專利名稱：5-取代的霉酚酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸衍生物，特別是一系列具有新穎側(cè)鏈的化合物。本發(fā)明亦針對于治療的配方及方法。
與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)霉酚酸(MPA)最初被敘述為在短密青霉菌(Penicillliumbrevicompactum)發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的低活性抗菌物，其具有下列結(jié)構(gòu) 霉酚酸MPA及特定相關(guān)的化合物，如霉酚酸嗎啉代乙基酯(MPA的嗎啉代乙基酯)，其具有下列結(jié)構(gòu) 近來更被敘述為作為免疫抑制性藥劑時具有特別優(yōu)異性質(zhì)。
霉酚酸的不同衍生物的合成及用于治療自動免疫性疾病、牛皮癬、發(fā)炎疾病，特別是包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腫瘤、病毒，且用于治療同種異基因移植排斥等被敘述于美國專利4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；及申請于1992年8月7日美國專利07/927,260號。
用作免疫抑制性試劑時，前述的酯類及霉酚酸的衍生物有利于治療與自動免疫相關(guān)的疾病，血管球性腎炎及肝炎，且可避免同種異基因移植排斥。用作抗發(fā)炎試劑時，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。用作抗腫瘤試劑時，可用于治療固體腫瘤及淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤。
還可見美國專利3,825,571及3,853,919號；日本專利J01290667號；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64(1978)；及J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。它們所揭示的化合物均被敘述為具有抗腫瘤、免疫抑制性、抗病毒、抗關(guān)節(jié)炎及/或抗牛皮癬等活性。J.W.Patterson及G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)的論文敘及與這些化合物有關(guān)的合成方法。
以上所引用的專利、文獻(xiàn)及參考資料以及其中所引用的文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文。
本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的是提供霉酚酸衍生物，即式I化合物 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基、芳基或NH-芳基；及Z為一側(cè)鏈選自于式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1為H、低級烷基、鹵素或CF3；Z2為H、OH、低級烷基、低級烷氧基、芳基或CH2-Z13，其中Z13為鹵素、CN、芳基或雜芳基；Z3為H、OH、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、鹵素、苯基、P(O)(OCH3)2、P(O)(OH)(OCH)3、NHZ11、SH或S(O)mZ12，其中Z11為H、烷基、芳基或低級烷基磺?；琙12為低級烷基，及m為0，1或2；Z4為H、OH、低級烷基、鹵素或苯基，但當(dāng)Z3為OH、鹵素、P(O)(OCH3)2、P(O)(OH)(OCH)3、NHZ11或SZ12時Z4不為OH或鹵素；或Z3及Z4與它們所連接的碳共同結(jié)合形成三至五個碳原子的環(huán)烷基；及G為OH、低級烷氧基、低級硫代烷基、NG1G2、O-(CH2)n-NG1G2或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1至6的一個整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，及＝G3為具有4至6個碳原子的低級亞烷基或?yàn)榫哂?至5個碳原子加上一個原子為-O-，-S-，或其中G4為H或低級烷基的-N(G4)-的低級亞烷基；當(dāng)Z1為甲基時，Z2、Z3及Z4不全為H，及當(dāng)R1、Z3及Z4全為H且Z1為甲基時，Z2不為H或OH；或 式ZB其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成雙鏈；D1和D2與其相鄰碳原子共同形成3至7個碳原子的選擇性經(jīng)取代，飽和或未飽和碳環(huán)或雜環(huán)；及G如以上所定義；或 式ZC其中Z8為H或低級烷基；及Z5及G如以上所定義；或 式ZD其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-，及G如以上所定義；或 式ZE其中Z6為H，低級烷基，低級烷氧基，COOH，NH2；疊氮基或鹵素；Z7為H，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；及Z5和G如以上所定義；或 式ZF其中Z1和G如以上所定義；或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G如以上所定義；或 式ZH其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G如以上所定義；及有關(guān)的藥學(xué)上可接受的鹽類。
