專(zhuān)利名稱(chēng)：用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在身體中，骨具有重要功能。具體地，骨提供框架以支持身體，并且作為對(duì)身體重要的礦物質(zhì)的儲(chǔ)備，最值得注意的是鈣，因此在調(diào)節(jié)血流的鈣平衡中起重要作用。為此，骨通過(guò)骨吸收和重塑來(lái)維持穩(wěn)態(tài)。因此，骨處于動(dòng)態(tài)中，表現(xiàn)出骨吸收與骨形成之間的代謝平衡。
骨質(zhì)疏松為骨疾病，其導(dǎo)致骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)楣敲芏冉档停⑶夜俏Ⅲw系結(jié)構(gòu)隨著髓腔的擴(kuò)大而受到破壞。隨著人壽命的延長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松顯著增加。
骨質(zhì)疏松由各種因素引起，包括遺傳、絕經(jīng)、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、 慢性腎衰竭、給予腎上腺皮質(zhì)激素等。骨質(zhì)疏松最普遍存在于已經(jīng)歷絕經(jīng)的婦女中。絕經(jīng)后的雌激素缺乏與破骨細(xì)胞骨吸收相對(duì)于成骨細(xì)胞骨形成的顯著增加相關(guān)，并 且與鈣的腸吸收的減少相關(guān)，引起小梁骨質(zhì)流失，即骨礦物質(zhì)密度(BMD)降低。
作為破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的選擇性抑制劑，基于二膦酸鹽的藥物已用于骨質(zhì)疏松的抗吸收治療?；诙⑺猁}的藥物可以引起將鈣引入骨，導(dǎo)致鈣血液水平的降低。因此，使用基于二膦酸鹽的藥物之后必須補(bǔ)充鈣。最近幾年中，已開(kāi)發(fā)包含二膦酸鹽和鈣吸收所必需的維生素D的單位制劑,并且可商購(gòu)(例如，F(xiàn)osamax Plus)。
已知為具有高鈣結(jié)合親和力的有效二膦酸鹽藥物的伊班膦酸開(kāi)發(fā)為單一成分片劑或注射劑的形式。盡管有很大需求，但是其中將伊班膦酸和維生素D聯(lián)合在單一劑型中的制劑難以制備，這是由于它們物理特性的差異。發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題
本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物。
本發(fā)明的另一目的是一種提供用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的片劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物的方法。
技術(shù)方案
根據(jù)一方面，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述組合物可以為固定的單位制劑(固定的劑量組合)， 其包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。即，所述組合物可以是這樣的制劑，其中伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或水合物以及維生素D在單一劑型中同時(shí)給藥。 例如，所述組合物可以是包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物以及維生素D的片劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含顆粒形式的伊班膦酸、其藥學(xué)3可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
考慮到活性成分伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物為顆粒形式，伊班膦酸、 其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物與維生素D之間的物理特性如密度和粒徑的差異可以減少， 從而有助于制備具有均勻物理特性的單位制劑。
當(dāng)伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物不是顆粒形式時(shí)，在混合伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物與維生素D時(shí)可能存在粘附性和流動(dòng)性差的問(wèn)題。
可以利用干法造粒方法將伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物配制為顆粒。 或者，可以采用濕法造粒方法來(lái)制備包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆粒。
優(yōu)選地，在干法造粒方法中配制所述顆粒，因?yàn)椴粚?duì)伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的活性成分進(jìn)行加熱處理，因此所述活性成分可以在該方法中保持穩(wěn)定。此外， 干法造粒方法使得加工條件容易保持恒定，其優(yōu)勢(shì)在于可以制備具有一致質(zhì)量的顆粒，它們的物理特性波動(dòng)很小。此外，當(dāng)在干法造粒方法中制備伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或水合物的顆粒時(shí)，它們的密度與維生素D的密度沒(méi)有顯著不同，因此所述顆粒以及包含所述顆粒的組合物具有均勻的特性。因此,所述顆?？梢耘c維生素D均勻地混合，這非常有益于制備包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或水合物以及維生素D的單位制劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述顆粒的密度可以為O. 3g/mL-0. 75g/mL。
考慮到這個(gè)密度范圍，所述顆?？梢耘c維生素D均勻地混合，因?yàn)樗鼈冎g的密度沒(méi)有顯著差異。優(yōu)選地，所述顆粒具有O. 4g/mL-0. 7g/mL的密度，并且更優(yōu)選O. 5g/ ml-O. 65g/mL。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，約30wt%或更大部分的所述顆粒具有30-80目(根據(jù)韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)KSA5101-1的目)的粒徑。在這種條件下，所述顆粒的粒徑與維生素D相似，從而所述顆粒與維生素D可以均勻地混合并配制為具有最佳治療效率的單位制劑。優(yōu)選地， 約50被％或更大部分的所述顆粒的粒徑范圍為30-80目。即，用于本發(fā)明的組合物的顆粒的粒徑均勻，大小分布窄，因此保證均一的對(duì)組合物的藥物效果。
