊攪拌，一邊把臭氧鼓泡加入以上制備的溶液中而進(jìn)行氧化。將10ml甲硫醚在相同溫度逐漸滴加到所得反應(yīng)溶液中，隨后在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸餾出溶劑后，把所得殘留物溶于100ml四氫呋喃/乙醇混合物(1∶1)中。再向其中加入12.5克(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯氯化鏻和4.46ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(依其前后順序)，隨后攪拌5小時(shí)。把所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，將所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純。把如此經(jīng)過(guò)純化的產(chǎn)物溶解在60ml乙醇/四氫呋喃混合物(1∶1)中，把所得溶液與3.9克10%鈀碳催化劑(50%濕式)混合。把如此制備的混合物在常壓下催化氫化3小時(shí)，得到2.75克乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-3.4(8H，m)，3.76(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，6.60-7.30(4H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)c)將2.75克上述步驟b)中所得乙基3-[2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-甲氧苯基]丙酸酯按參考例46步驟e)中所述相同的方式進(jìn)行處理，得到2.3克油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-3.34(8H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，5.60(1H，s)，6.50-7.20(3H，m)，7.25(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)參考例53乙基2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-羥苯基)丙酸酯的制備a)將0.5克5-溴-2-羥甲基苯并[b]噻吩溶于20ml二氯甲烷中，接著加入230mg三溴化磷。在室溫下攪拌1小時(shí)后，把所得反應(yīng)溶液與水混合，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。把所得殘留物溶解在10ml乙腈和3ml二甲亞砜的混合溶劑中，隨后加入300mg氰化亞銅，接著在加熱下回流2小時(shí)。冷卻后，在反應(yīng)溶液中加入甲苯，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物，將所得濾液用水洗滌，干燥和濃縮。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，得到200mg5-溴-2-氰甲基苯并[b]噻吩。
mp94-96℃1H-NMR(CDCl3)δ3.98(2H，s)，7.25(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.5 and 1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)b)將12.0克上述步驟a)中所得5-溴-氰甲基苯并[b]噻吩溶于80ml乙醇中，隨后加入1.0ml水和7ml濃硫酸。在加熱下回流7小時(shí)后，把所得反應(yīng)溶液與40ml乙醇，15ml濃硫酸以及0.5ml水混合，該混合物在加熱下回流2小時(shí)。冷卻后，把所得反應(yīng)溶液與水混合，再用等體積的甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取。所得有機(jī)層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液(按此先后順序)進(jìn)行洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。此后，使所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到8.0克乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸酯。
mp56-57℃1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，3.88(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.3 and 1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)c)將800mg上述步驟b)中所得乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)乙酸酯和965mg碳酸二乙酯溶于4ml N，N-二甲基甲酰胺中。將其在120至130℃油浴中加熱，在上述溶液中加入162mg氫化鈉(60%)。在相同溫度下攪拌10分鐘后，在該反應(yīng)溶液中加入30mg氫化鈉(60%)，繼續(xù)另外攪拌10分鐘。把所得該反應(yīng)溶液用等體積的甲苯和乙酸乙酯混合物稀釋?zhuān)孟←}酸和水(以此先后順序)進(jìn)行洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，這樣，得到600mg乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6H，t，J＝7.0Hz)，4.25(4H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，s)，7.17(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3 and 2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝2.1Hz)d)將6.2克上述步驟c)中所得乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基乙酸酯和5.2克4-甲氧芐基氯溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺。在室溫下，將1.34克氫化鈉(60%)加入到以上溶液中，把該混合物攪拌3小時(shí)。在用冰冷卻的同時(shí)，將所得反應(yīng)溶液與10%檸檬酸水溶液混合，用甲苯萃取，用水洗滌，然后干燥。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜，得到8.2克乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯。
mp58-60℃1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，3.65(5H，s)，4.30(4H，q，J＝7.0Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.8和1.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)e)將3.0克上述步驟d)中所得乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯溶于25ml乙醇中。將溶解在2.5ml水中的0.91克氫氧化鉀加到以上溶液中，該混合物在室溫下攪拌4天。在用冰冷卻的同時(shí)，把這樣所得的反應(yīng)溶液與稀鹽酸相混合，再用乙酸乙酯萃取，將所得有機(jī)層用水洗滌，干燥蒸餾出溶劑。把所得殘留物溶解于60ml乙醇中，再與4ml濃硫酸相混合，然后在加熱下回流1小時(shí)。用冰冷卻后，把所得反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，隨后干燥蒸餾出溶劑。此后，所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜加以提純，得到1.6克乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯。
mp62-65℃1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.5和7.3Hz)，3.37(1H，dd，J＝13.5和7.3Hz)，3.71(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(1H，t，J＝7.3Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，6.83(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8和2.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz)f)將1.6克上述步驟e)中所得乙基2-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯按參考例49步驟
c)中所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.0克乙基2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯。
mp93-96℃1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.0和8.0Hz)，3.39(1H，dd，J＝14.0和8.0Hz)，3.73(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.16(1H，t)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，br)g)將3.3克上述步驟f)中所得乙基2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯按參考例46步驟e)中所述相同的方法進(jìn)行處理，得到2.8克標(biāo)題化合物。
mp146-147℃1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝13.5和7.5Hz)，3.38(1H，dd，J＝13.5和7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，4.18(1H，t)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，br)參考例54乙基2-[4-[((2S)-1-叔-丁氧羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯的制備將1.04克二乙基偶氮二羧酸酯加到含有1克乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥苯基)丙酸酯，1.2克(2S)-1-叔-丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇和1.56克三苯膦的300ml四氫呋喃溶液中，把如此制備的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在所得反應(yīng)溶液中加入0.6克(2S)-1-叔-丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇，0.78克三苯膦和0.52克二乙基偶氮二羧酸酯，隨后在室溫下另外再攪拌18小時(shí)。其后，將如此得到的反應(yīng)溶液濃縮干燥，并把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純。這樣，得到790mg無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t)，1.46(9H，s)，1.98(4H，br)，3.0-4.2(8H，m)，4.1(2H)，6.37(1H，s)，6.9(2H，d)，7.2(2H，d)，7.45(2H)，7.76(1H，s)以下的參考例55至66的化合物均根據(jù)參考例54中的方法進(jìn)行制備參考例55乙基3-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.0-2.2(2H，m)，2.8-3.2(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.5-4.7(1H，m)，4.9(1H，m)，6.49(1H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，s)，7.80(1H，s)參考例56乙基5-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.96-3.76(8H，m)，4.36(2H，q)，4.90(1H，br)，6.44(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝8.8和2.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.7Hz)，7.52(2H，s)，7.80(1H，s)參考例57乙基2-[5-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]乙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.30(2H，m)，3.04(4H，s)，3.36-3.70(6H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.12(1H，br)，6.42(1H，s)，6.60-6.80(2H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(2H，s)，7.77(1H，d，J＝0.87Hz)
參考例58乙基2-[2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-氰基-3-苯并呋喃羧酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(12H，m)，2.05(2H，m)，2.95(2H，m)，3.5(6H，m)，4.4(2H，q)，4.80(1H，br)，6.82(2H，d)，7.08(2H，d)，7.55(2H)，8.30(1H)參考例59乙基3-[5-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧苯基]丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.00-3.30(10H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.94(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.67(1H，s)，6.72(1H，s)，7.05(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.4和1.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝1.6Hz)參考例60乙基3-[5-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]-2-[2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]苯基]丙酸酯mp117-119℃1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.6-3.6(14H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.6-4.9(1H，m)，6.50-7.20(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)參考例61乙基3-[4-((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.08(1H，dd，J＝13.7和7.4Hz)，3.30-3.70(5H，m)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00-4.30(1H)，6.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br)參考例62甲基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸酯在30ml四氫呋喃中溶解3克3-羥基四氫呋喃，6.5克甲基2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸酯和9克三苯膦。把如此制備的溶液與6.5克二乙基偶氮二羧酸酯混合，并把該混合物攪拌2小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用二氯甲烷作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，由此得到7.5克油狀甲基2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯。
在30ml四氫呋喃和50ml甲醇的混合溶劑中溶解2.2克以上制備的甲基2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯和3.6克(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯氯化鏻。在用冰冷卻的同時(shí)，在如此制備的溶液中加入1.5ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)溶液濃縮干燥，把所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，由此得到甲基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙烯酸酯，它為E體和Z體的混合物。把如此所得丙烯酸衍生物溶解在80ml甲醇中，再與4克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下進(jìn)行催化氫化。其后通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，把所得濾液濃縮干燥。將這樣所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純。這樣，得到2.5克標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.3(2H，m)，3.2(1H，dd)，3.6(1H，dd)，3.65(3H，s)，3.97(2H，d)，3.8-4.2(1H，m)，4.8-5.0(1H，m)，6.40(1H，s)，6.8(2H，d)，7.25(2H，d)，7.5(2H，s)，7.79(1H，s)
參考例63甲基3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸酯的制備在30ml四氫呋喃中溶解3.0克(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃，6.6克甲基2-(4-羥苯基)-2-氧代乙酸酯和8.90克三苯膦。把如此制備的溶液與6.0克二乙基偶氮二羧酸酯混合，把該混合物攪拌2小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到4.60克油狀甲基2-[4-[((3R)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯。
在30ml四氫呋喃和30ml甲醇的混合溶劑中溶解1.70克以上所得的甲基2-[4-[((3R)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]-2-氧代乙酸酯和3.0克(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯溴化鏻。在用冰冷卻的條件下在攪拌過(guò)程中，向如此制得的溶液內(nèi)加入2.1ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到甲基3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙烯酸酯，它為E體和Z體的混合物。將如此得到的E/Z混合物溶于50ml甲醇中，并與4.0克氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下催化氫化3小時(shí)。其后通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，蒸餾出所得濾液中的溶劑，把這樣所得殘留物用氯仿/丙酮混合物作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純。這樣，得到1.50克粘性油狀材料的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.10(1H，dd)，3.60(3H，s)，3.78-4.10(5H，m)，4.75-5.00(1H，m)，6.25(1H，br)，6.80(2H，d)，7.20(2H，d)，7.30-7.90(3H，m)，10.00(1H，s)參考例64甲基3-(5-氰基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸酯的制備a)在80ml四氫呋喃中溶解5.0克(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃，3.3克甲酸和17.0克三苯膦。用冰冷卻并在攪拌條件下，向以上溶液滴加12.0克二乙基偶氮二羧酸酯。在室溫下攪拌2小時(shí)后，蒸餾出溶劑，把所得殘留物用氯仿作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到(S)-(+)-四氫-3-呋喃基甲酸酯，接著把它溶解在50ml乙醇中。一邊攪拌，一邊在以上的酯溶液中加入溶于5ml水中的5克氫氧化鈉，隨后攪拌3小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物溶于二乙醚中，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物。蒸餾出溶劑，得到4.50克粗(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃。
b)把以上步驟a)中所得粗(R)-(-)-3-羥基四氫呋喃按參考例63中所述相同的方法進(jìn)行處理，得到1.50克粘性油材料的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.15(1H，dd)，3.65(3H，s)，3.80-4.20(5H，m)，4.80-5.05(1H，m)，6.30(1H，br)，6.82(2H，d)，7.22(2H，d)，7.30-7.90(3H，m)，9.30(1H，br)參考例65甲基3-[4-[((3S)-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯a)將21.0克2-乙?；?5-苯并呋喃腈溶于300ml二氯甲烷中，在-10℃的溫度一邊攪拌一邊向以上溶液中滴加含有18.2克溴的30ml二氯甲烷溶液。逐漸溫?zé)嶂帘?冷的溫度后，將所得反應(yīng)溶液與氯仿混合，再用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌。干燥有機(jī)層，接著濃縮干燥后，所得殘留物在苯/正己烷混合物中再結(jié)晶，得到21.0克無(wú)色結(jié)晶形式的2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。
mp156-158℃IR(KBr)2228，1696，1616，1564，1290，1166，1122cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.44(2H，s)，7.60-7.90(3H，m)，8.11(1H，s)，F(xiàn)D MS(m/z)263(M+)，265(M+)b)將444mg二氧化硒在加熱下溶于10ml干甲醇中，隨后加1.056克以上步驟a)所得2-(2-溴-1-氧代乙基)-5-苯并呋喃腈。把如此制備的混合物加熱回流12小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾除去不溶物，將所得濾液濃縮干燥。其后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到129mg無(wú)色針狀結(jié)晶形式的甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-溶劑混合物中，接著加入1.1克鈀·1H2O·硫酸鋇，并在常壓下催化氫化3小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑以及蒸餾出溶劑后，把所得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，得到4.2克粘性油狀的甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.20(1H，dd，J＝14.4和7.8Hz)，3.41(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，3.75(3H，s)，4.10(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，6.60(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H)，7.82(1H，s)d)將4.2克以上步驟c)中所得甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸酯溶于150ml二氯甲烷中，并把該溶液冷卻至-50℃。隨著攪拌在其中滴加30ml含有9.97克三溴化硼的二氯甲烷溶液。把所得反應(yīng)溶液的溫度逐漸增加到15℃。在此溫度攪拌30分鐘后，把該反應(yīng)溶液用氯仿稀釋?zhuān)孟←}酸洗滌，然后干燥蒸餾出溶劑。將所得殘留物用氯仿/乙醇混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，將匯集的感興趣的餾分中的溶劑進(jìn)行濃縮沉淀出結(jié)晶。把沉淀的結(jié)晶用苯洗滌并過(guò)濾收集，于是得到3.1克甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸酯，為無(wú)色結(jié)晶。
mp110-111℃IR(KBr)2228，1722，1594，1518，1272cm-11H-NMR(CDCl3)δ3.18(1H，dd，J＝14.4和7.8Hz)，3.362-氧代乙酸酯。
mp196-199℃IR(KBr)1740，1674，1614，1552cm-11H-NMR(CDCl3)δ4.03(3H，s)，7.66-7.96(2H，m)，8.17(2H，s)FD MS(m/z)321(M++92)，229(M+)c)將3.1克以上步驟b)中所得甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-氧代乙酸酯和6.2克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻溶于100ml四氫呋喃和100ml甲醇的混合溶劑中。在室溫下一邊攪拌一邊在以上溶液中加入2.19克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在其中進(jìn)一步加入1.3克(4-甲氧苯基)甲基三苯氯化鏻和0.65克1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。攪拌1小時(shí)并接著蒸餾除去溶劑之后，把所得殘留物用氯仿作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜進(jìn)行提純，于是得到一種粘性油狀的烯屬化合物，它為E體和Z體的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(1.5H，s)，3.84(3H，s)，3.87(1.5H，s)，6.60(9H，m)將以上所得烯屬化合物溶于100ml四氫呋喃和100ml甲醇的(1H，dd，J＝14.4和7.4Hz)，3.69(3H，s)，4.09(1H，dd，J＝7.8和7.4Hz)，6.60(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，s)，7.83(1H，s)e)在150ml干四氫呋喃中溶解3.0克以上步驟d)中所得甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸酯，1.92克(3R)-1-叔-丁氧羰基-3-羥基吡咯烷和2.96克三苯膦。在室溫下，一邊攪拌一邊向如此制備的溶液中加入1.79克二乙基偶氮二羧酸酯，然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。蒸餾出溶劑后，把所得殘留物用甲苯/乙酸乙酯混合物作為洗脫液經(jīng)硅膠柱色譜，于是得到一種由原料甲基2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-3-(4-羥苯基)丙酸酯和標(biāo)題化合物組成的混合物。