本發(fā)明的另一目的是含有有效治療量的式I化合物或有其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合而組成的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的另一目的是治療哺乳動物免疫、發(fā)炎、腫瘤、增殖、病毒及牛皮癬疾病的方法，即給需此治療的哺乳動物以有效治療量的式I化合物或有其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是式II的中間體 其中R2為低級烷基或苯甲基；及Z3及Z4為H或低級烷基，且至少其中之一為H。
本發(fā)明的另一目的是使用式II的中間體合成(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸的方法，即與烷基磺化物2-烷基化，及使用LiOH水解噁唑烷酮以得到2(R)及2(S)異構(gòu)體的混合物，選擇性地接著形成(+)-α-甲基苯甲基胺鹽及轉(zhuǎn)化此鹽至(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸。本發(fā)明的最佳實(shí)施例定義及一般參數(shù)以下定義是為了說明及定義用于敘述本發(fā)明的不同名詞的意義及范圍。
名詞“烷基”指的是只含有碳和氫的一種完全飽和單價(jià)基團(tuán)，其可為環(huán)狀、分支或直鏈基團(tuán)。此名詞可進(jìn)一步舉例為如甲基、乙基、叔丁基、戊基、新戊?；?、庚基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己甲基、金剛烷基等等。
名詞“低級烷基”指的是1至6個碳原子的環(huán)狀、分支或直鏈單價(jià)烷基。此名詞可進(jìn)一步舉例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基(或2-甲丙基)、環(huán)丙甲基、異戊基、正戊基及己基。
名詞“亞烷基”指的是只含有碳和氫的完全飽和二價(jià)基團(tuán)，其可為分支或直鏈基團(tuán)。此名詞可進(jìn)一步舉例為如亞甲基、乙烯、正丙烯、叔丁烯、異戊烯及正庚烯。
名詞“低級亞烷基”指的是具有1至6個碳原子的完全飽和二價(jià)烷基。此名詞可進(jìn)一步舉例為如亞甲基、乙烯、正丙烯、異丙烯、正丁烯、叔丁烯、異丁烯(或2-甲基丙烯)、異戊烯、戊烯及正己烯。
名詞“低級烯基”指的是具有1至6個碳原子的未飽和單價(jià)烴基團(tuán)。此名詞可進(jìn)一步舉例為如乙烯基、丙-2-烯基、戊-3-烯基及己-5-烯基。
名詞“低級?；敝傅氖?C(O)-R’基，其中R’為低級烷基。
名詞“芳基”指是的具有單環(huán)(例如苯基)或兩個縮合環(huán)(例如萘基)的單價(jià)未飽和和芳香碳環(huán)基團(tuán)，其可選擇性地分別被OH、COOH、低級烷基、低級烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基單-，二-或三-取代。
名詞“雜原子”除非特別指出，指的是氧、硫和氮。
名詞“雜芳基”指的是在環(huán)中具有至少一個雜原子的單價(jià)芳香碳環(huán)基團(tuán)，例如醌基，苯并呋喃基，吡啶基，嗎啉基及吲哚基，其可選擇性地分別被OH、COOH、低級烷基、低級烷氧基、氯、氟、三氟甲基和/或氰基單-，二-或三-取代。
用在式ZB側(cè)鏈的名詞“選擇性經(jīng)取代的飽和或未飽和的，具有3至7個碳原子的碳環(huán)或雜環(huán)”包含下列結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈 其中分別在各環(huán)內(nèi)部的線是選擇性地存在一雙鍵，且X1、X2、X3、X4和X5分別為-CHXa-，-C(O)，-C(N-Xb)-，-C(N-NXdXe)-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NXc-，其中
Xa為H、低級烷基或形成一雙鍵；Xb為?；被柞；螂寤?；Xc為低級烷基、C(O)Xd、S(O)2Xd或C(O)NXdXe；及Xd及Xe分別為H或低級烷基；若存在一個以上的雜原子，則雜原子之間被至少一個碳原子分開。
名詞“鹵素”除非特別指出，指的是氟、溴、氯及碘。
“＝G3為具4至6個碳原子的低級亞烷基，或具3至5個碳原子加上一個原子為-O-，-S-，-N(G4)-的低級亞烷基”，也就是說-N＝G3代表雜環(huán)衍生物，例如吡咯烷基，哌啶基，亞己基亞氨基，咪唑烷并基，噻唑烷并基，嗎啉代基，硫代嗎啉代基，哌嗪并基，硫代亞戊基亞胺基等等。
“選擇性的”或“選擇性地”指的是以下所述的事件或環(huán)境會發(fā)生或不會發(fā)生，且此敘述包括發(fā)生及不發(fā)生這些事件或環(huán)境的情況。
“藥學(xué)上可接受的鹽”為保留式I化合物生物效能及性質(zhì)的鹽類，且不是生物學(xué)上不可取的。鹽類可衍生自酸或堿。名詞“藥學(xué)上可接受的陰離子”指的是酸加成鹽的陰離子?！八帉W(xué)上可接受的陽離子”指的是堿加成鹽的陽離子。
酸加成鹽類衍生自無機(jī)酸、例如鹽酸、氫溴酸、硫酸(得到硫酸鹽及硫酸氫鹽類)、硝酸、磷酸等，及有機(jī)酸、例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基碘酸、水楊酸、對甲苯磺酸等。
堿加成鹽類可衍生自無機(jī)堿、且包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽類包括由下列的一級、二級及三級胺，取代胺包括天然取代胺，及環(huán)狀胺包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、tromethamine、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、氫化胺、膽堿、甜菜堿、1，2-乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基派啶等。優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、哌啶、tromethamine和膽堿。