本發(fā)明的組合物還可以包含添加劑如賦形劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等。
可用于本發(fā)明的組合物的賦形劑的實(shí)例包括乳糖或其水合物、各種淀粉、白糖、甘露醇、山梨醇、無(wú)機(jī)鹽以及它們的組合。硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、二氧化硅或它們的混合物可以作為潤(rùn)滑劑用于本發(fā)明的組合物?？捎糜诒景l(fā)明的崩解劑的代表有交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉以及它們的組合。
本發(fā)明的組合物的顆粒還可以包含賦形劑和潤(rùn)滑劑。合適的賦形劑包括乳糖、其水合物、纖維素以及它們的組合。例如，所述顆?？梢园樘撬衔锱c微晶纖維素的組合。此外，所述潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、二氧化硅或它們的混合物。例如，所述顆?？梢园仓徭V與膠體二氧化硅的混合物。
在本發(fā)明的可選實(shí)施方案中，所述組合物還可以包含與所述顆粒不同的潤(rùn)滑劑和崩解劑。所述潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或它們的混合物，而所述崩解劑可以為交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉或它們的混合物。例如，所述組合物還可以包含與所述顆粒不同的硬脂酸鎂和交聚維酮。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含75mg_300mg量的伊班膦酸、 其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，并且優(yōu)選100mg-200mg的量。例如，所述組合物可以包含150mg的伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物。當(dāng)在這個(gè)含量范圍內(nèi)使用時(shí)，伊班膦酸、 其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物可以容易地與維生素D —起配制為單位制劑。在另一方面， 當(dāng)伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的含量超過(guò)300mg時(shí)，它們可能難以與維生素D 一起配制。
可用于本發(fā)明的組合物的藥學(xué)可接受的鹽有銨鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽和氨基酸鹽。例如，伊班膦酸的藥學(xué)可接受的鹽可以為伊班膦酸鈉。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述組合物可以包含12，000IU-36, 000IU量的維生素D，并且優(yōu)選20，000IU-30, 000IU的量。當(dāng)在所述含量范圍內(nèi)存在于本發(fā)明的組合物中時(shí)，維生素D可以與伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物均勻地混合，這有助于制備有效預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的單位制劑。此外，具有這樣含量的維生素D的組合物可以足夠作為血液的鈣補(bǔ)充物，并且可以容易地配制為適合口服給藥的形式。
為了用于本發(fā)明的組合物，維生素D可以為選自膽鈣化醇、骨化二醇、骨化三醇、 麥角骨化醇以及它們的混合物的形式，并且優(yōu)選為膽鈣化醇形式。例如，維生素D可以為 BHT ( 丁化羥基甲苯)處理的濃縮的膽鈣化醇粉末，具有90，000IU/g-120, 000IU/g的效價(jià)。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服途徑或腸胃外途徑(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)、 局部等)給藥。所述組合物的有效劑量取決于各種因素，包括患者的體重、年齡、性別、健康狀態(tài)、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、疾病嚴(yán)重程度等。一般來(lái)說(shuō)，其可以每周或每月單劑量給藥。其劑量可以根據(jù)活性成分伊班膦酸或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物以及維生素D 的含量而變化。例如，所述組合物可以O(shè). 5mg/kg-30mg/kg的劑量每月一次給藥,并且優(yōu)選 2mg/kg_10mg/kgo
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的片劑制劑，所述片劑制劑包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或水合物以及維生素D。
在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，所述片劑制劑可以包含顆粒形式的伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
本發(fā)明的片劑制劑中的顆?？梢岳酶煞ɑ驖穹ㄔ炝７椒ㄖ苽?，并且優(yōu)選使用干法造粒方法。因?yàn)楫?dāng)在干法造粒方法中制備時(shí)，伊班膦酸或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物的顆粒的密度和粒徑與維生素D相似，所以它們可以與維生素D均勻地混合，這非常有益于制備單位制劑，所述單位制劑整體表現(xiàn)出均勻的物理特性，并且包含高劑量的伊班膦酸或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物，以及維生素D。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供一種制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物的方法， 所述方法包括使伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物形成顆粒，以及將所述顆粒與維生素D—起配制為片劑。