把如此所得的混合物溶于100ml四氫呋喃中。再向其中依次加入0.95克(3R)-1-叔-丁氧羰基-3-羥基吡咯烷，1.35克三苯膦和0.85克二乙基偶氮二羧酸酯。將所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。其后，將所得反應(yīng)溶液按以上所述方法進(jìn)行處理和提純，得到2.02克粘性油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.88-2.24(2H，m)，3.10-3.60(6H，m)，3.69(3H，s)，4.10(1H，t)，4.81(1H，br)，6.61(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，s)，7.83(1H，s)
FD MS(m/z)321(M+)參考例66乙基3-[4-((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸酯的制備a)將14.2g乙基2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯溶在150ml四氫呋喃中。在冰冷卻和攪拌下將2.6g氫化鈉(油型，60%)加到上述溶液中，攪拌持續(xù)20分鐘。向該溶液中再加17.2g 5-溴-2-溴甲基苯并[b]噻吩。室溫下攪拌18小時(shí)后，生成的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。蒸掉溶劑干燥后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到24.2g乙基3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.2(6H，t)，3.78(3H，s)，3.85(2H，s)，6.75-7.0(3H，m)，7.2-7.8(5H，m)b)將溶解在20ml水中的7.3g氫氧化鉀溶液加到含有上述步驟a)中所得24.2g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-丙酸酯的200ml乙醇溶液中，將這樣制備的混合物攪拌4天。生成的反應(yīng)溶液倒入冷卻的稀鹽酸中，用過(guò)濾收集沉淀晶體。將這樣收集的晶體溶在乙酸乙酯中，然后干燥。蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在200ml乙醇中，與3ml濃硫酸混合，然后加熱回流2小時(shí)。冷卻且濃縮生成的反應(yīng)溶液，與氯仿混合，用水洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，生成的殘留物經(jīng)用氯仿作洗脫液的硅膠柱色譜，由此得到20g乙基3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，3.2(1H，dd)，3.55(1H，dd)，3.77(3H，s)，3.81(1H，dd)，4.10(2H，q)，6.82(2H，d)，7.2-7.8(6H，m)c)20g步驟b)中得到的乙基3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酸酯溶在200ml四氫呋喃中，隨后加入12克氫硼化鈉，在冰冷卻下向混合物中滴下80ml甲醇。攪拌3小時(shí)后，用濃鹽酸將生成的反應(yīng)混合液調(diào)到pH6，然后用乙酸乙酯萃取。干燥生成的有機(jī)層以蒸掉溶劑，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑將這樣所得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到16g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇。
1H-NMR(CDCl3)δ2.9-3.4(3H，m)，3.73(3H，s)，3.62-3.90(2H，br)，6.70-7.80(8H，m)d)16g步驟c)所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇溶在40ml二氯甲烷中。在冰冷卻和攪拌下向混合物中加6.3ml三乙基胺和4ml甲磺酰氯。室溫下攪拌2小時(shí)后，生成的反應(yīng)溶液與二氯甲烷混合，用水洗滌，然后干燥，蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到18.5g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，3.9-4.5(3H，m)，3.70(3H，s)，4.3(2H，m)，6.70-7.80(8H，m)e)于90℃溫度將1.2g氰化鈉溶在30ml二甲基亞砜中，向它逐漸加入18.5g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯，隨后在80℃攪拌1小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液與乙酸乙酯/甲苯混合物混合，用水洗滌，然后干燥蒸掉溶劑。沉淀結(jié)晶體用水洗滌并干燥，得到5g 3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁氰。通過(guò)濃縮由洗滌結(jié)晶物生成的乙醇溶液，用氯仿作洗脫溶劑將濃縮物經(jīng)硅膠柱色譜得到2g相同的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.5-2.7(2H，br)，3.2-3.4(3H，br)，3.76(3H，s)，6.70-7.80(8H，m)MS m/z386，388f)將7g上述步驟(e)所得的3-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁氰懸浮在80ml乙醇中，隨后加入5ml濃硫酸和幾滴水。這樣制備的混合物加熱回流7天。蒸掉溶劑后，這樣所得反應(yīng)溶液與氯仿和水混合，蒸掉溶劑干燥生成的有機(jī)層。此后，用氯仿作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，得到6.3g乙基4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，2.65(2H，dd)，3.10-3.80(3H，m)，3.76(3H，s)，4.01(2H，q)，6.70-6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.20-7.40(1H)，7.55(1H，d)，7.72(1H，d)FAB MS(m/z)433，435g)將6.0g上述步驟f)得到的乙基4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸酯溶在50ml N-甲基-2-吡咯烷酮中，隨后加入1.6g氰化亞銅和有效催化量的硫酸銅。這樣制備的混合物在氬氣流中于190至200℃溫度攪拌。冷卻后，生成的反應(yīng)溶液與乙酸乙酯和甲苯混合，然后用水洗滌，接著干燥蒸出溶劑。此后，用氯仿/丙酮混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到4.5g乙基4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，2.70(2H，dd)，3.16-3.70(3H，m)，3.78(3H，s)，4.02(2H，q)，6.85(2H，d)，6.98(1H，s)，7.18(2H，d)，7.5(1H，dd)，7.8(1H，d)，7.96(1H，d)h)4.5g上述步驟g)中所得到的的乙基4-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)丁酸酯溶于20ml二氯甲烷中。3.4ml三溴化硼加到上述冷卻到-70℃的溶液中。這樣制備的混合物升溫達(dá)室溫并攪拌1小時(shí)。碎冰加到生成的反應(yīng)溶液中收集二氯甲烷層，隨后將它干燥蒸掉溶劑。生成的殘留物溶在50ml四氫呋喃中。在氬氣流中冰冷卻的攪拌條件下，將1.9g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷、3.2g三苯基膦和2.3g二乙基偶氮二羧酸酯加到生成的混合物中。這樣制成的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，以這種方式得到4g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，2.65(2H，dd)，3.15-3.70(7H，m)，4.78-5.00(1H，m)，6.80(2H，d)，6.98(1H，s)，7.17(2H，d)，7.5(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.98(1H，d)參考例67乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸酯a)20.2g乙基4-巰基苯基乙酸酯溶在450ml四氫呋喃中，在冰冷卻和攪拌條件下，將21.0g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷、29.4g三苯基膦和19.5g二乙基偶氮二羧酸酯加到上述溶液中，這樣制備的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到7.0g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，1.7-2.4(2H，m)，3.2-4.4(5H，m)，3.58(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，7.0-7.6(4H，m)b)4.0g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]乙酸酯(上述步驟a)中所得)溶在21ml N，N-二甲基甲酰胺中，接著加入4.02ml碳酸二乙酯。在130℃溫度和攪拌條件下，將530mg氫化鈉(60%)加到這樣制備的溶液中，生成的混合物攪拌10分鐘，接著再加106mg氫化鈉并再攪拌10分鐘。生成反應(yīng)溶液倒入冰水中，用稀鹽酸中和，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到1.74g油狀乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.4-2.4(2H，m)，3.0-4.0(5H，m)，4.22(4H，q，J＝7.2Hz)，4.58(1H，s)，7.2-7.5(4H，m)
c)1.7g上述步驟b)中所得的乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)硫代]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸酯溶在20ml四氫呋喃和1ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶劑中，接著加155mg氫化鈉(60%)并隨后攪拌20分鐘。將980mg 2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈加到上述反應(yīng)溶液中，混合物攪拌24小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后干燥。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫溶劑將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到油狀2.05g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.50-2.50(2H，m)，3.2-4.4(5H，m)，3.89(2H，s)，4.25(4H，q，J＝7.2Hz)，7.28(4H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.4 and 1.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，dd)參考例68乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙酸酯的制備在50ml四氫呋喃和50ml乙醇混合溶劑中溶入3.0g(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)甲基三苯基鏻氯化物和2.55g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基-2-氧代乙酸酯。在室溫和攪拌條件下，向這樣制備的溶液中加1.07g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，這樣生成的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸掉溶劑后，用甲苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液將生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到以E和Z形式混合物的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸酯。這樣所得化合物溶在50ml四氫呋喃和50ml乙醇的混合溶劑中，生成的混合液與5.0g10%鈀碳催化劑(50%濕型)混合，在常壓下進(jìn)行催化加氫。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用甲苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到2.2g粘性油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.90-2.20(2H，m)，3.10-3.95(7H，m)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，br)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.0和1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.0和1.6Hz)，7.94(1H，s)按照參考例68中所述的方法制備下述參考例69至75的化合物。
參考例69乙基2-[4-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(18H，s)，2.90-4.50(8H，m)，6.80-7.35(5H)，7.45(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H)參考例70乙基2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.47(9H，s)，2.00(4H，br)，3.40(2H，br)，3.60-4.30(6H)，6.90(2H，d，J＝10Hz)，7.25(2H，d，J＝10Hz)，7.00-8.00(4H，m)參考例71乙基2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶)氧]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯固體1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6.0Hz)，1.50(9H，s)，1.70-2.00(4H，m)，3.20-4.00(4H，m)，4.15(2H，q)，4.30-4.60(1H，br)，6.80-8.10(8H)參考例72乙基2-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯粘性油
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.05-4.40(9H)，5.12(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3和1.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，s)參考例73乙基2-[4-((2S)-1-叔丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.42(9H，s)，1.80-2.25(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，3.20(1H，dd)，3.37(1H，dd)，3.50-3.82(1H，dd)，3.82-4.50(4H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.75-8.10(8H，m)參考例74乙基2-[4-[((2R，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.50(6H，m)，1.50(9H，s)，1.80-2.60(2H，m)，3.00-4.50(8H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.80-8.20(8H，m)參考例75乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(6-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t)，1.46(9H，s)，2.10(2H，m)，3.60(6H，m)，3.83(1H，m)，4.10(2H，q)，4.85(1H，br)，6.86(2H，d)，7.04(1H，s)，7.25(2H)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，d)，8.04(1H)參考例76乙基(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯和乙基(-)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯的制備用旋光異構(gòu)分離柱將5.0g乙基2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯分離成(+)式和(-)式，由此得到2.5g(+)和1.7克(-)式的標(biāo)題化合物(-)式
mp102-104℃[α]24D＝-142.00(c＝1.000，乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAK AD，20φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝70∶30流速，4ml/分鐘保留時(shí)間，20到23分鐘(+)式mp111-112℃[α]24D＝+55.19(c＝1.000，乙醇)1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.22(3H，m)，1.47(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，3.25-3.50(4H，m)，3.64-3.75(1H，m)，3.70-3.90(1H，br)，3.90(1H，br)，4.05-4.20(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，s)
高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAK AD，20φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝70∶30流速，4ml/分鐘保留時(shí)間，23到27分鐘。
參考例77乙基(-)-2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯和乙基(+)-2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯的制備用參考例76所述的同樣方法制備這些化合物。
(-)式[α]24D＝-100.78°(c＝1.024，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d)，7.40-7.45(1H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(2H，d)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.12(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝90∶10流速，1ml/分鐘保留時(shí)間，26.9分鐘(+)式[α]24D＝+95.84°(c＝1.010，CHCl3)1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.70(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，3.15-3.20(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.85-3.90(1H，br)，4.0-4.1(2H，m)，4.40-4.45(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.45(m，1H，Ar-H)，7.52-7.57(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)高壓液相色譜法柱體，旋光異構(gòu)體分離用直鏈淀粉基柱體(CHIRALPAK AD，4.6φ×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)溶劑，正己烷∶異丙醇＝90∶10流速，1ml/分鐘保留時(shí)間，31分鐘參考例78乙基(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯的制備將54.0g 2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯溶在400ml加熱的干燥乙醇中，向生成的溶液中加入800ml干燥正己烷。向這樣制成的混合物中加100mg氫化鈉和乙基(+)-2-[4-[((2S)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯晶種。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，這樣攪拌的混合物再與100mg氫化鈉混合，再在室溫下連續(xù)攪拌18小時(shí)，接著用過(guò)濾收集沉淀結(jié)晶體。這樣收集的晶體從乙醇/正己烷混合物(30∶70，W/V)的22體積中再次結(jié)晶，重復(fù)再結(jié)晶步驟3次，得到37.0g非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體純度為99.5%或更高的主題化合物。
參考例79乙基(+)-2-[4-[((3S)-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯用與參考例78相同的方法得到該化合物。
參考例80乙基2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸酯的制備將4.1g乙基2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基乙酸酯溶在100ml四氫呋喃中，在室溫下，這樣制成的混合物與0.38g的60%氫化鈉混合并攪拌30分鐘。在室溫和攪拌條件下，向生成的反應(yīng)溶液中滴加10ml含有2.1g 2-溴甲基苯并[b]噻吩-5-腈的四氫呋喃溶液，反應(yīng)溶液濃縮到干態(tài)后，用甲苯/氯仿混合物作洗脫溶劑使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到4.34g油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(6H)，1.46(9H，s)，2.0(4H，br)，3.40(2H，br)，3.88(3H)，4.22(6H)，6.90(3H)，7.20(2H，d)，7.50(1H)，7.78(1H，d)，7.93(1H，d)按照參考例80所述的方法制備下面參考例81和82的化合物。
參考例81乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t)，3.63(4H，s)，3.89(2H，s)，4.24(4H)，4.69(2H，s)，6.86(3H)，7.27(2H)，7.42(1H)，7.76(1H)，7.88(1H)參考例82乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并噻唑基)-2-乙氧基羰基丙酸酯粘性油1H-NMR(CDCl3)δ1.22(6H，t)，1.46(9H，s)，2.09(2H，br)，3.56(4H，br)，4.13(2H)，4.28(4H，q)，4.85(1H，br)，6.82(2H，d)，7.26(2H，d)，7.63(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)參考例83乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(乙氧基羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基]氧]苯基]丙酸酯將1.0g乙基2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯溶在2ml苯甲醚中。在冰冷卻和攪拌條件下，向上述溶液中加10ml三氟乙酸，這樣制備的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮生成反應(yīng)溶液，這樣得到的殘留物溶在水中并用正己烷洗滌。生成的水層用濃氨水調(diào)到pH9～10，然后用氯仿萃取。生成的有機(jī)層濃縮到干燥，這樣得到的殘留物溶在20ml干燥乙醇中。向這樣制備的溶液中加300mg乙基N-(乙氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸酯，后者是按Journal of the Chemical Society，Parkin I，1973，pp.2644-2646中所述方法合成的。此后，這樣制備的混合物攪拌20小時(shí)，收集生成的沉淀物得到560mg主題化合物。
mp179-182℃IR(KBr)2230，1725，1638，1512，1337cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.10-4.30(11H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.75Hz)，7.03(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.75Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.31和1.75Hz)，7.82(1H，d，J＝8.31Hz)，7.95(1H，d)，8.70-9.50(2H，br)參考例84乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(亞氨基)六氫嘧啶-5-基]氧]苯基]丙酸酯鹽酸鹽的制備a)將2.9g硫氰酸鉀溶在150ml干燥丙酮中，在冰冷卻和攪拌條件下，向上述溶液滴加6.8g溶在20ml丙酮中的對(duì)硝基芐基氯甲酸酯。這樣制備的混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)，生成的混合物與1.15g甲醇混合，在室溫下攪拌20小時(shí)。此后，過(guò)濾收集由此沉淀的晶體，用氯仿洗滌，得到2.88克粉狀對(duì)硝基芐基甲氧基(硫代氨基甲?；?氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ4.03(3H，s)，5.33(2H，s)，7.70(2H，d，J＝9.0Hz)，8.80(2H，d，J＝9.0Hz)