名詞“治療”或“處理”指的是對哺乳動物疾病的任何治療，包括(i)防治疾病，即不發(fā)生疾病的臨床癥候；(ii)抑制疾病，即制止臨床癥候發(fā)展；及/或(iii)舒解疾病，即造成臨床癥候消除。
名詞“有效量”指的是足以對所述被治療疾病提供治療的劑量，并將依據(jù)患者，疾病及治療效果而定。
“異構(gòu)物”為具有相同分子式的不同化合物。
“立體異構(gòu)物”指的是原子在空間排列上不同的異構(gòu)物。
“對映體”為一對立體異構(gòu)物相互為非鏡像重疊。一組對映體的1∶1混合物為一種“外消旋”混合物。術(shù)語“(±)”于適宜處被用以表示一種外消旋混合物。
“非對映異構(gòu)物”為具有至少兩個對稱原子的立體異構(gòu)物，但并不相互為鏡像。
“絕對立體化學(xué)依據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)定義。當(dāng)化合物為純對映體時每一對手性碳的立體化學(xué)可被指定為R和S。絕對構(gòu)形為未知的溶解的化合物依其在極化光于鈉D線波長的平面旋轉(zhuǎn)方向(右旋-或左旋-)而以(+)或(-)表示。
本發(fā)明化合物可具有一或多個對稱中心，且可生成為一種外消旋混合物或?yàn)榉謩e的對映體或非對映異構(gòu)物。存于所得的任何式(I)化合物的立體異構(gòu)物數(shù)目依所具有的對稱中心數(shù)目而定(其具有2n的可能立體異構(gòu)物，其中n為對稱中心數(shù)目)。在適當(dāng)?shù)暮铣刹襟E中，可溶解中間體的外消旋或非外消旋混合物，或以熟知方法溶解式(I)化合物而得到各立體異構(gòu)物。這些立體異構(gòu)物(包括各對映體及非對映異構(gòu)物)以及立體異構(gòu)物的外消旋及非外消旋混合物均包含于本發(fā)明范圍之內(nèi)，除非特別指出，它們都將被本說明書所描述。分離異構(gòu)物的具體實(shí)施例均在各實(shí)施例中給出。
“式I結(jié)構(gòu)”指的是本發(fā)明化合物的一般性結(jié)構(gòu)。以一波浪狀線表示的化學(xué)鍵是一種外消旋混合物，例如見下述式105的Z3及Z4。命名本發(fā)明化合物的名稱及號碼說明于下。
式I化合物的異苯并呋喃基核被編號如下
式ZA的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZA的式I代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；2. (E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；3. 甲基(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-丙?；醍惐讲⑦秽?5-基)-3-羥基-2-甲磺酸氨基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸酯；4. 2-嗎啉代乙基(E)-4-氯-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲磺酸基-4-己烯酸酯(其中G3為-(CH2)2-O-(CH2)2-)；5. 硫代甲基(E)-2-(R)-氯-6-(4-苯甲?；?1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-3-甲基-4-己烯酸酯。D1及D2并不含有雜原子的側(cè)鏈?zhǔn)絑B被編號如下
其代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸；2. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-1-乙基環(huán)己-1-基}乙酸；3. (E)-2-{2-[2-[4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1及G2均為甲基)；4. (E)-2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-5-氧環(huán)己-1-)-基}乙酸，其亦可被命名為{4-[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-基]亞乙基]四氫吡喃-3-基}乙酸；5. 硫代甲基(E)-2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)丁-1-(R)-基}辛酸酯。
包括雜原子的側(cè)鏈?zhǔn)絑B，由雜原子開始被編號為環(huán)中位置1，例如下式的6原子雜環(huán)所示。
側(cè)鏈為ZB且包括雜原子的式I代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-2-{4-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]四氫呋喃-3-基}乙酸；2. 己基(E)-2-{4-[2-[4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸酯；3. (E)-2-{4-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]泛磺-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1及G2均為甲基)。