用于本發(fā)明的方法的伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或水合物的顆粒的密度與維生素D相似，并且表現(xiàn)出狹窄的粒徑分布。因此，從所述顆粒和維生素D制備的制劑或單位制劑表現(xiàn)出恒定的物理特性。
所述顆?？梢岳酶煞ㄔ炝７椒▉?lái)形成。即，所述顆粒可以不使用溶劑如水或有機(jī)溶劑而制備?；蛘?，所述顆?？梢栽跐穹ㄔ炝７椒ㄖ兄苽?，所述濕法造粒方法一般包括聚集步驟、造粒步驟、干燥步驟和顆粒精制步驟。
在本發(fā)明中，可以形成伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆粒以具有O.3g/mL-0. 75g/mL的密度。考慮到這種條件，所述顆?？梢耘c維生素D均勻地混合，因?yàn)樗鲱w粒的密度與維生素D的密度之間沒(méi)有顯著差異。
優(yōu)選地，所述顆?？梢岳酶煞ㄔ炝７椒▉?lái)制備。因?yàn)椴徊捎萌軇┤缢蛴袡C(jī)溶劑，所以可以進(jìn)行干法造粒方法而不加熱至高溫。因此，可以制備伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆粒而不經(jīng)歷熱降解，并且可以在制備所述組合物的過(guò)程中保持穩(wěn)定。 與濕法造粒方法相比具有保持加工條件的優(yōu)點(diǎn)，干法造粒方法保證所述顆粒具有均勻的密度和粒徑。此外，利用干法造粒方法，伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆?？梢灾苽錇榫哂蠴. 5g/mL或更高的密度，這與維生素D的密度相似。利用干法造粒方法制備的顆粒的50wt%或更大部分的粒徑是均勻的，并且范圍為30目-80目(韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)KSA5101-1)。 因此，利用干法造粒方法制備的伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆?？梢耘c維生素D均勻地混合并配制為單位制劑如片劑制劑，其藥效不波動(dòng)。
為了造粒，將伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物與賦形劑和/或潤(rùn)滑劑混合?？梢詫⒃摶旌衔镌诟邏合聣褐茷閴褐撇牧?，然后研磨并精制以提供顆粒。
在用于造粒的混合物中，賦形劑可以為乳糖、水合物、纖維素或它們的混合物。例如，可用于造粒的賦形劑可以是乳糖水合物與結(jié)晶纖維素的混合物。潤(rùn)滑劑可以選自硬脂酸鎂、二氧化硅和它們的混合物。例如，可用于造粒的潤(rùn)滑劑可以是硬脂酸鎂與膠體二氧化硅的混合物。
壓制材料可以通過(guò)在2MPa_10MPa的壓力下壓制混合物來(lái)獲得，并且優(yōu)選在 3MPa-9Mpa的壓力下。當(dāng)在這樣的壓力下壓制混合物時(shí)，顆粒被賦予允許所述顆粒與維生素 D均勻地混合的密度和粒徑。
這樣，當(dāng)活性成分對(duì)濕度和熱敏感時(shí)，采用通過(guò)在一定壓力下壓制然后研磨而不加熱來(lái)形成的顆粒。因此，活性成分伊班膦酸在干法造粒方法中保持穩(wěn)定。
在本發(fā)明的方法中，所述顆粒和維生素D可以在潤(rùn)滑劑和/或崩解劑的混合物中壓制為片劑。
為了用于所述制劑，潤(rùn)滑劑可以為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸或它們的組合。崩解劑可以選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉以及它們的混合物。例如，所述顆粒和維生素D可以在與作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂和作為崩解劑的交聚維酮的混合物中配制為片劑。
利用本發(fā)明的方法制備的片劑可以用作口服劑量，其中一片與另一片具有相同藥效。
有利效果
本發(fā)明提供用于一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、 其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)混合維生素D與伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物的顆粒來(lái)制備為單位制劑。所述顆粒可以與維生素D均勻地混合，因?yàn)樗鼈兙哂芯S生素 D相似的密度，并且粒徑均勻。因此，可以制備單位制劑，藥效互相沒(méi)有顯著差異。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的更好的理解可以通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)獲得，所述實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明。
在以下實(shí)施例中，伊班膦酸為伊班膦酸鈉一水合物的形式，并且用作維生素D的濃縮的膽I丐化醇粉末滿(mǎn)足歐洲藥典的標(biāo)準(zhǔn)。乳糖水合物在Supertab 14SD(DMV-Fonterra Excipient)的商標(biāo)名下，微晶纖維素在Avicel 102 (FMC)的商標(biāo)名下，膠體二氧化娃在Aerosi 1200 (Deggusa)的商標(biāo)名下，硬脂酸鎂可獲得自Faci,交聚維酮在Kolidon CL(BASF)的商標(biāo)名下，并且聚乙烯吡咯烷酮K-30在Kolidon K-30 (BASF)的商標(biāo)名下可商購(gòu)。
用于以下實(shí)施例的材料的量對(duì)應(yīng)于每片的量，并且每次制備產(chǎn)生總計(jì)1000片。
實(shí)施例
實(shí)施例I
向168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、52. 75mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素的混合物加入1. 5mg膠體二氧化娃和5mg硬脂酸鎂。利用碾壓機(jī)(Fruend, TF-Labo)在 4MPa的壓力下將所得的用于造粒的混合物壓制以產(chǎn)生壓制片。將這種壓制片在振蕩器 (ERWEKA, AR-402)中減小大小并用18目(韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，KSA5101-1)精制以提供干燥顆粒。
將干燥顆粒與120mg濃縮的膽鈣化醇粉末和25mg交聚維酮混合，然后與2mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實(shí)施例2