b)將上述步驟a)中得到的3.5g對(duì)硝基芐基甲氧基(硫代氨基甲?；?氨基甲酸酯和1.79g無(wú)水碳酸鉀溶到40ml水和40ml二噁烷混合溶液中。向這樣制備的溶液中逐漸滴加1.72g硫酸二甲酯，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。向生成的反應(yīng)溶液中再加300mg無(wú)水碳酸鉀，接著滴加300mg硫酸二甲酯。這樣得到的反應(yīng)溶液依次用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟惋柡吐然c水溶液洗滌，然后濃縮。此后，過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，用正戊烷徹底洗滌，得到3.23g對(duì)硝基芐基N-(甲氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，4.00(3H，s)，5.28(2H，s)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H，d，J＝9.0Hz)c)在10ml苯甲醚部分中溶入2.0g乙基2-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)乙氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯。在冰冷卻和攪拌條件下向上述溶液中加30ml三氟乙酸，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下濃縮生成反應(yīng)溶液，這樣所得殘留物溶在水中，用正己烷洗滌。用濃氨水將生成的水層調(diào)至pH10，然后用氯仿萃取。生成的有機(jī)層濃縮到干燥，這樣所得的殘留物溶在50ml四氫呋喃中。向這樣制得的溶液中加921mg步驟b)中所得的對(duì)硝基芐基N-(甲氧基(甲基硫代)亞甲基)氨基甲酸酯，接著攪拌18小時(shí)。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫液使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到1.5g粘油狀乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(對(duì)硝基芐基氧羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基)氧]苯基]丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.30(1H，m)，4.40-4.70(1H，m)，5.08(2H，s)，6.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，s)，7.10-7.56(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.94(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.75Hz)，8.70-9.40(2H，br)d)在100ml乙醇部分中溶入1.5g上述步驟c)中所得的乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(對(duì)硝基芐基氧羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基)氧]苯基]丙酸酯。向這樣制備的溶液中，加0.5g氯化銨和0.5g10%鈀碳催化劑(50%濕度型)。生成的混合物在常壓下催化加氫2小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑使生成的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，由此得到1.0g主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-3.90(7H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.80(1H，br)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.01(1H，s)，7.06-7.36(5H)，7.44(1H，dd，J＝7.0和1.3Hz)，7.81(1H，s)，8.07(2H，s)參考例85乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸酯氯化氫的制備在攪拌下將1.3g乙基2-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯溶在50ml乙醇中，然后攪拌。向該溶液中加25ml含13%(W/V)鹽酸的乙醇。這樣制得的混合物在50℃攪拌30分鐘。蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在50ml乙醇中，然后攪拌。這樣制得的溶液與782mg2-乙氧基-1-吡咯啉混合，該混合物加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，得到1.1g主題化合物。
mp212-215℃1H-NMR(CDCl3)δ1.14(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.16(1.5H，t，J＝7.0Hz)，2.16(2H，t，J＝7.5Hz)，2.87(2H，t，J＝8.0Hz)，3.20-4.40(9H)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，10.04(1H，br)，10.40(1H，br)參考例86甲基2-[4-[((3S)-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸酯的制備在50ml四氫呋喃和50ml甲醇溶劑混合物中溶入5.0g(5-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基鏻溴化物和3.6g甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸酯。在室溫?cái)嚢柘?，向這樣制備的溶液中加1.07g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基丙烯酸酯(E和Z式的混合物)。這樣得到的化合物溶在50ml四氫呋喃和50ml甲醇溶劑混合物中，生成的溶液與5.0g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下進(jìn)行催化加氫。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜純化生成殘留物。以這種方法得到3.5g粘油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.00-2.20(2H，m)，2.95-4.22(7H，m)，4.75-4.90(1H，br)，6.23(1H，d)，6.80(2H，d)，7.18(2H，d)，7.20-7.40(2H，m)，7.80(1H，s)，8.80(1H，br)按參考例86所述方法制備參考例87至92的下述化合物。
參考例87甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯粘油狀
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.37-3.75(3H，m)，3.97(1H，dd)，4.70-4.90(1H，br)，6.37(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)參考例88甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-甲基-2-吲哚基)丙酸酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.00-2.25(2H，br)，3.13(1H，dd)，3.60(3H，s)，3.62(3H，s)，3.90-4.10(1H，dd)，4.75-4.90(1H，br)，6.30(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.70(5H，m)，9.25(1H)參考例89甲基2-[4-[((3R)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸酯粘油狀
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.66(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)參考例90甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸酯粘油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.90-3.30(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.64(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.70-5.00(1H，br)，6.30(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，d，J＝7.0Hz)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)參考例91甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-[1-(2-氯乙基)-6-氰基-2-吲哚基]丙酸酯粘油狀
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，3.66(3H，s)，4.20-4.60(2H，m)，4.80-5.00(1H，m)，6.37(1H，s)，6.84(2H，d)，7.20-7.80(5H，m)參考例92甲基2-[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t)，1.60-2.00(4H，m)，3.10(1H，dd)，3.30-3.40(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.62-3.75(2H，m)，3.90-4.30(3H，m)，4.35(1H，m)，6.30(1H，s)，6.90(2H，d)，7.30(3H，m)，7.54(1H，d)，7.58(1H，s)參考例93甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-氰基-1-甲基-2-吲哚基)-丙酸酯的制備將3.0g甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-吲哚基)丙酸酯溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰冷卻下攪拌。向上述溶液中加270mg60%氫化鈉，繼續(xù)攪拌10分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.4ml甲基碘混合，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用甲苯/乙酸乙酯混合物稀釋這樣處理的反應(yīng)溶液，然后用氯化銨水溶液洗滌。蒸掉溶劑干燥生成的有機(jī)層后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣得到的殘留物，以這種方法得到2.0g粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.00-2.22(2H，m)，3.05(1H，dd)，3.35-3.80(5H，m)，3.63(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.75-5.00(1H，br)，6.25(1H，d)，6.85(2H，d)，7.20-7.50(2H，m)，7.90(1H，s)參考例94乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)丙酸酯的制備將9.0g(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)甲基三苯基鏻對(duì)甲苯磺酸鹽懸浮在150ml四氫呋喃中，接著逐漸地加600mg60%氫化鈉。這樣制備的混合物加熱回流20分鐘。冷卻到室溫后，向生成的反應(yīng)溶液中加10ml含4.16g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸酯的四氫呋喃溶液。生成的反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后加熱回流2小時(shí)。冷卻到室溫后，這樣得到的反應(yīng)產(chǎn)品溶在乙酸乙酯中，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。蒸掉溶劑干燥生成的有機(jī)層后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣獲得的殘留物，由此得到3.90g黃色油狀乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)丙烯酸酯(E和Z式混合物)。2.58g這樣獲得的E/Z混合物溶在40ml乙醇中，生成的溶液與650mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在減壓下進(jìn)行5小時(shí)催化加氫。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方式得到1.69g黃色油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.50-3.90(16H，m)，4.10(2H，q)，4.82(1H，m)，6.81(2H，q，J＝9.0Hz)，7.00-7.40(5H，m)參考例95乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基)丙酸酯的制備a)3.42g 3，4-二氨基芐腈和4.06g乙基氯乙酰亞氨酸酯氯化氫溶在100ml乙醇中，溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻并蒸掉溶劑后，生成的殘留物溶在乙酸乙酯中，用水洗，然后干燥。蒸掉溶劑后，過(guò)濾收集沉淀晶體，得到2.7g 2-氯甲基-5-苯并咪唑腈。
mp144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ4.83(2H，s)，7.48(1H，d，J＝7.1Hz)，7.57(1H，d，J＝7.1Hz)，7.95(1H，s)b)1.0g上述步驟a)得到的2-氯甲基-5-苯并咪唑腈和2.19g三苯基膦溶在30ml1，2-二氯乙烷中，溶液在140℃加熱1小時(shí)。冷卻并蒸掉溶劑后，將得到的殘留物和2.03g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-2-氧代乙酸酯溶在20ml四氫呋喃和20ml乙醇溶劑混合物中。在室溫和攪拌下，向這樣制備的溶液加1.1g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，混合物在同樣溫度下攪拌72小時(shí)。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.5g油狀乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并咪唑基)丙烯酸酯(E和Z式混合物)。這樣得到的E/Z混合物溶解在由50ml四氫呋喃和50ml乙醇構(gòu)成的溶劑混合物中，生成的溶液與1.5g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇混合，然后在常壓下催化加氫。過(guò)濾除掉催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方式得到320mg粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.90-2.30(2H，br)，3.05-3.90(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，4.00-4.30(1H)，4.70-4.95(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35-8.10(3H，m)FD MS(m/z)504(M+)，505(M++1)參考例96(+)-((2S)-1-對(duì)甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯和(-)-((2S)-1-對(duì)甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯的制備a)將含有3g溶在10ml水中的氫氧化鈉的水溶液加到100ml含有22g甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯的甲醇溶液中，生成的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸出溶劑后，保留部分用檸檬酸調(diào)到pH4-5，然后用乙酸乙酯萃取，干燥萃取物蒸掉溶劑，得到20g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸。
IR(KBr)3352，2218，1710，1677cm-1b)在300ml的二噁烷中溶入20g上述步驟a)中得到的2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸和11.9g((2S)-1-對(duì)甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲醇。在冰冷卻和攪拌下將這樣制備的溶液與有效催化量的4-二甲基氨基吡啶和9g1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺混合，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過(guò)濾除掉沉淀物并蒸掉溶劑后，用氯仿/丙酮混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到10.5g(+)-((2S)-1-對(duì)甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.80(4H，m)，1.46(9H，s)，2.00-2.30(2H，m)，2.43(3H，s)，3.00-4.40(12H，m)，4.75-5.00(1H，m)，6.30(1H，s)，6.82(2H，d)，7.10-7.90(9H，m)，9.00(1H，s)用相同溶劑再次洗提柱體，得到9.5g(-)-((2S)-1-對(duì)甲苯磺酰-2-吡咯烷基)甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.00(4H，m)，1.44(9H，s)，2.00-2.25(2H，m)，2.41(3H，s)，2.95-4.10(10H，m)，4.20(2H，d)，4.70-4.90(1H，m)，6.25(1H，s)，6.80(2H，d)，7.10-7.80(9H，m)，9.20(1H，s)
參考例97甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-1-乙氧基羰基甲基-2-吲哚基)丙酸酯的制備將3.0g甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中。在攪拌和冰冷卻下將這樣制得的溶液與280ml60%氫化鈉混合，在同樣溫度下繼續(xù)攪拌20分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.7ml溴乙酸酯混合，混合物攪拌1小時(shí)。這樣處理的反應(yīng)溶液與稀鹽酸混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到3.2g粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.46(9H，s)，3.02(1H，dd)，3.30-3.70(5H，m)，3.66(3H，s)，4.00(1H，dd)，4.20(2H，q)，4.80(2H，s)，4.78-4.90(1H，m)，6.40(1H，s)，6.90(2H，d)，7.20-7.70(5H，m)參考例982-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇的制備將2.7g甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯溶在30ml四氫呋喃中，接著加入660mg氫硼化鈉。在冰冷卻攪拌下，向這樣制得溶液中滴加12ml甲醇，生成的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液與10%檸檬酸水溶液混合，用二氯甲烷萃取，然后干燥，蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.95-2.25(2H，m)，2.48(1H，t)，3.00-3.22(2H，m)，3.40-3.69(6H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.21(1H，s)，6.80(2H，d)，7.00-7.65(5H，m)，9.20(1H，s)參考例99乙基2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-羥基丙基-6-氰基-1-吲哚乙酸酯的制備將2.0g 2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙醇溶在30ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻和攪拌下向上述溶液加280mg60%的氫化鈉，在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。生成的反應(yīng)溶液與0.5ml乙基溴乙酸酯混合，混合物攪拌1小時(shí)。這樣處理的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗，然后干燥。蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到1.5g粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.45(9H，s)，1.90-2.20(2H，s)，4.20(2H，q)，4.50-4.90(3H)，6.20(1H，s)，6.78(2H，d)參考例1002-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-吲哚腈的制備a)在40ml四氫呋喃中溶入1.31g對(duì)羥基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷基和2.88g三苯基膦。在室溫?cái)嚢柘?，向這樣制得的溶液加1.91g二乙基偶氮二羧酸酯，混合物攪拌45分鐘。蒸掉溶劑后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到2.9g油狀4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.30-3.80(4H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，9.89(1H，s)b)將0.93g上述步驟a)中得到的4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和1.6g(6-氰基-2-吲哚基)甲基三苯基鏻溴化物溶在20ml甲醇和20ml四氫呋喃溶劑混合物中。在冰冷卻和攪拌下在這樣制備的溶液中溶入490mg 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，生成的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸掉溶劑后，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到700mg2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈(E和Z式混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.90-2.23(2H，m)，3.30-3.70(4H，m)，4.75-4.95(1H，m)，8.65(1H，br)c)將700mg上述步驟b)中所得2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙烯基]-6-吲哚腈溶在20ml甲醇和40ml四氫呋喃溶劑混合物中。向上述制備的溶液中加70mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇，在常壓下混合物進(jìn)行3小時(shí)催化加氫。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿/甲醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到650mg粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.95-2.20(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.30(1H，s)，6.75(2H，d)，7.10(2H，d)，7.10-7.65(3H，m)，9.46(1H，br)參考例101乙基2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-氰基-1-吲哚乙酸酯的制備將2.4g 2-[2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-6-吲哚腈溶在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷卻和攪拌下向上述制備的溶液中加300mg60%氫化鈉，生成的混合物加熱到室溫并在室溫下攪拌20分鐘。在攪拌和冰冷卻下向上述混合物中加0.76ml乙基溴乙酸酯，接著攪拌1小時(shí)，生成的反應(yīng)溶液與氯化銨水溶液混合，用甲苯/乙酸乙酯混合物萃取，用水洗生成的有機(jī)層并干燥，蒸掉溶劑后，用二氯甲烷/丙酮混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到2.3g粘性油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.2(3H，t)，2.00-2.20(2H，m)，2.95(4H，s)，3.30-3.60(4H，m)，4.18(2H，q)，4.70(2H，s)，6.36(1H，s)，6.75(2H，d)，7.00-7.60(5H，m)參考例1022-[[4-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧代]苯基]甲基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將5.07g氫氧化鉀加到30ml二甘醇中，在室溫下攪拌混合物的同時(shí)，再加入5.5g 80%的二水合肼·2H2O和5.0g 5-溴-2-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃。加熱回流這樣制得的混合物。冷卻后生成的反應(yīng)溶液調(diào)至pH4-5，用苯萃取，然后干燥。蒸出溶劑后，用正己烷/異丙醇混合物作洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到3.95g褐色油狀5-溴-2-(4-甲氧基芐基)苯并呋喃。
1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.02(2H，s)，6.23(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.57(1H，m)b)將3.95g上述步驟a)中所得5-溴-2-(4-甲氧基芐基)苯并呋喃和1.67g氰化亞銅懸浮在20ml N-甲基吡咯烷酮中，在氮?dú)饬髦杏?00至220℃溫度下加熱懸浮液。冷卻后，生成的反應(yīng)產(chǎn)物溶在氯仿中，過(guò)濾除去不溶物，生成的有機(jī)層用水洗并濃縮到干燥。此后，用正己烷/異丙基醚混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，由此得到3.10g 2-(4-甲氧基芐基)-5-苯并呋喃腈。