式ZC的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZC的式I代表性化合物如下
且被命名為1. 3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)-乙酸；2. 己基3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸酯；3. 2-(S)-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1(S)-基]-1-(S)-3-甲基丁酸；4. (2-二甲基氨基)乙基3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸酯(其中G1及G2均為甲基)。式ZD的側(cè)鏈被編號如下
其中D3為CH2或
其中D3為CH2CH2側(cè)鏈為ZD的式I代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-3-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1-(R)-羧酸；2. 己基(E)-4-[2-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)己-1-羧酸酯；3. 甲基(E)-3-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊烷-1-硫代羧酸酯。式ZE的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZE的式I代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]苯甲酸；2. (E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1及G2均為甲基)；3. 己基(E)-6-氯-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基]-4-甲氧基苯甲酸酯；式ZF的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZF的式I代表性化合物如下
且被命名為1. 4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-(S)-羧酸；2. 乙基4-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-3-己基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸酯；3. 硫代甲基4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸酯。
式ZG的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZG之式I代表性化合物如下
且被命名為1. 3-[3-(S)-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-丙酸；2. 甲基3-[3-(R)-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-2-氯-2-甲基-3-羥基丙酸酯；3. 3-[3-(1，3-二氫--6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-丙酰基氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-3-甲基-2-甲磺酸氨基-2-苯基丙酸；4. 甲基3-[3-(R)-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基]-2-(二甲基膦?；?丙酸酯；5. 3-[3-(4-苯甲?；?1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)己-1-烯-1-基]-2-(R)，3-二甲基-2-甲氧基丙酸。
式ZH的側(cè)鏈被編號如下
側(cè)鏈為ZH的式I代表性化合物如下
且被命名為1. (E)-2-[3-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)戊烷-1-羧酸；
2. 乙基(E)-2-[3-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)己烷-1R-羧酸酯；3. 硫代甲基(E)-2-[3-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]環(huán)庚烷-1-羧酸酯。側(cè)鏈為ZH且其中D4為雜原子的式I化合物以不同方式編號。例如，D4為氧，Z1為甲基，且G為羥基的化合物被命名如下4. (E)-2-[3-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]呋喃-3-羧酸。合成反應(yīng)的參數(shù)名詞“溶劑”、“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”指在本文所述的有關(guān)反應(yīng)條件下為惰性[例如，包括苯，甲苯，乙腈，四氫呋喃(“THF”)，二甲基甲酰胺(“DMF”)，氯仿，二氯甲烷，乙醚，甲醇，吡啶等等。除非特別指出，用于本發(fā)明反應(yīng)的溶劑均為惰性有機(jī)溶劑。
名詞“q.s.”指加入足夠量以達(dá)到所述功能，例如使溶液達(dá)到所需體積(例如，q.s.至100％)。