向168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、61. 75mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素的混合物加入1. 5mg膠體二氧化娃和5mg硬脂酸鎂。利用碾壓機(jī)(Fruend, TF-Labo)在 4MPa的壓力下將所得的用于造粒的混合物壓制以產(chǎn)生壓制片。將這種壓制片在振蕩器 (ERWEKA, AR-402)中減小大小并用18目(韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，KSA5101-1)精制以提供干燥顆粒。
將干燥顆粒與240mg濃縮的膽鈣化醇粉末和35mg交聚維酮混合，然后與3mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實(shí)施例3
利用快速混合器(speedmixer,Kisan Machinary, KM-5),將 168. 75mg 伊班勝酸鈉一水合物、61. 25mg乳糖水合物和25mg微晶纖維素混合。向該混合物加入8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在O. 08mL蒸餾水中的溶液，然后造粒4min。使顆粒化材料通過(guò)16目(韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn) KSA5101-1)以制備顆粒，將其在60° C下干燥5小時(shí)并用18目(韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)KSA5101-1)精制以提供濕顆粒。
將濕顆粒與25mg交聚維酮混合，然后與2mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將所得的混合物壓制為片劑。
實(shí)施例4
將168. 75mg伊班膦酸鈉一水合物、83. 25mg乳糖水合物和12mg微晶纖維素的混合物與8mg聚乙烯吡咯烷酮K-30在O. 08mL蒸餾水中的溶液混合，并且使其進(jìn)行與實(shí)施例 3相同的聚集、造粒、干燥和顆粒精制過(guò)程以提供濕顆粒。
將濕顆粒與240mg濃縮的膽I丐化醇和35mg交聚維酮混合,然后與3mg硬脂酸鎂混合。利用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D)將該混合物壓制為片劑。用于實(shí)施例1-4的片劑的成分和含量如下文表I所總結(jié)。
表I
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物，以及維生素D。
2.權(quán)利要求I的組合物，其包含顆粒以及維生素D，所述顆粒包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述顆粒利用干法造粒方法來(lái)制備。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述顆粒具有O.3g/mL-0. 75g/mL的密度。
5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述顆粒具有O.5g/mL-0. 65g/mL的密度。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中50wt%或更大部分的所述顆粒具有30-80目的粒徑。
7.權(quán)利要求I的組合物，其中所述組合物為片劑形式。
8.權(quán)利要求I的組合物，其還包含選自賦形劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑的至少一種。
9.權(quán)利要求I的組合物，其中所述藥學(xué)可接受的鹽選自銨鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽和氨基酸鹽。
10.權(quán)利要求I的組合物，其中所述伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物以 75mg-300mg的量包含在所述組合物中。
11.權(quán)利要求I的組合物，其中所述維生素D為選自膽鈣化醇、骨化二醇、骨化三醇、麥角骨化醇以及它們的組合的形式。
12.權(quán)利要求I的組合物，其中所述維生素D以12，000IU-36,000IU的量包含在所述組合物中。
13.一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的片劑制劑，所述片劑制劑包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物以及維生素D。
14.一種制備用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物的方法，所述方法包括將伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物造粒以形成顆粒；以及將維生素D加入所述顆粒以產(chǎn)生混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述造粒包括將賦形劑和潤(rùn)滑劑加入伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物以提供用于造粒的混合物；壓制所述用于造粒的混合物以形成壓制材料；以及將所述壓制材料粉碎為粒子并根據(jù)大小精制所述粒子以產(chǎn)生所述顆粒。
16.權(quán)利要求15的方法，其中將所述用于造粒的混合物在2MPa-10Mpa的壓力下壓制。
17.權(quán)利要求14的方法，其還包括向所述混合物加入選自潤(rùn)滑劑和崩解劑的至少一種以產(chǎn)生混合物組合物；以及將所述混合物組合物壓制為片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的組合物，所述組合物包含伊班膦酸、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物以及維生素D。因?yàn)閷⑺鲆涟囔⑺?、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物加工以表現(xiàn)出與維生素D相似的物理特性，所述組合物保證由其制備的制劑的均勻藥效。
文檔編號(hào)A61K31/663GK102946884SQ201180028606
公開(kāi)日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月10日
發(fā)明者樸相根, 李昌珪, 李泰遠(yuǎn) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社那筆制藥, 株式會(huì)社夢(mèng)想制藥