mp78-80℃1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.10(2H，s)，6.39(1H，s)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(2H，d)，7.46(2H)，7.78(1H，s)c)將3.0g上述步驟b)中所得2-(4-甲氧基芐基)-5-苯并呋喃腈在30ml二氯甲烷中，溶液冷卻到-50℃。在攪拌下向上述溶液滴加含有2.23ml三溴化硼的20ml二氯甲烷溶液。逐漸加熱混合物到室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液用氯仿稀釋?zhuān)孟←}酸洗滌，然后干燥。蒸掉溶劑后，過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，得到2.48g黃色柱晶體的2-[4-羥基芐基)-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ4.02(2H，s)，6.45(1H，s)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d)，7.48(2H)，7.81(1H，s)d)在50ml四氫呋喃中溶入1.50g上述步驟c)中所得2-[4-羥基芐基)-5-苯并呋喃腈、2.37g三苯基膦和1.21g 1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶。在室溫?cái)嚢柘?，這樣制得的溶液與1.57g偶氮二甲酸二乙酯混合并繼續(xù)攪拌40分鐘。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到為無(wú)色針狀晶體的1.30g主題化合物。
mp144-146℃1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.60-2.00(4H，m)，3.20-3.90(4H，m)，4.05(2H，s)，4.44(1H，m)，6.41(1H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47(2H)，7.79(1H，s)參考例1033-[3-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將2.14g(5-氰基-3-苯并呋喃基)甲基三苯基鏻氯化物和0.7g 4-甲氧基苯基乙醛溶在100ml四氫呋喃和100ml乙醇的溶劑混合物中。這樣制備的溶液與0.71g1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯混合并攪拌24小時(shí)。蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到0.86g黃色油狀3-[3-(4-甲氧基苯基)烯丙基-5-苯并呋喃腈(E和Z式混合物)。這樣得到的E/Z混合物溶于100ml乙醇，在370mg5%鈀碳催化劑存在下，溶液在常壓下催化加氫。此后，過(guò)濾除去催化劑，蒸掉溶劑，得到0.6g 3-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。這樣所得甲氧基化合物溶在20ml二氯甲烷中。在-40℃攪拌條件下，向生成的溶液滴加10ml含0.4ml三溴化硼的二氯甲烷溶液。生成的混合物升到室溫并攪拌2小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液倒入冷稀鹽酸中并用氯仿萃取。干燥生成的有機(jī)層并蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，以這種方法得到280mg3-[3-(4-羥基苯基)丙基]-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0(2H，m)，2.64(4H，m)，6.80(2H，d)，7.16(2H，d)，7.52(3H，m)，7.79(1H)b)在20ml四氫呋喃中溶入280mg上述步驟a)所得的3-[3-[4-羥基苯基]丙基]-5-苯并呋喃腈，280mg(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和400mg三苯基膦。在室溫?cái)嚢柘拢@樣制得的溶液與265mg二乙基偶氮羧酸酯混合，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。蒸掉溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到400mg黃色油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.05(4H，m)，2.66(4H，m)，3.60(4H，br)，4.85(1H，br)，6.85(2H，d)，7.05(2H，d)，7.53(3H，m)，7.83(1H)參考例1044-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛的制備在50ml四氫呋喃中溶入3.04g香草醛，3.74g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和5.24g三苯基膦。這樣制得的溶液與4.00g二乙基偶氮二羧酸酯混合，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，濃縮生成的反應(yīng)溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脫溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，以這種方法得到5.0g油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.50-3.80(4H，m)，3.90(3H，s)，5.02(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)參考例1054-[[4-(N-乙?；?氨基甲基環(huán)己基]甲氧基]苯甲醛的制備按照參考例104所述方法制備主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.10(10H，m)，3.13(2H，dd，J＝6.1 and 6.1Hz)，3.84(2H，d，J＝6.1Hz)，5.56(1H，br)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(2H，d，J＝8.7Hz)，9.88(1H，s)參考例1063-乙酸基-4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛的制備a)將5.5g 4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛溶在20ml二氯乙烷中，接著加30ml甲酸，這樣制得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)然后在50℃攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸掉溶劑和甲酸，將生成的殘留物溶在100ml四氫呋喃中。這樣制得的溶液與2.68g乙酰氯混合，在冰冷卻和攪拌下滴加8.63g三乙基胺。此后蒸掉溶劑，得到的殘留物溶在氯仿中，用水洗，接著干燥生成的有機(jī)層。蒸掉溶劑后，用甲苯作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到粘油狀4.3g4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-甲氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δ2.04(5H，m)，3.50-4.00(4H，m)，3.90(3H，s)，5.10(1H，br)，6.80-7.60(3H，m)，9.86(1H，s)b)將4.3g 4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代)-3-甲氧基苯甲醛(上述步驟a)中所得)溶在40ml二氯甲烷中，溶液冷卻到-70℃，在攪拌下向上述溶液中滴加12.6g三溴化硼。這樣制得的反應(yīng)溶液升溫到0℃然后倒入冰水中。接著用氯仿萃取，生成的有機(jī)層濃縮至干燥，從氯仿/正己烷系統(tǒng)中結(jié)晶出這樣所得的殘留物，由此得到2.0g 4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯甲醛。這樣所得化合物用于下面的反應(yīng)而不需進(jìn)一步純化。
1H-NMR(CDCl3∶DMSO-d6＝9∶1)δ2.00-2.50(5H，m)，3.50-4.00(4H，m)，5.32(1H，br)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.58(2H，m)，9.81(1H，s)c)將1.1g上述步驟b)中所得4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯甲醛懸浮在5ml吡啶中，接著添加0.86g乙酐，這樣制得的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，在減壓下干燥生成的反應(yīng)溶液后，用乙醇/氯仿混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，以這種方式得到1.30g油狀主題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.28(3H，s)，2.00-2.40(2H，m)，3.40-3.90(4H，m)，5.60(1H，br)，6.90-7.90(3H，m)，9.90(1H，s)
參考例1074-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯甲醛的制備將1.22g對(duì)羥基苯甲醛和4.08g 4-氯甲基-1-三苯甲基咪唑溶在40ml N，N-二甲基甲酰胺中，接著加1.66g無(wú)水碳酸鉀，隨后在室溫下攪拌40小時(shí)。這樣制備的反應(yīng)溶液在水和苯之間分配，生成的有機(jī)層濃縮至干燥。用氯仿作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，從正己烷/苯溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶出這樣純化的產(chǎn)物，以這種方法得到2.3g主題化合物。
mp181-182℃1H-NMR(CDCl3)δ5.09(2H，s)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，7.00-7.40(17H，m)，7.47(1H，d，J＝1.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)參考例1082-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)將1.3g 3-乙酰氧-4-[((3S)-1-乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯甲醛和2.22g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基鏻氯化物溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，接著加0.943g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室溫下攪拌2小時(shí)。向所得的混合物再加1.88g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯和3ml水，接著在室溫下攪拌2小時(shí)，這樣所制得的反應(yīng)溶液用10%檸檬酸水溶液調(diào)至pH4-5，并在減壓下濃縮，用氯仿萃取生成的殘留物，然后干燥。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.8g 2-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代-3-羥基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈(E和Z式粉末混合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.50(5H，m)，3.40-4.00(4H，m)，5.00(1H，br)，6.30-7.90(9H，m)b)將1.8g上述步驟a)中所得的2-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧代]-3-羥基苯基]乙烯基]-5-苯并呋喃腈溶在300ml四氫呋喃和300ml乙醇的溶劑混合物中，在340ml氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進(jìn)行5小時(shí)催化還原。過(guò)濾除去催化劑并濃縮生成的濾出液后，過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，得到1.6g無(wú)色主題化合物。
mp191-193℃IR(KBr)2224，1644，1512cm-11H-NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，2.00-2.50(2H，m)，3.04(4H，s)，3.50-3.90(4H，m)，4.96(1H，br)，6.40(1H，s)，6.50-6.90(3H，m)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)按照參考例108所述的方法制備參考例109和110的下述化合物。
參考例1092-[2-[4-[[4-(N-乙酰基)氨基甲基環(huán)己基]甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp159-161℃1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.10(10H，m)，1.99(3H，s)，3.04(4H，s)，3.19(2H，dd，J＝6.1和6.1Hz)，3.63(2H，d，J＝6.1Hz)，5.50(1H，br)，6.40(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H)，7.79(1H)參考例1102-[2-[4-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈mp165-167℃1H-NMR(CDCl3)δ3.03(4H，s)，4.97(2H，s)，6.38(1H，s)，6.90-7.70(22H，m)，7.78(1H，s)參考例1112-[2-[4-[(1-咪唑基)甲基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃的制備a)將911mg4-羥基甲基苯甲醛和2.0g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基鏻氯化物溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，接著加845mg1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，此后在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸掉溶劑后，通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到2.3g 2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙烯基]-5-苯并呋喃腈(E和Z式混合物)。將2.3g這樣所得E/Z混合物溶在10ml四氫呋喃和10ml乙醇的溶劑混合物中，在800mg氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進(jìn)行7小時(shí)催化加氫。過(guò)濾除去催化劑和蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到835mg結(jié)晶的2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp123-124℃1H-NMR(CDCl3)δ1.60(1H，s)，3.10(4H，s)，4.67(2H，s)，6.41(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.52(2H，s)，7.82(1H，s)b)將835mg上述步驟a)中所得2-[2-(4-羥基甲基苯基)乙基]-5-苯并呋喃腈溶在15ml亞硫酰氯中，溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，此后蒸掉亞硫酰氯，生成的殘留物與550mg N-乙酰咪唑和600mg碘化鈉一起溶在30ml乙腈中。這樣制得的溶液回流3小時(shí)。蒸掉溶劑后，用氯仿作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法得到800mg褐色結(jié)晶主題化合物。
mp72-73℃1H-NMR(CDCl3)δ3.08(4H，s)，5.09(2H，s)，6.40(1H，s)，6.89(1H，s)，7.00-7.18(5H，m)，7.49(2H，s)，7.56(1H，s)，7.79(1H，s)
參考例1124-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸的制備a)將5.17g甲基4-甲酰苯甲酰酯和13.97g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基鏻氯化物溶解在50ml四氫呋喃和50ml甲醇的溶劑混合物中，在冰冷卻和攪拌下，向這樣制備的溶液中加5.02g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯，接著在室溫下攪拌2小時(shí)、過(guò)濾收集沉淀的晶體，得到甲基4-[2-[5-氰基-2-苯并呋喃基)乙烯基]苯甲酸酯(E和Z式混合物)。這樣所得晶體溶在300ml四氫呋喃和100ml乙醇的溶劑混合物中，在2.0g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，溶液在常壓下進(jìn)行2小時(shí)催化加氫。過(guò)濾除去催化劑并濃縮生成濾出液之后，用苯作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物，得到8.1g棱柱晶甲基4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸酯。
mp114-115℃1H-NMR(CDCl3)δ3.13(4H，s)，3.90(3H，s)，6.31(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)b)將1.5g上述步驟a)中所得甲基4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸酯溶在20ml四氫呋喃和20ml乙醇溶劑混合物中，接著添加11ml1N氫氧化鈉水溶液，此后在室溫下攪拌14小時(shí)。此后，生成的反應(yīng)溶液用濃鹽酸調(diào)至pH2，過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，用水洗，然后干燥。以這種方法得到1.41g主題化合物。
mp234-235℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(4H，s)，6.70(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，s)參考例1132-[2-[4-[(4-甲基-哌嗪基)羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備將1.35g 4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸在15ml亞硫酰氯中回流2小時(shí)。此后蒸掉亞硫酰氯，這樣所得的殘留物溶在10ml四氫呋喃中。在冰冷卻和攪拌條件下，將這樣制備的溶液滴加到20ml含有1.0g 1-甲基哌嗪的四氫呋喃溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)和隨后蒸發(fā)除掉溶劑之后，生成的殘留物溶在氯仿中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥生成的有機(jī)層和蒸掉溶劑之后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化這樣所得的殘留物。以這種方法得到1.35g結(jié)晶主題化合物。
mp115-116℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，2.43(4H，br)，3.11(4H，s)，3.64(4H，br)，6.42(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)
參考例1142-[2-[4-[[(2-吡嗪基)氨基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈的制備a)在室溫下，將1g 4-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯甲酸和578mg 1-羥基苯并三唑溶在100ml二氯甲烷中，接著添加780mg1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺，隨后在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸掉溶劑后，用氯仿/乙醇混合物作洗脫溶劑通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，從苯/正己烷混合物中結(jié)晶出這樣純化的產(chǎn)物，以這種方法得到1.1g粉末狀2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
mp171-172℃1H-NMR(CDCl3)δ3.14(4H，s)，6.48(1H，s)，7.30-8.30(11H，m)MS(m/z)409(M++1)b)將100mg上述步驟a)中所得2-[2-[4-[[(1-苯并三唑基)氧代]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈和23.3mg氨基吡嗪溶在2ml N，N-二甲基甲酰胺中，這樣制備的溶液與13.0mg60%的氫化鈉混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。這樣生成的反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?，然后干燥。蒸掉溶劑后，通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到55mg粉末狀主題化合物。
mp183-185℃1H-NMR(CDCl3)δ3.17(4H，s)，6.42(1H，s)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(2H，s)，7.81(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，8.26(1H，dd，J＝3.0和1.6Hz)，8.40(1H，d，J＝3.0Hz)，8.65(1H，br)，9.74(1H，d，J＝1.6Hz)參考例115甲基[5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧代乙酸酯的制備a)在40ml四氫呋喃中溶入1.38g 2，4-二羥基苯甲醛、1.87g(3R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷和2.88g三苯基膦。這樣制得的溶液與1.91g二乙基偶氮二羧酸酯混合并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸掉溶劑后，通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.2g粘性油狀4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-羥基苯甲酰。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.00-2.36(2H，m)，3.30-3.75(4H，m)，4.94(1H，quint)，6.38(1H，d，J＝2.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.0和2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，9.72(1H，s)，11.45(1H，s)b)將1.27g上述步驟a)中所得4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]-2-羥基苯甲醛和0.884g乙基溴乙酸酯溶在100ml丙酮中。這樣制備的溶液與1.12g無(wú)水碳酸鉀混合，混合物回流1.5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾除去不溶物，蒸掉溶劑。此后，通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，得到1.44g粘性油狀乙基[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.28(2H，m)，3.36-3.70(4H，m)，4.28(2H，q)，4.71(2H，s)，4.94(1H，quint)，6.31(1H，d，J＝2.2Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.8和2.2Hz)，7.84(1H，s)，10.39(1H，s)c)將1.44g上述步驟b)中所得乙基[2-甲酰-5-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]氧代乙酸酯和1.71g(5-氰基-2-苯并呋喃基)甲基三苯基鏻氯化物溶在10ml四氫呋喃和10ml甲醇的溶劑混合物中。這樣制備的溶液與0.664g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯混合，混合物攪拌1小時(shí)。蒸掉溶劑之后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，由此得到1.8g烯屬化合物(E和Z式混合物)。將1.8g這樣所得烯屬化合物溶在40ml四氫呋喃和40ml乙醇溶劑混合物中，在0.22g氧化鈀·1H2O·硫酸鋇存在下，生成的溶液在常壓下進(jìn)行催化加氫。過(guò)濾除去催化劑后，用苯/乙酸乙酯混合物作洗脫液通過(guò)硅膠柱色譜純化生成的殘留物，以這種方法1.6g粘性油狀主題化合物(在反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)酯互換)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.96-2.08(2H，m)，3.08(4H，s)，3.36-3.68(4H，m)，3.80(3H，m)，4.62(2H，s)，4.80(1H，br)，6.30(1H，s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，6.43(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(2H，s)，7.77(1H，s)發(fā)明例1乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫將1.96g乙基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯溶在150ml乙醇中，在冰冷卻和攪拌下，將氯化氫鼓泡入這樣制備的溶液中達(dá)到飽和值，接著讓它靜置18小時(shí)。生成的反應(yīng)溶液在減壓下濃縮至干燥。這樣所得殘留物溶在300ml含有15%(W/V)氨的乙醇溶液中，讓溶液靜置18小時(shí)。蒸掉溶劑后，用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，讓生成的殘留物經(jīng)柱色譜，其中所用的柱體是用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)填充的用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，讓這樣匯集的有益餾分經(jīng)反相高效液體色譜，其中所用柱體是用十八烷基鍵合硅膠填充的。此后，匯集這樣洗提的有益餾分，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以這樣方法得到610mg固態(tài)主題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0)，1.90-2.30(2H，m)，3.00-3.80(6H，m)，3.80-4.30(3H，m)，5.08(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.08(1H，s)，9.25(2H，br)，9.40(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)按照發(fā)明例1的方法制備發(fā)明例2至17的下列化合物。
