專利名稱：大環(huán)類激酶抑制劑化合物、制備方法及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及大環(huán)類激酶抑制劑化合物、制備方法及其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥的傳統(tǒng)治療方法存在對(duì)正常細(xì)胞也有不利影響的缺陷；激酶是靶向抗癌藥物的靶點(diǎn)，蛋白激酶(“激酶”)構(gòu)成了一大類酶，此類酶使用三磷酸腺苷(“ATP”)作為磷酸酯的來源將其它蛋白質(zhì)磷酸化。它們包括絲氨酸激酶和酪氛酸激酶，這兩類酶可以分別將其靶蛋白上的絲氨酸和酪氛酸殘基上的羥基磷酸化。激酶也可以有雙重功能，即它們能將絲氨酸和酪氨酸殘基兩者都磷酸化。靶蛋白可以是酶、膜通道或是其它蛋白質(zhì)。細(xì)胞活動(dòng)通常受外部信號(hào)分子(例如，激素或促分裂原(mitogen))控制，這些外部信號(hào)分子與細(xì)胞表面同源受體的結(jié)合激發(fā)或抑制各種細(xì)胞內(nèi)事件。起始的信號(hào)分子一受體相互作用引發(fā)細(xì)胞內(nèi)其它蛋白質(zhì)相互作用的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大(signaling cascade)或細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑(cell-signaling pathway),這通常涉及到激酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)磷酸化作用(信號(hào)傳導(dǎo))。因此，在分子水平上，細(xì)胞活動(dòng)受相關(guān)激酶和其它蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化作用(和去磷酸化作用)調(diào)節(jié)。像這樣受調(diào)節(jié)的細(xì)胞活動(dòng)包括細(xì)胞生長、細(xì)胞分裂和細(xì)胞凋亡。許多有害的細(xì)胞增殖疾病(例如癌癥、牛皮癬(psoriasis)、再狹窄(restenosis))的特征在于信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中斷，導(dǎo)致細(xì)胞增殖變得不受抑制。通常中斷是由位于信號(hào)級(jí)聯(lián)放大上游蛋白質(zhì)的單突變引起的，這影響到下游多種激酶的調(diào)節(jié)。因此，抑制受影響的一種或多種激酶已經(jīng)發(fā)展為治療癌癥的基礎(chǔ)(Sausville et al. , Ann.Rev. Pharmacol, toxicol. 2003, 43,199-231, u5 ignal Transduction-Directed CancerTreatments”)。二羥基苯甲酸內(nèi)酯(“RALs”)是天然產(chǎn)物的一個(gè)家族，其具有含有二羥基苯甲酸殘基的14元內(nèi)醋環(huán),一個(gè)實(shí)例為寄端霉素(hyPothemycin)
權(quán)利要求
1.一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為氧燒基或燒氧基； Y為烷基或-CH = CH-烷基； 其中“烷基”為C1-C8直鏈或支鏈脂族烴基團(tuán)； Z 為-CH2-； A基團(tuán)為 r3iO^ R3 基團(tuán)為h; B基團(tuán)為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為氧燒基； Y為C1-C5烷基； R1基團(tuán)為
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為燒氧基； Y為_CH = CH- (C1-C5 烷基); R1基團(tuán)為
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為燒氧基； Y為_CH = CH- (C1-C5 烷基); R1基團(tuán)為
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為燒氧基； Y為_CH = CH- (C1-C5 烷基); R1基團(tuán)為
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽，其特征在于 X為焼氧基；Y為_CH = CH- (C1-C5 烷基)； R1基團(tuán)為
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體所形成的任何一種藥物劑型。
9.權(quán)利要求1-7之一所述的一種大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽的用途，包括以下幾種 (1)作為激酶抑制劑的應(yīng)用； (2)在制備治療由細(xì)胞增殖和/或血管新生的破壞所導(dǎo)致、與該破壞關(guān)聯(lián)或伴隨的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中，所述病癥選自增生性病癥；神經(jīng)變性疾病，包括聚谷氨酰胺病、亨廷頓病、帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、痙攣性斜頸和運(yùn)動(dòng)障礙、扭轉(zhuǎn)張力不全、家族性震顫、抽動(dòng)穢語綜合癥、彌漫性Lewy體疾病、皮克病、脊髓性肌肉萎縮癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、顱內(nèi)出血、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、肥大性間質(zhì)性多神經(jīng)病、視網(wǎng)膜色素變性、遺傳性視神經(jīng)萎縮、遺傳性痙攣性截癱、Shy-Drager癥候群和進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)癥；眼部退化疾病，包括青光眼、老年黃斑變性、虹膜紅變性青光眼；代謝性疾病，包括11型糖尿病；炎性疾病和/或免疫系統(tǒng)病癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩病、哮喘、脊椎關(guān)節(jié)病變、牛皮癬、炎性腸病、結(jié)腸潰瘍、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens綜合征、多發(fā)性硬化癥、強(qiáng)直性脊椎炎、椎間盤性疼痛、膜性腎小球病、全身性紅斑狼瘡；血管新生性的疾病，包括癌癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；纖維化疾病，包括肝纖維化、囊性纖維病和血管纖維痛；心理病癥，包括雙相性精神障礙、精神分裂癥、抑郁和癡呆、躁狂癥；心血管疾病包括心力衰竭、再狹窄和動(dòng)脈硬化；感染性疾病，包括細(xì)菌感染、病毒性感染，例如單純皰疹；真菌感染，例如白色念珠菌感染；原蟲感染，例如瘧疾、布氏錐蟲感染、利什曼原蟲感染、球蟲病和弓形體?。灰约霸煅圆“Y,包括貧血和鐮狀細(xì)胞性貧血及海洋性貧血； 所述癌癥優(yōu)選結(jié)腸腺癌。
10.制備如權(quán)利要求I中通式(I)所述的大環(huán)類激酶抑制劑化合物或其異構(gòu)體、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其醫(yī)藥用鹽的方法，其特征在于制備方法選自以下兩種方法之一 方法一在通式⑴中，當(dāng)A基團(tuán)為
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物，其中L，R1，Z，A，B，C如本申請(qǐng)說明書中所定義。本法明還涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)所示的一類化合物在作為激酶抑制劑方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102757448SQ201210126430
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者余聶芳 申請(qǐng)人:中南大學(xué)