發(fā)明例2乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.20(2H，m)，3.00-4.50(8H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-10.00(6H)發(fā)明例3乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-3.30(2H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.70(1H，br)，5.10(1H，br)，6.69(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，s)，8.07(1H，s)，8.80(1H，br)，9.10(2H，br)，9.34(2H，br)，10.08(1H，br)發(fā)明例4乙基2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-2.30(2H，br)，2.70-3.70(6H，m)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，t，J＝7.9Hz)，5.08(1H，br)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，s)，8.12(1H，s)，9.33(2H，br)，9.51(2H，br)，9.80(2H，br)發(fā)明例5乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.0-2.2(2H，m)，3.0-3.8(6H，m)，4.07(2H，q)，4.5-4.7(1H，m)，5.13(1H，m)，6.94(1H，s)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，s)，8.13(1H，s)，9.21(2H，br)，9.40(2H，br)，9.4-10.0(2H，br)發(fā)明例6乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t)，2.10(2H，br)，3.0-3.7(7H)，4.05(2H，q)，5.09(1H，br)，6.95(2H，d)，7.28(2H，d)，7.77(3H)，8.21(1H，s)，9.2-9.8(6H)發(fā)明例7乙基2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.35(2H，m)，2.90-3.60(8H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，5.20(1H，br)，6.75(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝7.9和2.8Hz)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(2H，s)，8.09(1H，s)，9.23(2H，br)，9.40(2H，br)，9.50-10.20(2H，br)發(fā)明例8乙基[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.0-2.30(2H，m)，3.02(4H，s)，3.00-4.00(6H，m)，4.90(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，br)，6.80-7.00(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.64Hz)，7.76(2H，s)，8.12(1H，s)，9.29(2H，br)，9.45(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)發(fā)明例9乙基5-脒基-2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，t)，2.08(2H，m)，4.30(2H)，5.00(1H，br)，6.90(2H，d)，7.10(2H，d)，7.83(2H)，8.34(1H，s)，9.27(2H，br)，9.51(4H，br)
發(fā)明例10乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.40(2H，m)，3.00-4.20(9H，m)，5.08(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.75Hz)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.75Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，d，J＝1.5Hz)，9.19(2H，br)，9.42(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)發(fā)明例11乙基3-(6-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，2.10(2H，m)，3.30(7H，m)，4.0(2H，q)，5.05(1H，br)，6.90(2H，d)，7.22(3H，m)，7.60-7.90(2H，m)，8.38(1H，s)，9.10(2H，br)，9.35(2H，br)，9.40(2H，br)發(fā)明例12乙基3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，1.28(3H)，1.83(2H，br)，2.08(2H，br)，2.90-3.20(5H，br)，3.90-4.40(3H，m)，4.62(1H，br)，6.34(1H，s)，6.97(2H，d)，7.34(2H)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)，8.13(1H，s)，8.90-9.40(6H，br)發(fā)明例13乙基3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-2.30(2H，br)，3.17(1H，dd)，3.20-3.40(2H，m)，3.90-4.40(5H，m)，5.14(1H，br)，6.37(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.99(2H，br)，9.32(2H，br)，9.50-9.70(2H，br)發(fā)明例14乙基3-(6-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(由于使用乙醇溶劑而酯交換)
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02(2H，q)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.38(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.50-7.70(2H，m)，8.25(1H，s)，9.30-10.10(6H)發(fā)明例15乙基3-(6-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.00(7H，m)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-8.10(4H，m)，8.51(1H，s)，9.40(2H，br)，9.58(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例16乙基3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-2.20(2H，m)，3.10-3.80(7H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10(1H，m)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.10(5H，m)，8.44(1H，m)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.30-10.00，(2H，br)發(fā)明例17乙基3-[7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.55(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.15-3.50(5H，m)，3.81(2H，d)，3.95-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，9.29(2H)，9.53(2H)發(fā)明例183-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸氯化氫單水合物將1.51g乙基3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫溶在50ml濃鹽酸中，讓溶液在密封容器中于室溫下靜置62小時(shí)。在減壓下干燥生成的反應(yīng)溶液之后，通過(guò)使用用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物PH-20)填充的柱來(lái)純化這樣所得殘留物。此后，匯集這樣洗提的有益餾分，與少量乙醇混合，然后過(guò)濾收集這樣沉淀的晶體，以這種方法獲得0.79g結(jié)晶的主題化合物。
mp285-287℃(分解)(由于這樣形成的產(chǎn)物對(duì)任何溶劑的溶解度均是很低的，因此在NMR測(cè)量前將該化合物與鹽酸制成二氫氯化物，然后干燥。)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.60(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，1.95-2.05(1H，br)，2.8-2.9(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.3(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.9-4.0(1H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.83(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s)，8.8-8.9(1H，br)，9.33(2H)，9.54(2H)發(fā)明例193-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二氯化氫將3.2g乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸酯二氯化氫溶在80ml2N鹽酸中，該溶液加熱回流30分鐘。冷卻并蒸掉溶劑后，用5～10%乙腈作洗脫溶劑通過(guò)柱色譜純化生成的殘留物，其中使用的柱體是用高多孔聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基聚合物Diaion HP-20)填充的。此后匯集這樣洗提的有益餾分，用稀鹽酸調(diào)至pH2-3，然后濃縮干燥。以這種方法得到1.25g固體主題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(2H，m)，3.00-3.80(6H，m)，4.10(1H，t，J＝7.2Hz)，5.10(1H，br)，6.74(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.09(1H，s)，9.22(2H，br)，9.40(2H，br)，9.10-10.00(2H，br)按照發(fā)明例19的方法制備下列發(fā)明例20至26的化合物。
發(fā)明例203-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?4-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-3.00(2H，m)，2.89(3H，s)，2.95(3H，s)，3.00-3.70(4H，m)，4.09(1H，t，J＝7.9Hz)，4.70(1H，br)，5.12(1H，br)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.76(1H，br)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，10.80(1H，br)
發(fā)明例212-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(6H，m)，4.26(1H，t，J＝7.9Hz)，5.06(1H，br)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，s)，8.14(1H，s)，9.30(2H，br)，9.47(2H，br)，9.80(2H，br)發(fā)明例223-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.2(2H，m)，3.0-4.0(6H，m)，4.6(1H，m)，5.10(1H，m)，6.92(1H，s)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.73(2H，s)，8.16(1H，s)，9.30(2H，br)，9.46(2H，br)，9.6-10.0(2H，br)發(fā)明例232-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧代]苯甲酸二氯化氫
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，2.90-3.70(8H，m)，4.96(1H，br)，6.75(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.9 and 2.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.8Hz)，7.75(2H，s)，8.09(1H，s)，9.25(2H，br)，9.42(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例24[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.30(2H，m)，3.03(4H，s)，5.04(1H，br)，6.68-6.90(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.38(2H，br)，9.66(2H，br)，9.00-10.00(2H，br)發(fā)明例253-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(2H，m)，3.00-4.10(7H，m)，5.14(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.24(2H，br)，9.47(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)發(fā)明例263-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.20(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，4.01(1H，m)，5.11(1H，m)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.00-10.50(6H)發(fā)明例27乙基(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫123.1g乙基(+)-2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸酯溶解在480ml二氯甲烷和1286ml乙醇的溶劑混合物中。在-10℃攪拌的同時(shí)，將氯化氫鼓泡入如此所得的溶液到飽和水平，所得的溶液在-8至-5℃靜置26小時(shí)。然后，所得的反應(yīng)溶液在10℃或更低的溫度減壓濃縮，得到154g油狀物。如此所得的油狀物溶解在1480ml乙醇中，在保持內(nèi)部溫度在-10℃或更低的同時(shí)將氨氣通入，直到它的濃度達(dá)到21%(W/W)或更高。在將溫度保持于-8至-5℃107小時(shí)之后，所得的反應(yīng)溶液在10℃或更低的溫度減壓濃縮，以便蒸掉溶劑，如此所得的殘余物溶解在200ml水中。用稀鹽酸調(diào)整到pH值3-5后，通過(guò)將所得溶液經(jīng)受柱色譜法而純化，柱色譜法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并使用水/乙腈混合物作洗脫劑。然后，這些所感興趣的洗脫餾分被匯集，并與少量稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，獲得107g無(wú)色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)下列發(fā)明例28至32的化合物根據(jù)發(fā)明例27的方法制造。
發(fā)明例28乙基(-)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.30(2H，m)，3.1-3.6(6H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.10(1H，br)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，9.20-9.30(2H，br)，9.40-9.70(4H，br)發(fā)明例29乙基(+)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73(1H，dq，J＝12.3和8.3Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.06-2.16(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，9.12-9.30(3H)，9.45(2H，s)，9.43(2H，s)，9.74-9.94(1H，br)
發(fā)明例30乙基(-)-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(1H，dq，J＝12.1和8.3Hz)，1.84-2.03(2H，m)，2.06-2.16(1H，m)，3.12-3.27(2H，br)，3.39(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝15.0和7.8Hz)，3.80-3.93(1H，br)，4.00-4.24(5H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz，2 x ArH)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.5Hz)，9.10-9.25(1H，br)，9.21(2H，s)，9.43(2H，s)，9.74-9.84(1H，br)發(fā)明例31乙基(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.85(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.2(3H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.20(2H，br)，9.49(2H，br)發(fā)明例32乙基(-)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75-1.80(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1-3.3(3H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.75(2H，M)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.1-4.2(1H，m)，4.61(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，s)，8.9-9.1(2H，br)，9.23(2H，br)，9.50(2H，br)發(fā)明例33乙基(+)-2-[4-[((3S)-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯二氯化氫在1000ml乙醇中溶解105.3g乙基(+)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫。在室溫?cái)嚢璧耐瑫r(shí)，如此所得的溶液與51.5g乙基乙?；鶃啺彼狨ヂ然瘹浠旌稀Ｔ诒鋮s及攪拌的同時(shí)，89ml三乙基胺滴入保持內(nèi)部溫度在3至5℃的上述溶液中，連續(xù)攪拌2.5小時(shí)，并保持溫度在5℃或更低。在低溫減壓下蒸掉溶劑后，所得的反應(yīng)溶液用稀鹽酸調(diào)整至pH為4-5，接著在減壓下進(jìn)一步蒸發(fā)以除去溶劑。所得殘余物通過(guò)經(jīng)受柱色譜法而純化，柱色譜法使用高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作為洗脫劑，然后，這些所關(guān)心的洗脫餾分被匯集，并與少量稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法，獲得110.1g標(biāo)題化合物(無(wú)色固體)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.85(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.43(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)下列發(fā)明例34至38的化合物按照發(fā)明例33的方法制備。
發(fā)明例34乙基(-)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，m)，2.10-2.35(2H，m)，2.26(1.5H，s)，2.30(1.5H，s)，3.19(1H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-6.97(2H，m)，7.32(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.84(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.52(0.5H，br)，8.61(0.5H，br)，9.28-9.40(3H，br)，9.50-9.60(2H，br)發(fā)明例35乙基(+)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)-甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.54(2/3H，s)，8.69(1/3H，s)，9.23(2H，s)，9.35-9.50(3H，m)
發(fā)明例36乙基(-)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.60(4H，m)，2.26(1H，s)，2.47(2H，s)，3.30-3.70(4H，m)，3.90-4.10(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.51(2/3H，s)，8.66(1/3H，s)，9.16(2H，s)，9.30-9.48(3H，m)發(fā)明例37乙基(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝6.9Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.2-3.8(5H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.0-4.1(1H，br)，4.67(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78-7.84(1H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s)，8.80-9.55(6H)
發(fā)明例38乙基(-)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯二氯化氫(固體)[α]D＝-67.69°(C＝0.585，H2O)發(fā)明例39(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫在保持內(nèi)部溫度在-5℃或更低的同時(shí)，110.1g乙基(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸酯二氯化氫被溶于3300ml濃鹽酸中，所得溶液在5℃靜置232小時(shí)。所得反應(yīng)溶液減壓下通過(guò)蒸掉鹽酸和水而濃縮。所得殘余物通過(guò)經(jīng)受柱色譜法而純化，柱色譜法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)填充的柱，并使用水/乙腈混合物作為洗脫劑。然后這些所關(guān)心的洗脫餾分被匯集，并與少量稀鹽酸混合，再濃縮至干燥。以此方法，獲得103.6g標(biāo)題化合物(淺黃色固體)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.14(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.65(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)
HPLC柱;帶有D-青霉胺作為光學(xué)活性點(diǎn)的配位體交換型柱(SUMICHIRAL OA-5000，4.6φ×150mm Sumika Analysis Center)溶劑;2mM硫酸銅水溶液∶乙腈＝85∶15(V/V)流率;1ml/分鐘柱溫;60℃保留時(shí)間;43.60分鐘下列發(fā)明例40至44的化合物按照發(fā)明例39的方法制備。
發(fā)明例40(-)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.4(2H，m)，2.28(1.5H，s)，2.31(1.5H，s)，3.10-3.30(1H，m)，3.40-4.10(6H，m)，5.13(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.42(1H，s)，8.55(0.5H，br)，8.64(0.5H，br)，9.30-9.70(5H)HPLC柱;帶有D-青霉胺作為光學(xué)活性點(diǎn)的配位體交換型柱(SUMICHIRAL OA-5000，4.6φ×150mmSumika Analysis Center)溶劑;2mM硫酸銅水溶液∶乙腈＝85∶15(V/V)流率;1ml/分鐘柱溫;60℃保留時(shí)間;38.14分鐘發(fā)明例41(+)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.80(5H，m)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.26(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.90(6H)發(fā)明例42(-)-2-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.60(4H，m)，2.25(1H，s)，2.44(2H，s)，3.15-3.75(4H，m)，3.82(1H，t，J＝7.5Hz)，4.40-4.60(1H，m)，6.83-6.95(2H，m)，7.27(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，s)，8.40-10.40(6H)發(fā)明例43(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.9(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.84(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.43(1H，s)，8.80-9.65(6H)發(fā)明例44(-)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.30(3H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.3-3.85(5H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.66(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)，8.60-9.65(6H)發(fā)明例45(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸氯化氫五水合物102.6g(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫溶解在1000ml水中，在攪拌的同時(shí)，如此所得的溶液通過(guò)逐漸加入強(qiáng)堿OH型離子交換樹(shù)脂(Amberlite IRA-410)。調(diào)整到pH值為4.8。此后，樹(shù)脂通過(guò)過(guò)濾除去，所得濾出液濃縮至干。這樣所得的殘余物(94.6g)被溶解在142ml水中，該溶液與1570ml乙醇混合，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。由過(guò)濾除去這些所得的結(jié)晶后，所得的母液用有益的結(jié)晶接種，并在8℃攪拌40小時(shí)，然后這些沉淀的結(jié)晶通過(guò)空吸過(guò)濾收集，用乙醇洗滌，然后在常壓下在相對(duì)濕度為60至70%的條件下空氣干燥6.5小時(shí)。以此方法，70.3g標(biāo)題化合物被取得，為無(wú)色棱柱晶體。24D＝+57.4°(C＝1.000，H2O)(在40℃增溶，在此溫度加熱30分鐘后測(cè)量)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.35(2H，m)，2.29(1.5H，s)，2.32(1.5H，s)，2.80-2.95(1H，m)，3.30-4.00(6H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.90-7.00(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，s)，8.68(1H，br)，8.70-9.30(br)，11.50-12.20(br)元素分析理論值(C26H28N4O3·HCl·5H2O)C，54.68;H，6.88;N，9.80;Cl，6.21分析值C，54.77;H，6.76;N，9.68;Cl，6.42。
根據(jù)結(jié)晶X-射線(xiàn)分析結(jié)果，如此所得的標(biāo)題化合物被斷定是(2S)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸。
發(fā)明例46甲基(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫在冰冷卻過(guò)程中，將氯化氫鼓泡入由10ml二氯甲烷和20ml甲醇組成的溶劑混合物，將含有450mg(+)-((2S)-1-對(duì)甲苯磺?；?2-吡咯烷基)甲基2-[4-[((3S)-1-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(6-氰基-2-吲哚基)丙酸酯的10ml二氯甲烷溶液添加到上述飽和溶液中。如此所制備的混合物在5℃靜置72小時(shí)。在40℃或更低的溫度于減壓下濃縮至干燥后，所得殘余物溶解在20ml含14%(W/V)的氨的乙醇溶液中，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在蒸掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受反相高效，液體色譜法，該法使用十八烷基鍵合的硅膠填充柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。此后，如此洗脫的所關(guān)心餾分被匯集，并與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法獲得95mg固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)發(fā)明例47甲基(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫該化合物根據(jù)發(fā)明例46的方法制備。
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，3.30(1H，dd)，3.50-3.60(5H，m)，3.70(3H，s)，4.20(1H，t)，5.20(1H，m)，6.33(1H，s)，6.96(2H，d)，7.33(2H，d)，7.40(1H，d)，7.64(1H，d)，7.80(1H，s)，9.30-9.80(6H，m)
發(fā)明例48(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫1.8g甲基(+)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫溶解在60ml濃鹽酸中，該溶液在5℃攪拌7天。在50℃或更低的溫度于減壓下濃縮該所得溶液至干燥后，所得的殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用十八烷基鍵合的硅膠填充柱體，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，這種洗脫的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法獲得1.3g固體形式的標(biāo)題化合物。
IR(KBr)3600-3300，1730，1680cm-1發(fā)明例49(-)-3-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫該化合物根據(jù)發(fā)明例48的方法制備。
(固體)IR(KBr)3600-3300，1730，1680cm-1發(fā)明例503-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫1.0g乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯溶解在70ml乙醇中，在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，將氯化氫鼓泡入如此制得的溶液中至飽和水平。該飽和溶液在25℃靜置20小時(shí)。在減壓下蒸掉溶劑后，如此所得的殘余物溶解在50ml含14%(W/V)的氨的乙醇中，所得的溶液在25℃靜置20小時(shí)。此后，通過(guò)蒸餾除去溶劑，以獲得乙基3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-甲基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫。所得的酯化合物溶解在2N的鹽酸中，并在加熱下回流30分鐘，在減壓下蒸掉溶劑后，所得的殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫劑。如此匯集的有益的餾分經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷鍵合的硅膠填充的柱體，并用水/乙腈的混合物作為洗脫劑。然后，所感興趣的洗脫餾分被匯集并與稀鹽酸混合，接著濃縮至干燥。以此方法獲得200mg固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40-3.40(6H，m)，2.92(3H，m)，5.10-5.40(1H，br)，6.82(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，s)，8.17(1H，s)，9.34(2H，br)，9.53(2H，br)下面發(fā)明例51至82的化合物根據(jù)發(fā)明例50的方法制備。
發(fā)明例512-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)丙酸氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.38(5H，m)，3.00-3.90(6H，m)，4.06(1H，t，J＝7.2Hz)，4.88(1H，br)，6.67(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.20(2H，br)，9.41(2H，br)發(fā)明例523-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-二甲基氨基甲?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.20(2H，m)，2.75(6H，s)，3.00-3.90(6H，m)，4.09(1H，t，J＝7.2Hz)，4.87-5.10(1H，br)，6.68(1H，s)，6.87(2H，d，J＝8.75Hz)，7.29(2H，d，J＝8.75Hz)，7.70(2H，s)，8.07(1H，s)，9.23(2H，br)，9.39(2H，br)發(fā)明例533-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(4H，br)，6.71(1H，s)，6.97(2H，d)，7.27(2H，d)，7.71(2H，s)，8.06(1H，s)，9.15-9.35(5H)，9.7(1H)
發(fā)明例543-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[(四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.6-2.4(2H，m)，3.0-3.9(6H，m)，4.0(1H，dd)，4.8-5.1(1H，m)，6.75(1H，s)，6.9(2H，d)，7.32(2H)，7.77(2H，s)，8.1(1H，s)，9.37(4H，d)發(fā)明例553-(5-脒基-3-甲基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(5H，m)，5.05(1H，br)，6.94(2H，d)，7.22(2H，d)，7.70(2H，s)，8.08(1H，s)，9.10-9.50(6H，m)發(fā)明例563-(5-脒基-7-甲氧基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(2H，m)，2.90-3.80(6H，m)，4.03(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.65(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，7.68(1H，s)，9.16(2H，br)，9.40(2H，br)，9.20-10.0(2H，br)發(fā)明例573-(5-脒基-3-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-1-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.1(2H，br)，3.00-4.00(7H，m)，5.08(1H，br)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.77(3H)，8.22(1H，s)，9.0-10.00(6H)發(fā)明例585-脒基-2-[2-[4-[((3S)-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-3-苯并呋喃羧酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07(2H，m)，3.00-3.50(8H)，5.05(1H，br)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.82(2H，s)，8.35(1H，s)，9.30(2H，br)，9.50(4H，br)
發(fā)明例593-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-4-乙氧基-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00-3.90(14H，m)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，6.94(1H，s)，6.96(1H，s)，7.39(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.37(1H，s)，9.41(2H，br)，9.59(2H，br)，9.0-10.0(2H，br)發(fā)明例603-[2-[2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-4.80(14H，m)，5.08(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.29(1H，s)，9.31(2H，br)，9.51(2H，br)，9.3-9.8(2H，br)
發(fā)明例614-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丁酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(2H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.85(2H，d)，7.20(1H，s)，7.25(2H，d)，7.65(1H，dd)，8.05-8.25(2H，m)發(fā)明例623-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(乙氧基羰基亞氨基)六氫化嘧啶-5-基]氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00-4.04(br)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.90-5.10(1H，br)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝9.0和1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.24(1H，d，J＝1.8Hz)，8.98(2H，br)，9.23(2H，br)，9.44(2H，br)，11.65(1H，s)發(fā)明例633-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[2-(亞氨基)六氫化嘧啶-5-基]氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20-4.20(3H，m)，3.44(4H)，4.80-5.00(1H，br)，6.98(2H，d，J＝8.31Hz)，7.17(2H，s)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.31Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.2和2.0Hz)，8.06(2H，s)，8.12(1H，d，
＝8.2Hz)，8.25(1H，s)，9.46(2H，br)，9.57(2H，br)發(fā)明例643-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(4H，m)，3.00-4.20(8H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(3H)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，9.20-9.50(6H)發(fā)明例653-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.15(4H，m)，3.00-3.25(4H，m)，3.30-4.00(3H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(3H，m)，7.69(1H，dd)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，s)，9.31(2H，br)，9.50(2H，br)，9.00-10.00(2H，br)發(fā)明例663-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-氨基乙基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00-4.40(7H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0和1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，8.32(1H，s)，8.10-8.60(3H，br)，9.24(2H，br)，9.46(2H，br)發(fā)明例673-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[2-(1-吡咯啉-2-基)氨基乙氧基]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.30(2H，m)，2.60-3.00(2H，m)，3.00-4.30(9H，m)，6.90(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.50和1.00Hz)，8.11(1H，d，J＝8.50Hz)，8.25(1H，s)，9.28(2H，br)，9.48(2H，br)，10.00(1H，br)，10.19(1H，br)發(fā)明例683-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]-苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.35(2H，m)，4.00-4.30(1H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.37(1H，s)，7.00(2H，d)，7.40(2H，d)，7.60(2H，d)，8.10(1H，s)，11.60(1H，s)發(fā)明例693-(6-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]-苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(2H，m)，3.40(4H，m)，5.16(1H，br)，6.36(1H，s)，7.00(2H，d)，7.27(2H，d)，7.36-7.96(3H，m)，9.20-9.50(6H，m)，11.80(1H，s)發(fā)明例703-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.00(1H，br)，6.28(1H，s)，6.82(2H，d)，7.30(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.10(4H)，11.8(1H，s)發(fā)明例713-(5-脒基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-四氫-3-呋喃基)氧]苯基]丙酸氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ5.10(1H，br)，6.27(1H，s)，6.82(2H，d)，7.29(2H，d)，7.58(2H，s)，8.00(1H，s)，9.12(4H)，11.8(1H，s)發(fā)明例723-(5-脒基-1-甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.25(2H，m)，3.73(3H，s)，5.00-5.20(1H，br)，6.40(1H，s)，6.95(2H，d)，7.40(2H，d)，7.62(2H，s)，8.10(1H，s)，9.00-9.80(6H，br)
發(fā)明例733-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，1.95-2.30(2H，m)，5.10(1H，m)，6.37(1H，s)，6.92(2H，d)，7.30-7.70(4H，m)，8.10(1H，s)，9.30-9.90(6H，br)發(fā)明例743-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t)，2.00-4.50(11H)，5.11(1H，br)，6.38(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.70(4H，m)，8.17(1H，s)，9.07(2H，br)，9.34(2H，br)，9.30-10.00(2H，br)發(fā)明例753-(6-脒基-1-(2-氯乙基)-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-5.00(13H)，5.13(1H，br)，6.42(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.50-7.70(2H，m)，8.22(1H，s)，9.13(2H，br)，9.39(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例763-(6-脒基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-4.00(16H，m)，5.10(1H，m)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.70(5H，m)，9.18(2H，br)，9.34(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例773-(5-脒基-2-苯并咪唑基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.28(2H，br)，3.00-4.80(7H，m)，5.00-5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.91(2H，s)，8.28(1H，s)，9.36(2H，br)，9.61(2H，br)，9.40-10.10(2H，br)
發(fā)明例783-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3R)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.20(2H，m)，3.00-4.20(7H，m)，5.10(1H，br)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.20(5H，m)，8.43(1H，s)，9.39(2H，br)，9.60(2H，br)，9.50-10.00(2H，br)發(fā)明例793-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(4-哌啶基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.20(4H，m)，2.80-4.10(7H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.50(6H，m)，9.35(2H，br)，9.57(2H，br)，9.10-9.80(2H，br)發(fā)明例803-(6-脒基-1-羧甲基-2-吲哚基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.30(2H，m)，2.80-3.80(6H，m)，3.90-4.25(1H，t)，5.00-5.50(3H，br)，6.41(1H，s)，7.00(2H，d)，7.42(2H，d)，7.60-7.90(2H，m)，8.30(1H，s)，9.10-10.00(6H，br)發(fā)明例816-脒基-2-[3-羥基-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙基]-1-吲哚基乙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(2H，m)，4.90-5.15(3H，m)，6.20(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.57(2H，m)，8.20(1H，s)，9.20-9.90(6H，br)發(fā)明例826-脒基-2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-1-吲哚基乙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，3.10-3.50(4H，m)，4.80-5.30(3H，br)，6.42(1H，s)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.60(3H，m)，8.25(1H，s)，9.20-10.00(6H，br)
發(fā)明例83乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫4.34g乙基2-[4-[((2R)-1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基丙酸酯溶解在150ml乙醇中，在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中達(dá)到飽和水平。該飽和溶液在室溫靜置18小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13%(W/V)氨的乙醇溶液中，如此所得溶液靜置24小時(shí)，在蒸掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。這種匯集的所感興趣的餾分經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后，這些所感興趣的洗脫餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥，以此方法獲得1.0g以淺黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(6H，t，J＝7.0Hz)，2.0(4H，br)，3.00-4.00(3H)，3.95(2H)，4.2(4H)，7.00(2H，d)，7.16(1H)，7.31(2H，d)，7.70(1H，dd)，8.10(1H，d)，8.26(1H，d)，9.20-9.60(5H)，9.9(1H)
發(fā)明例843-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸二氯化氫1.6g乙基3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸酯溶解在100ml乙醇中，在冰冷卻和攪拌的過(guò)程中，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中至飽和水平，該飽和溶液在5℃靜置18小時(shí)。于減壓下蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在100ml含13%(W/V)氨的乙醇溶液中，所得的溶液在室溫靜置24小時(shí)，然后蒸掉溶劑，得到乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[(2-咪唑啉-2-基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫。此所得的酯化合物溶解在50ml5N的鹽酸中，并將該溶液在加熱下回流1小時(shí)，在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)填充的柱體，并用水/乙腈混合物作為洗脫劑，如此匯集的所感興趣成分經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷基鍵合的硅膠填裝的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫劑。然后，如此洗脫的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，獲得200mg以淺黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(1H，dd)，3.65(1H，dd)，3.89(4H，s)，3.99(1H，t)，5.07(2H，s)，6.98(2H，d)，7.32(1H，s)，7.37(2H，d)，7.66(1H，d)，8.12(1H，d)，8.21(1H，s)，9.10(2H)，9.39(2H)，10.38(2H)
下面發(fā)明例85和86的化合物根據(jù)發(fā)明例82的方法制備。
發(fā)明例853-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)硫代]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-4.5(10H，m)，6.95(2H，d)，7.32(1H，s)，7.40(2H，d)，7.71(1H，d)，8.13(1H，d)，8.28(1H，s)，9.3(2H，br)，9.5(2H，br)，9.8(2H，br)發(fā)明例863-(5-脒基-2-苯并噻唑基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(2H，br)，3.00-4.25(7H)，5.10(1H，br)，6.95(2H，d)，7.34(2H，d)，7.82(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.41(1H，d)，9.20-9.60(6H)FAB MS(m/z)411(M++1)發(fā)明例872-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并呋喃基]丙酸二氯化氫1.1g 3-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫溶解在20ml水中。在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，1.4g乙基乙?；鶃啺彼狨ヂ然瘹浔恢饾u添加到如此制備的溶液中，同時(shí)調(diào)整溶液的pH值到8.5(用1N氫氧化鈉水溶液)。所得的混合物在冰冷卻的同時(shí)攪拌15分鐘，然后用稀鹽酸調(diào)整到pH值為2.0。將所得的反應(yīng)溶液濃縮至干燥后，如此獲得的殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷鍵合的硅膠裝填的柱，，并使用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。然后，這種洗脫的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，獲得780mg固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.40(5H，m)，2.90-4.30(7H，br)，4.96(1H，br)，6.73(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，s)，8.10(1H，s)，8.50-8.80(1H，br)，9.33(2H，br)，9.46(3H，br)下面發(fā)明例88至91的化合物根據(jù)發(fā)明例87的方法制備。
發(fā)明例882-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.50(5H，m)，3.10-4.20(7H，m)，4.96(1H，br)，6.93(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，s)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，8.50-9.30(1H，br)，9.37(2H，br)，9.54(2H，br)發(fā)明例892-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-脒基-2-苯并噻唑基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(2H，br)，2.26(1.5H)，2.30(1.5H)，3.00-4.25(7H)，5.17(1H，br)，6.99(2H，d)，7.31(2H，d)，7.88(1H，d)，8.25(1H，d)，8.44(1H，d)，8.50(1H)，9.33(2H，br)，9.55(2H，br)發(fā)明例902-[4-[((3R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.15-2.40(2H，m)，2.28(1.5H)，2.31(1.5H)，3.15(1H，dd)，3.40-4.05(5H)，4.10(1H，t)，4.28(2H，m)，5.16(0.5H，br)，5.22(0.5H，br)，6.40(1H，s)，6.97(2H，dd)，7.40(2H)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)，8.50(0.5H，s)，8.59(0.5H，s)，8.98(2H，s)，9.32(2H，s)，9.25-9.35(1H)發(fā)明例912-[4-[((3S)-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.15(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-8.40(6H，m)，8.50-8.70(1H)，9.30(3H，br)，9.55(2H，br)發(fā)明例922-[4-[((2R)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫1.0g乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙氧基羰基-2-[4-[((2R)-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯二氯化氫溶解在20ml乙醇中，接著添加0.42g乙基乙?；鶃啺彼狨ヂ然瘹洹Ｔ诒鋮s攪拌過(guò)程中，將0.51g三乙基胺添加到如此制得的溶液中，所得的混合物加熱到室溫并攪拌18小時(shí)，此后，蒸掉溶劑，以得到乙基2-[4-[((2R)-1-亞氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-2-乙氧基羰基-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯二氯化氫。如此所得的酯化合物溶解在50ml5N的氯化氫中，并在加熱下回流60分鐘。在蒸掉溶劑后，所得的殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫劑。所感興趣的餾分被匯集并濃縮，所得殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。然后，如此洗脫的所感興趣餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，獲得360mg以淺黃色固體形式存在的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(4H，br)，2.24-2.43(3H)，3.00-4.00(5H)，4.00(2H)，4.50(1H，br)，6.90(2H，d)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.23(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)發(fā)明例933-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫1.0g乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫溶解在15ml乙醇中，將773mg乙基苯亞氨酸酯氯化氫添加到該溶液中，乙基苯亞氨酸酯氯化氫可由苯基氰在氯化氫存在下與乙醇反應(yīng)而制得。631mg三乙基胺在冰冷卻攪拌過(guò)程中加到如此制備的溶液中，該混合物加熱至室溫，攪拌18小時(shí)。然后蒸掉溶劑得到乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫。如此得到的酯化合物溶解在60ml的3N鹽酸中，并加熱回流30分鐘。在蒸掉溶劑后，所得的殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫劑。所感興趣的餾分被匯集并濃縮，所得的殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。然后，這種洗脫的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法獲得350mg的標(biāo)題化合物(以淺黃色固體形式存在)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.80(2H，m)，3.00-3.30(7H，m)，4.04(0.5H，br)，4.30(0.5H，br)，6.80-7.90(11H，m)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.20-9.70(6H，m)下面發(fā)明例94至100的化合物根據(jù)發(fā)明例93的方法制備。
發(fā)明例943-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-正-亞氨代己基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.95(3H，m)，1.20-1.40(4H，m)，1.45-1.70(2H，m)，2.15-2.40(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.90(6H，m)，3.96(1H，t，J＝7.5Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，8.58(0.5H，s)，8.66(0.5H，s)，9.20-9.30(3H，br)，9.47(2H，br)發(fā)明例953-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-1-環(huán)丙烷亞氨代甲酰-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.30(3H，m)，1.80-4.10(10H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝7.4Hz)，8.14(1H，d，J＝7.4Hz)，8.29(1H，s)，8.40-8.70(2H，m)，9.36(2H，br)，9.52(2H，br)發(fā)明例962-[4-[((2S)-1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(4H，br)，2.25-2.43(3H)，3.00-4.50(8H)，6.95(2H)，7.30(3H)，7.70(1H，d)，8.10(1H，d)，8.25(1H，s)，8.60(1H，s)，9.20-9.60(5H，m)發(fā)明例972-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-2.10(4H，m)，2.32(3H，s)，3.20-4.00(7H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.95(1H，s)，9.32(2H，br)，9.52(2H，br)發(fā)明例982-[4-[(1-亞氨代乙酰基-4-哌啶基)氧]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.73-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.10(1H，m)，3.30-3.80(5H)，4.05(1H，t)，4.30(2H，m)，4.70(1H，br)，6.38(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，8.86(1H，br)，9.15-9.50(5H，m)。
發(fā)明例993-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代丁基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.60-4.00(16H)，5.00(1H，br)，6.79(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-8.10(5H，m)，8.34(1H，s)，8.30(1H，s)，8.40-8.70(1H)，9.00-10.00(5H)發(fā)明例1003-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[((3S)-1-亞氨芐基-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-4.10(9H)，4.90(0.5H，br)，5.20(0.5H，br)，6.70-8.10(14H，m)，8.32(1H，s)，9.10-9.50(4H)發(fā)明例1013-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[[(3S)-1-(N-甲基-亞氨代乙?；?-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸二氯化氫2.0g 3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸二氯化氫溶解在由10ml水和10ml乙腈組成的溶劑混合物中，隨著攪拌，將20g乙基(N-甲基)乙?；鶃啺彼狨ヂ然瘹?根據(jù)公開(kāi)于《有機(jī)化學(xué)雜志》第33卷、第1679-1681頁(yè)，1968年的方法制備)逐漸加入如此制備的溶液中，同時(shí)用2N的氫氧化鈉水溶液保持溶液的pH值在8.5。在蒸除去溶劑后，所得的殘余物用二氯甲烷洗滌，然后經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)填充的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，由此達(dá)到脫鹽。這種匯集的所感興趣餾分經(jīng)受反相高效液體色譜法(使用由十八烷基鍵合的硅膠填充的柱)。然后，這種洗提的所感興趣的餾分被匯集，并使其通過(guò)C1型強(qiáng)堿離子交換樹(shù)脂(Diaion SA-10，Nippon Rensui Co.，Ltd.)濃縮至干燥。以此方法，370mg標(biāo)題化合物以固體形式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.44(2H，m)，2.30(1.5H)，2.33(1.5H)，2.98(3H)，3.06-4.20(7H，m)，5.00-5.40(1H，br)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，s)，8.8-9.20(1H，br)，9.23(2H，br)，9.50(2H，br)
發(fā)明例1023-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2R)-2-氨基-1-丁基)氧]苯基]丙酸二氯化氫在300ml四氫呋喃中溶解1.1g乙基3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)-2-(4-羥基苯基)丙酸酯，1.24g(2R)-2-叔-丁氧基羰基-氨基-1-丁醇和1.72g三苯基膦。如此制備的溶液與1.14g二乙基偶氮二羧酸酯混合，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。所得溶液進(jìn)一步與0.83g(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇、1.2g三苯基膦和0.76g二乙基偶氮二羧酸酯混合，并在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。在將如此制備的反應(yīng)溶液濃縮至干燥后，所得殘余物通過(guò)將它經(jīng)受硅膠柱色譜法而純化，該方法使用甲苯/醋酸乙酯混合物作展開(kāi)溶劑，由此得到660mg乙基2-[4-[((2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯(以無(wú)色油狀形式存在)。
然后，上述所得的660mg乙基2-[4-[((2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁基)氧]苯基]-3-(5-氰基-2-苯并呋喃基)丙酸酯以描述于發(fā)明例50的同樣方式處理及純化，得78mg固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，6.71(1H，s)，6.99(2H，d)，7.27(2H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，8.3(3H，br)，9.34-9.40(4H)
發(fā)明例1033-(5-脒基-2-苯并呋喃基)-2-[4-[((2S)-2-氨基-1-丁基)氧]苯基]丙酸二氯化氫除了以(2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇代替(2R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-1-丁醇外，重復(fù)發(fā)明例102的方法，制得620mg固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.04(3H，t)，1.70(2H)，3.0-4.2(6H)，6.68(1H，s)，6.96(2H，d)，7.24(2H，d)，7.70(2H，s)，8.05(1H，s)，8.4(3H，br)，9.40(4H，br)發(fā)明例1043-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丁酸二氯化氫將1ml亞硫酰氯滴入到50ml乙醇中，隨著在室溫?cái)嚢?，?.0g 4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丁酸二氯化氫加入該溶液，接著加熱回流1小時(shí)。在冷卻和接著通過(guò)蒸餾除去溶劑后，如此制備的反應(yīng)溶液通過(guò)在減壓下徹底干燥，以獲得乙基4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丁酸酯二氯化氫。如此獲得的酯化合物溶解在20ml四氫呋喃中，在冰冷卻和攪拌過(guò)程中，如此制備的溶液與三乙基胺混合，再與360mg乙基乙酰基亞氨酸酯氯化氫混合，所得混合物攪拌1小時(shí)。在蒸發(fā)掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。所感興趣的餾分被匯集，并濃縮至干燥，所得的殘余物溶解在50ml2N的鹽酸中，加熱回流1小時(shí)。在蒸發(fā)除掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙的聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。所感興趣的餾分被匯集，并經(jīng)受可逆相高性能液體色譜法，該法使用十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，這種洗脫的所感興趣餾分被匯集，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法850mg標(biāo)題化合物以固體形式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.45(2H，m)，2.32(3H，d)，2.5-2.9(2H，m)，3.1-4.0(7H，m)，5.1-5.35(1H，m)，6.92(2H，d)，7.30(2H，d)，7.8(1H，d)，8.20(1H，d)，8.37(1H，s)，8.6-8.9(1H，m)，9.30-9.80(5H)FAB MS(m/z)465發(fā)明例1052-[4-[((3S)-1-(亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸二氯化氫該化合物根據(jù)發(fā)明例104的方法制備。
(固體)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.37(3H)，4.10-4.40(1H，m)，6.42(1H，s)，7.00(2H，d)，7.45(2H，d)，7.60(2H，m)，8.30(1H，s)，8.70(1H，br)，9.25-9.80(5H)發(fā)明例1063-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫2.0g乙基3-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-2-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯溶解在100ml乙醇中，隨著冰冷卻及攪拌，將氯化氫鼓泡入如此制備的溶液中至飽和水平，所得溶液在室溫靜置18小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物溶解在100ml含13%氨的乙醇溶液中，并靜置該溶液18小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型的合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫劑，由此獲得1.1g乙基2-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙酸酯二氯化氫。將1.1g如此所得的化合物溶解在15ml乙醇中，所形成的溶液按順序與566mg乙基乙?；鶃啺彼狨ヂ然瘹浼?94mg三乙基胺混合，接著在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。在蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在50ml2N鹽酸中，然后加熱回流30分鐘。在冷卻并接著蒸餾掉溶劑之后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫劑。如此匯集的所感興趣的餾分經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，如此洗脫的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法，490mg的標(biāo)題化合物以固體形式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.4(2H，m)，2.22(1.5H)，2.29(1.5H)，3.08(1H，dd，J＝13.7 and 7.8Hz)，3.30-4.00(5H，m)，4.36(1H)，5.00-5.20(1H)，6.80-6.90(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.44(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15(1H，d，J＝8.3Hz)，8.32(1H，s)，8.58(0.5Hz)，8.66(0.5H)，9.32(2H，br)，9.38(0.5H)，9.45(0.5H)，9.50(2H，br)下面發(fā)明例107至110的化合物根據(jù)發(fā)明例106的方法制備。
發(fā)明例1072-[4-[((3R)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.10(7H，m)，5.20(1H，br)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d)，7.70-8.20(4H，m)，8.45(1H，s)，8.50-8.80(1H)，9.45(3H，br)，9.63(2H，br)
發(fā)明例1082-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.10(4H，m)，2.31(3H，s)，3.00-4.20(7H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.50-8.50(6H，m)，8.93(1H)，9.45(3H，br)，9.62(2H，br)發(fā)明例1093-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[(1-亞氨代丁?；?4-哌啶基)氧]苯基]丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57(2H，m)，1.71(2H，br)，2.03(2H，br)，2.52(2H，t)，3.18(1H，m)，3.40-3.90(5H)，4.00(1H，t)，4.68(1H，br)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.60-8.40(6H，m)，8.86(1H)，9.32(3H，br)，9.58(2H，br)發(fā)明例1102-[4-[((2R，4S)-1-亞氨代乙?；?2-甲基-4-吡咯烷基)氧]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，m)，2.27(1.5H，s)，2.37(1.5H，s)，5.10-5.50(1H，br)，7.00(2H，d)，7.10-8.70(6H，m)，9.10-9.60(6H，br)FAB MS(m/z)465(M++1)發(fā)明例1113-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸氯化氫a)3.2g乙基2-[4-[((2S)-1-叔-丁氧基羰基-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-氰基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸酯溶解在50ml乙醇和50ml二氯甲烷的溶劑混合物中，在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，氯化氫被鼓泡入該溶液中，直至達(dá)到飽和水平。如此制備的反應(yīng)混合物在5℃靜置48小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物溶解在100ml含13%(W/V)氨的乙醇溶液中，將該溶液保持在室溫24小時(shí)。以后，通過(guò)蒸餾除去溶劑，以獲得乙基3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯氯化氫。如此所得的酯化合物溶解在30ml四氫呋喃和30ml水的溶劑混合物中。將1.6g 2-(叔-丁氧基羰基亞氨基)-2-苯基乙腈和2ml1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯加到該所得的混合物中。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，所得反應(yīng)溶液用醋酸乙酯萃取并干燥，在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物通過(guò)經(jīng)受硅膠柱色譜法(使用氯仿/甲醇混合物作洗脫劑)而純化，由此所得2.4g乙基3-[5-(N-叔-丁氧基-羰基)胺基亞氨基甲基苯并[b]噻吩-2-基]-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯(固體)1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t)，1.58(9H，s)，1.80-2.50(4H，m)，3.28(1H，dd)，3.70(1H，dd)，3.80-4.50(6H，m)。
b)2.4g在上述步驟a)中獲得的乙基3-[5-(N-叔-丁氧基-羰基)胺基亞胺基甲基苯并[b]噻吩-2-基]-2-[4-[((2S)-5-氧代-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]丙酸酯溶解在30ml四氫呋喃中，如此制備的溶液與溶解200mg氫氧化鈉于5ml水中所形成的水溶液混合，將該混合物攪拌72小時(shí)。在蒸餾除去溶劑后，如此所得的殘余物溶解在10ml濃鹽酸中，并將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型的合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑，此后，如此洗提的所感興趣餾分被匯集，與鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，1.1g標(biāo)題化合物獲得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.30(4H，m)，6.90(2H，d)，7.29(2H，d)，7.30(1H，s)FAB MS(m/z)438(M++1)發(fā)明例1122-[2-[4-[(4-咪唑基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃-羧基脒二氯化氫3.53g 2-[2-[4-[(1-三苯甲基-4-咪唑基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈溶解在150ml乙醇和100ml二氯甲烷的溶劑混合物中。在冰冷卻和攪拌的同時(shí)將鹽酸氣體鼓泡入如此所得的溶液中，將如此飽和的溶液在室溫下保持24小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，如此所得的殘余物溶解在含15%(W/V)氨的乙醇溶液中，并在室溫下攪拌該溶液80小時(shí)。在蒸餾除去溶劑后，所得殘余物溶解在100ml甲酸和2ml濃鹽酸的混合物中，將如此制備的溶液攪拌6小時(shí)。在蒸餾掉甲酸后，如此所獲得的殘余物溶解在熱水中，用過(guò)濾除去不溶物，將如此獲得的濾液濃縮至干燥后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。所感興趣的餾分被匯集并濃縮，所得殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫劑，此后，這種洗提的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥。以此方法，730mg標(biāo)題化合物以淺黃色固體形式獲得。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(4H，m)，5.12(2H，s)，6.72(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(2H，s)，7.75(1H，s)，8.08(1H，s)，9.13(3H，br)，9.38(2H，br)發(fā)明例1132-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基-6-吲哚羧基脒二氯化氫650mg2-[2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-6-吲哚腈溶解在100ml乙醇和30ml二氯甲烷的溶劑混合物中，在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，氯化氫被鼓泡入如此制備的溶液中至飽和水平。所得溶液在室溫下靜置24小時(shí)。在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物溶解在含11%(W/V)氨的乙醇溶液中，在室溫下攪拌該溶液24小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，如此洗提的所感興趣的餾分被匯集，與稀鹽酸混合，并濃縮至干燥。以此方法，獲得90mg結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。
mp229～233℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.35(2H，m)，5.00-5.30(1H，br)，6.36(1H，s)，6.80-7.80(7H，m)，8.00(1H，s)，9.30-9.60(6H，br)
下面發(fā)明例114至121的化合物根據(jù)發(fā)明例113的方法制備。
發(fā)明例1142-[3-羥基-2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙基]-6-吲哚羧基脒二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.30(2H，m)，2.90-4.60(9H，m)，5.00-5.20(1H，br)，6.22(1H，s)，6.90(2H，d)，7.18-7.70(2H，m)，7.96(1H，s)，9.10-9.90(6H，br)，11.05(1H，s)發(fā)明例1152-[2-[4-[[(2-吡嗪基)氨基]羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.20(4H，s)，6.78(1H，s)，7.08(1H，br)，7.48(2H，d，J＝7.9Hz)，7.80(2H，s)，8.03(2H，d，J＝7.9Hz)，8.12(1H，s)，8.40-8.60(2H，m)，9.25(2H，br)，9.39(3H，br)，11.05(1H，s)發(fā)明例1162-[2-[4-[(1-咪唑基)甲基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(4H，s)，5.45(2H，s)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，s)，7.72(2H，s)，7.80(1H，s)，8.12(1H，s)，9.30(2H，br)，9.45(3H，br)發(fā)明例1172-[2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(3H，s)，4.09(4H，s)，3.10(4H，br)，4.00(4H，br)，6.74(1H，s)，7.36(4H，s)，7.74(2H，s)，8.12(1H，s)，9.28(2H，br)，9.48(2H，br)發(fā)明例1183-[3-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]丙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10(4H，m)，2.70(4H，m)，3.30(4H)，5.07(1H，br)，6.90(2H，d)，7.15(2H，d)，7.79(2H，s)，8.00(1H，s)，8.23(1H，s)，9.20-9.80(6H，br)
發(fā)明例1192-[[4-[(4-哌啶基)氧]苯基]甲基]-5-苯并呋喃羰基脒二氯化氫(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.20(2H，m)，2.70-3.30(4H，m)，4.14(2H，s)，4.60-4.80(1H，m)，6.79(1H，s)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，s)，8.13(1H，s)，9.30(2H，br)，9.44(2H，br)，9.00-9.60(2H，br)發(fā)明例1202-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧]-3-羥基苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒氯化氫mp175-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.20(5H，m)，2.70-3.80(8H，m)，4.88(1H，br)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，s)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.08(1H，s)，8.90-8.98(1H)，9.23(2H，br)，9.40(2H，br)發(fā)明例1212-[2-[4-[(4-(N-乙?；?氨基甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒氯化氫
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70-2.00(10H，m)，1.83(3H，s)，2.75-3.20(6H，m)，3.70(2H，d，J＝5.7Hz)，6.64(1H，s)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.68(3H)，8.04(1H，s)，9.00(2H，br)，9.31(2H，br)發(fā)明例1222-[2-[4-[((3S)-1-亞胺甲基-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫a)根據(jù)發(fā)明例100的方法合成2-[2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66(9H，s)，3.04(4H，s)，3.30-3.70(4H，br)，4.85(1H)，6.40(1H，s)，6.80(2H，d)，7.12(2H，d)，7.52(2H，s)，7.82(1H，s)b)1.66g 2-[2-[4-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃腈(上面步驟a)獲得的)根據(jù)發(fā)明例113的方法處理及純化，由此得到800mg的2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.30(2H，m)，3.06(4H，br)，3.00-3.80(4H，br)，5.08(1H，br)，6.73(1H，s)，6.88(2H，d)，7.19(2H，d)，7.74(2H，s)，8.11(1H，s)，9.26(2H，br)，9.47(2H，br)c)由步驟b)獲得的1.0g2-[2-[4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫溶解在15ml水中，在冰冷卻及攪拌過(guò)程中，將1.83g芐基甲亞氨酸酯氯化氫添加到上述的溶液中，同時(shí)用1N的氫氧化鈉水溶液保持該反應(yīng)液的pH為8。如此制備的混合物在冰浴中用冰冷卻攪拌20分鐘，所得反應(yīng)溶液用稀鹽酸調(diào)整到pH值為2.0，用二乙基醚洗滌，然后濃縮至干燥。此后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱，并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。以此方法，得到0.76g固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.60(2H，m)，3.08(4H，br)，3.20-4.00(4H，br)，5.14(1H，br)，6.80(1H，s)，6.92(2H，d)，7.25(2H，d)，7.76(1H，d)，7.86(1H，d)，8.21(1H，s)，8.40(1H，br)，9.08(1H，br)，9.18(2H，br)，9.57(3H，br)發(fā)明例1232-[2-[3-羥基-4-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫
1.0g的2-[2-[4-[((3S)-1-乙?；?3-吡咯烷基)氧]-3-羥基苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫溶解在30ml6N的鹽酸中，加熱下回流該溶液4小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，所得殘余物經(jīng)受柱色譜法，該法使用由高孔隙聚合物型合成吸附劑(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物Diaion HP-20)裝填的柱。并用水/乙腈混合物作為洗脫溶劑。以此方法得到320mg固體形式的標(biāo)題化合物。
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.20(2H，m)，2.70-3.50(8H，m)，5.08(1H，br)，6.66(1H，dd，J＝9.0 and 1.8Hz)，6.80(2H，s)，6.94(1H，s)，7.76(2H，s)，8.12(1H，s)，9.26(2H，br)，9.44(2H，br)，9.74(2H，br)發(fā)明例1242-[2-[4-[(4-氨基甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基]乙基]-5-苯并呋喃羧基脒二氯化氫該化合物以類(lèi)似于發(fā)明例123的方法獲得。
(固體)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-2.00(10H，m)，2.90-3.20(4H，m)，3.73(4H，m)，6.72(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，s)，8.07(3H，br)，9.18(2H，br)，9.38(2H，br)
發(fā)明例125[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]氧乙酸二氯化氫1.6g的甲基[5-[((3S)-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷基)氧]-2-[2-(5-氰基-2-苯并呋喃基)乙基]苯基]氧乙酸酯溶解在100ml的乙醇中，隨著冰冷卻及攪拌，氯化氫被鼓泡入如此制備的溶液中至飽和程度。如此處理的溶液加熱至室溫，并在此溫度保持18小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物溶解在20ml乙醇內(nèi)，并將該溶液在攪拌的同時(shí)滴加到5N的氫氧化鈉水溶液中。攪拌10分鐘后，所得反應(yīng)溶液用氯化鈉飽和，并用氯仿萃取三次(按順序200ml、100ml和100ml)，然后在碳酸鉀/硫酸鎂混合物上干燥，在蒸餾掉溶劑后，如此所得殘余物溶解在50ml乙醇中。所得的溶液與1.0g氯化銨混合，然后與200ml含12%氨的乙醇溶液混合，并攪拌該混合物96小時(shí)，在蒸餾掉溶劑后，如此獲得的殘余物被經(jīng)受反相高效液體色譜法，該法使用由十八烷基鍵合的硅膠裝填的柱，并用水/乙腈混合物作洗脫溶劑。此后，如此洗脫的所感興趣餾分被匯集，與稀鹽酸混合，然后濃縮至干燥，以此方法，獲得0.7g粉狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.32(2H，br)，2.80-3.60(8H，br)，4.75(2H，s)，5.10(1H，br)，6.48(1H，d，J＝8.8Hz)，6.51(1H，s)，6.76(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，s)，8.10(1H，s)，9.27(2H，br)，9.42(2H，br)，9.00-10.20(2H，br)
發(fā)明例126乙基[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]氧乙酸酯二氯化氫0.65g的[2-[2-(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙基]-5-[((3S)-3-吡咯烷基)氧]苯基]氧乙酸二氯化氫被溶解在50ml乙醇中，0.2ml亞硫?；然锾砑拥缴鲜霰鋮s的溶液中，所得混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。此后，得到的反應(yīng)溶液濃縮至干燥，在水中溶解一次，然后再濃縮至干燥，以此方法獲得0.65g固體形式的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，t)，2.11(2H，br)，3.30(4H，br)，4.20(2H，q)，4.84(2H，s)，5.08(1H，br)，6.53(2H，s)，6.75(1H，s)，7.10(1H，d)，7.72(2H，s)，8.07(1H，s)，9.18(2H)，9.38(2H)，9.66(2H，br)試驗(yàn)例1水溶性測(cè)量將定量的水加到不同量的各試樣中，此混合物在攪拌機(jī)上于25℃攪拌10分鐘，結(jié)果列于表1中。
表 1化合物 水溶性DABE*15mg/1ml或更少發(fā)明例19的化合物 450mg/1ml或更多發(fā)明例21的化合物 600mg/1ml或更多發(fā)明例25的化合物 500mg/1ml或更多發(fā)明例45的化合物 200mg/1ml或更多發(fā)明例73的化合物 450mg/1ml或更多發(fā)明例96的化合物 400mg/1ml或更多發(fā)明例104的化合物 450mg/1ml或更多發(fā)明例108的化合物 350mg/1ml或更多＊1DABE，1，2-雙(5-脒基-2-苯并呋喃基)乙烷這樣，本發(fā)明的化合物比現(xiàn)有技術(shù)明顯更容易溶于水。
試驗(yàn)例2抗凝血活性的測(cè)量用離心機(jī)由人血制造血漿試樣。將100μl血漿制品添加到100μl含或不含試驗(yàn)化合物的生理鹽水溶液中，將該混合物在37℃靜置2分鐘，把預(yù)先在37℃恒溫的100ml0.02M氯化鈣溶液添加到該混合物中，然后用CLOTEC(Sanko Junyaku Co.，Ltd.)測(cè)量凝固時(shí)間。未加入試驗(yàn)化合物測(cè)量出的凝固時(shí)間作為對(duì)比例，二倍于對(duì)比例凝固時(shí)間的試驗(yàn)化合物的濃度被計(jì)作(此后記作“CT2”)抗凝血活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表2中。
試驗(yàn)例3活凝血因子X(jué)(FXa)抑制活性的測(cè)量
180μl含試驗(yàn)化合物的生理鹽水與200μl的Tris-HCl緩沖液(pH8.4)和100μl1mM S-2222(Kabivitrum AB)的水溶液混合，該混合物在37℃恒溫。20μl含0.6單位/ml的人FXa的Tris-HCl緩沖鹽水被添加到該混合物。在此溫度恒溫15分鐘后，通過(guò)添加100μl60%乙酸終止反應(yīng)，并測(cè)量反應(yīng)混合物的吸收率。未添加試驗(yàn)化合物的反應(yīng)混合物用作空白，而另外一個(gè)在添加FXa之前加入60%乙酸的反應(yīng)混合物用作對(duì)比例，每種試驗(yàn)化合物的能抑制50%FXa活性的濃度被計(jì)作(此后記作“IC50”)FXa抑制活性指數(shù)，典型例子的結(jié)果顯示于表2中。
試驗(yàn)例4凝血酶抑制活性的測(cè)量含6mg/ml血纖維蛋白原(類(lèi)型1，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)的100μl Tris-HCl的緩沖鹽水(pH7.45)(TBS)與100μl生理鹽水溶液混合。在37℃將100μl含不同量凝血酶(用于局部施用Sankyo Co.，Ltd.)的Tris-HCl緩沖鹽水(pH7.45)加到上述制備的混合物中，以便用CLOTEC(Sanko Junyaku Co.，Ltd.)測(cè)量凝固時(shí)間，并制出校準(zhǔn)曲線(xiàn)。使用添加每種化合物的100μl生理鹽水溶液測(cè)量凝固時(shí)間，由此獲得每種試驗(yàn)化合物的抑制率(%)。抑制50%凝血酶活性的每種化合物濃度根據(jù)抑制百分比計(jì)算(此后記作“IC50”)，該化合物的濃度被定作抗凝血酶活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表2中。
表 2抗凝血 FXa抑制 凝血酶抑制化合物 CT2IC50IC50(μM) (μM) (μM)DABE 1.6 0.095 5發(fā)明例41的化合物 0.32 0.932 9.0發(fā)明例43的化合物 0.18 0.013 >400發(fā)明例45的化合物 0.49 0.041 >2000發(fā)明例48的化合物 3 0.36 50發(fā)明例68的化合物 1.45 0.17 190發(fā)明例89的化合物 5 0.6 >600發(fā)明例94的化合物 1.1 0.1 370發(fā)明例95的化合物 0.8 0.16 26發(fā)明例96的化合物 0.54 0.044 29發(fā)明例97的化合物 0.23 0.045 170發(fā)明例98的化合物 0.3 0.011 2.9發(fā)明例104的化合物 0.64 0.086 230發(fā)明例105的化合物 0.35 0.054 6.8發(fā)明例106的化合物 2.3 0.56 100發(fā)明例108的化合物 0.3 0.018 250從表2所示的結(jié)果可明顯看出，與已知作為抗凝血?jiǎng)┑腄ABE相比，本發(fā)明的每種化合物通過(guò)它的特有的抗FXa活性顯示了很強(qiáng)的抗凝血活性。
試驗(yàn)例5口服抗凝血活性的測(cè)量在麻醉情況下，給每個(gè)雄STDWistar大鼠分別口服每種試驗(yàn)化合物的水溶液，劑量為每公斤體重10ml。定期收集血液樣品，并由樣品獲得血漿制品，以測(cè)量活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)。以同樣方式，服用純水測(cè)量APTT，并用作對(duì)比例。計(jì)算試驗(yàn)例/對(duì)比例的APTT比率，并用作抗凝血活性指數(shù)。典型例子的結(jié)果顯示于表3。
表 3試驗(yàn)例/對(duì)比例APTT比率化合物(劑量) 0.5 1小時(shí) 2小時(shí) 4小時(shí)小時(shí)發(fā)明例45的化合物(100mg/kg) 1.63 1.52 1.48 1.28發(fā)明例48的化合物(100mg/kg) 1.46 1.42 1.41 1.18發(fā)明例61的化合物(100mg/kg) 1.40 1.28 1.21 1.09發(fā)明例89的化合物(100mg/kg) 1.24 1.22 1.17 1.14發(fā)明例96的化合物(100mg/kg) 1.68 1.64 1.57 1.42發(fā)明例98的化合物(100mg/kg) 4.07 3.96 3.37 2.19發(fā)明例105的化合物(100mg/kg) 2.69 3.60 2.41 1.66發(fā)明例108的化合物(100mg/kg) 2.12 2.18 1.69 1.39如表3所示，口服每種本發(fā)明的化合物可明顯觀察到血漿凝固時(shí)間的延長(zhǎng)效果。
試驗(yàn)例6給大鼠一次口服的毒性試驗(yàn)將發(fā)明例45的化合物溶解在蒸餾水中，以每公斤體重2000mg的劑量給二只六周大的雄SLCSD大鼠的每只口服，在14天的觀察中未發(fā)現(xiàn)致命情況。
試驗(yàn)例7給大鼠重復(fù)口服的毒性試驗(yàn)將本發(fā)明化合物的每一種溶解在蒸餾水中，給五只五周大的雄SLCSD大鼠每只按每公斤體重800mg口服，口服一天一次，重復(fù)10天，以觀察死亡率。結(jié)果顯示于表4中。
表 4化合物 口服的各個(gè)數(shù) 致命情況發(fā)明例19的化合物 5 0發(fā)明例25的化合物 5 0發(fā)明例45的化合物 5 0發(fā)明例69的化合物 5 0發(fā)明例88的化合物 5 0試驗(yàn)例8在動(dòng)靜脈短路模式中給大鼠口服的抗血栓形成效果通過(guò)稍微改進(jìn)的公開(kāi)于Thrombosis Research，第54卷，第399-410頁(yè)(1989年)的方法測(cè)量口服本發(fā)明化合物的抗血栓形成效果。
將預(yù)定量的試驗(yàn)化合物溶解在純水中，并給雄STDWistar大鼠口服，在服用后將大鼠麻醉15分鐘。將動(dòng)脈夾鉗夾到如此麻醉的老鼠最靠近頸動(dòng)脈處，以停止血液循環(huán)，把用生理鹽水填充的短路器的一端插入并固定，同時(shí)短路的另一端插入頸靜脈并固定。在這種情況下，短路器是這樣制備的，使銅線(xiàn)(0.17mm直徑及20cm長(zhǎng))處于聚乙烯管(Hibiki No.5;5/3mm外徑及21cm長(zhǎng))中，并用3mm硅氧烷管將管子的每一端與一聚乙烯管(Hibiki No.3，1mm外徑及3cm長(zhǎng))連接起來(lái)。在服用30分鐘后，除去動(dòng)脈夾鉗，以便讓血液流入短路器。血液循環(huán)7分鐘后，將銅線(xiàn)與形成的血栓一起拉出，用10ml生理鹽水洗滌。此后，形成在銅線(xiàn)上的血栓量根據(jù)公開(kāi)于Journal of Biological Chemistry第193卷，第265-275頁(yè)(1951年)的方法以蛋白質(zhì)測(cè)定。作為對(duì)比例，以水代替試驗(yàn)的化合物服用，以計(jì)算服用化合物后的血栓形成抑制率。結(jié)果示于表5中。
表 5化合物 劑量 形成的血栓 血栓形成抑制(mg/kg) (μg) (%)水 - 890±102 -例45的化合物 10 585±85*13430 356±51*160平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n＝6)＊1P＜0.05(每個(gè)對(duì)比例)如表5所示，口服觀察到了有效的血栓形成抑制效果。
盡管本發(fā)明已通過(guò)詳細(xì)說(shuō)明及其實(shí)施例進(jìn)行了描述，但很明顯本領(lǐng)域的熟練人員在不脫離本發(fā)明的精神及范圍的情況下，可以做出多種改變和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種用下述通式(1)表示的芳族脒衍生物或其醫(yī)藥上可接受的鹽
式中R1是氫原子或低級(jí)烷氧基；R2是氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，烷氧基羰基，羧烷基或烷氧基羰烷基；R3是氫原子，羧基，烷氧基羰基，羧烷基，烷氧基羰烷基，羧基烷氧基或烷氧基羰基烷氧基；R4是氫原子，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n是0-4的整數(shù)；A是有1-4個(gè)碳原子的亞烷基，它可有1或2個(gè)取代基，取代基選自由羥烷基，羧基，烷氧基羰基，羧基烷基和烷氧基羰烷基組成的一組基團(tuán)；X是單鍵，氧原子，硫原子或羰基；Y是可帶有一個(gè)取代基的飽和的或不飽和的5或6元雜環(huán)部分或環(huán)烴部分，可帶有一個(gè)取代基的氨基，或可帶有一個(gè)取代基的氨基烷基；用式
表示的基團(tuán)是選自由吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氫萘基和2，3-二氫化茚基組成的一組基團(tuán)之一。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的芳族脒衍生物及其鹽，其中所述用
表示的基團(tuán)是選自由吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基和四氫萘基組成的一組基團(tuán)之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的芳族脒衍生物及其鹽，其中所述飽和的或不飽和的5元或6元雜環(huán)部分包含選自氮和氧原子的1或2個(gè)雜原子。
4.一種芳族脒衍生物，2-[4-[(1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
5.一種芳族脒衍生物，(+)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
6.一種芳族脒衍生物，(2S)-2-[4-[((3S)-1-亞氨代乙酰基-3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
7.一種芳族脒衍生物，(2R)-2-[4-[((3R)-1-亞氨代乙?；?3-吡咯烷基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
8.一種芳族脒衍生物，2-[4-[(1-亞氨代乙?；?2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，或其鹽。
9.一種芳族脒衍生物，(+)-2-[4-[(2S)-1-亞氨代乙酰基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，或其鹽。
10.一種芳族脒衍生物，2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
11.一種芳族脒衍生物，(+)-2-[4-[(1-亞氨代乙?；?4-哌啶基)氧代]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，或其鹽。
12.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求1的化合物或其鹽作為活性組分。
13.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求2的化合物或其鹽作為活性組分。
14.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求3的化合物或其鹽作為活性組分。
15.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求4的化合物或其鹽作為活性組分。
16.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求5的化合物或其鹽作為活性組分。
17.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求6的化合物或其鹽作為活性組分。
18.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹袡?quán)利要求9的化合物或其鹽作為活性組分。
19.一種抗凝血?jiǎng)┗蛴糜诜乐够蛑委熝ㄐ纬苫蛩ㄈ乃巹?，它含有?quán)利要求11的化合物或其鹽作為活性組分。
20.一種制備上述權(quán)利要求1的化合物的方法，它包括在鹵化氫存在下，將分子式(3)的化合物
與分子式為R5OH的化合物反應(yīng)，式中R1，R2，R3，R4，n，A，X，Y和
的定義同權(quán)利要求1，R5是低級(jí)烷基;然后將所得的通式(4)的化合物與氨反應(yīng)，
(式中R1，R2，R3，R4，n，A，X，Y和
的定義同權(quán)利要求1，R5是低級(jí)烷基;)得到通式(Ⅰa)化合物，
式中R1，R2，R3，R4，n，A，X，Y和
的定義同權(quán)利要求1;接著可進(jìn)行(a)水解，(b)水解和脫羧基化反應(yīng)，或(c)具有亞氨基化合物的形成反應(yīng)。
全文摘要
一種抗凝血?jiǎng)ㄊ?1)表示的芳族脒衍生物或其鹽作為活性組分。式中用本發(fā)明的化合物基于其優(yōu)良的FXa抑制活性而具有高抗凝血能力。
文檔編號(hào)A61K31/50GK1072677SQ9211430
公開(kāi)日1993年6月2日 申請(qǐng)日期1992年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月31日
發(fā)明者永原孝恭, 金谷直明, 稻村和枝, 橫山幸夫 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社