除非特別指出，敘于本文的反應(yīng)發(fā)生于大氣壓下且溫度范圍由5℃至100℃之間(優(yōu)選10℃至50℃；最優(yōu)選“室溫”或“環(huán)境溫度”，如20℃)。更進(jìn)一步而言，除非特別指出，反應(yīng)時間及條件均為大約值，例如發(fā)生于約大氣壓下溫度范圍約5℃至約100℃之間(優(yōu)選10℃至約50℃；最優(yōu)選約20℃)經(jīng)約1小時至約10小時的期間(優(yōu)選約5小時)。在實(shí)施例中所給的參數(shù)為特定值而非大約值。
本文中所述化合物及中間體的分離及純化在需要時可采用任何適當(dāng)?shù)姆蛛x或純化步驟，例如過濾，萃取，結(jié)晶，柱色譜法，薄層色譜法或厚層色譜法，或合并以上步驟。適當(dāng)?shù)姆蛛x及純化步驟的特定說明可參考以下的實(shí)施例。然而，其他相當(dāng)?shù)姆蛛x或提純步驟當(dāng)然也可被使用。除了特別指出，化合物及中間體的分離及純化均用常規(guī)方式。
如上所述，具有一個對稱中心的化合物可存有R或S對映體或它們的混合物。若需要時，單個R或S對映體可用已知的方法分離，或可個別地合成出。
例如，一種酸性外消旋化合物可被用手性堿、醇或胺轉(zhuǎn)化成一種鹽類、酯類或酰胺。所獲非對映異構(gòu)物混合物可用已知方法分離，例如結(jié)晶、蒸餾或色譜法。分離后的化合物可用于常規(guī)反應(yīng)，如水解，以生成個別手性酸的對映體。堿性手性化合物可用類似方法處理。
另外，手性化合物可對其中之一的對映體或衍生物進(jìn)行選擇反應(yīng)而被分離成對映體。例如，一種外消旋化合物的酯類或酰胺類可用化學(xué)或生物(如酶)反應(yīng)而選擇性水解以生成單個的外消旋化合物的對映體。
具有兩個對稱中心的化合物存有兩種非對映異構(gòu)物。這些非對映異構(gòu)物可用常規(guī)的方法例如結(jié)晶、蒸餾或色譜法進(jìn)行分離。每一分離的非對映異構(gòu)物以一組對映體存在，其可用如上所述的常規(guī)方法而分離。另外，非對映異構(gòu)物或?qū)τ丑w可用本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的立體選擇性或非對映選擇性反應(yīng)而分別制備。
另外，本發(fā)明的手性化合物手性前體的制備可使用已知的步驟，例如立體選擇性或非對映選擇性反應(yīng)，將此手性前體轉(zhuǎn)化成手性產(chǎn)物。
式I化合物的合成式I化合物可參考下列反應(yīng)示意圖按如下所述步驟制備。在反應(yīng)示意圖中，取代基(例如m，D1，G，Z1)除非特別指出，都與其在本發(fā)明技術(shù)方案中的意義相同。在特定的反應(yīng)示意圖(如Ra于反應(yīng)示意圖ZA-A)中，取代物都如相對應(yīng)的合成中所定義。起始物質(zhì)霉酚酸可購得，例如可從Sigma化學(xué)公司，St.Louis，MO.獲得。式I的霉酚酸低級烷基酯類可被合成，例如，Wagner及Zook的Synthetic OrganicChemistry(Wiley，New York)1956中第479-532頁所述。其他反應(yīng)物，例如甲氧基乙氧基甲基氯化物，叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，及各種原酸酯同樣地都可購得或以本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的合成方法制備。式I-ZA化合物的制備制備Z為式ZA側(cè)鏈的式I化合物，即稱之為式I-ZA化合物的一種方法，在下述反應(yīng)示意圖ZA-A至ZA-M中給出。
反應(yīng)示意圖ZA-A 式102的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟1所示，霉酚酸低級烷基酯的酚羥基被保護(hù)。
在溶劑(如乙醚，乙酸乙酯，DMF或優(yōu)選二氯甲烷)中，式101霉酚酸低級烷基酯在有等摩爾量有機(jī)堿(例如二異丙基乙基胺，三乙胺或咪唑)下與等摩爾量經(jīng)鹵化保護(hù)的基(例如甲氧基乙氧甲基氯化物；磺酰氯，如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或甲硅烷基氯，如三甲基甲硅烷基氯，二苯基甲基甲硅烷基氯，或優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基氯)反應(yīng)。反應(yīng)在-20至35℃(優(yōu)選25℃)進(jìn)行1至24小時(優(yōu)選16小時)以得到式102的相對應(yīng)化合物(其中Ra為保護(hù)基)。式103的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟2所示，被保護(hù)的霉酚酸低級烷基酯的側(cè)鏈雙鍵被臭氧化以得到一種醛。
經(jīng)臭氧化的氧蒸氣被通至于一種溶劑中(例如醇，鹵化碳，或優(yōu)選為甲醇及二氯甲烷的混合物)的被保護(hù)的式102化合物的溶液。反應(yīng)發(fā)生于-100至-40℃(優(yōu)選-80℃)且持續(xù)至存在的過量臭氧被藍(lán)色顯色偵測到，其顯示中間體α-烷氧基氫過氧化物的形成，此中間體無需進(jìn)一步純化而只需加入一還原劑(例如鋅及乙酸，甲硫醚，或優(yōu)選硫脲)還原。此反應(yīng)發(fā)生于-80℃至25℃(優(yōu)選0℃)經(jīng)12至24小時期間(優(yōu)選16小時)以得到式103的相應(yīng)的醛。式104的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟3所示，通過加入一種式103a的有機(jī)金屬化合物[其中M為MgBr或鋰，優(yōu)選MgBr(一種格林納試劑)；Z1為H，低級烷基或CF3，且Z2為H或低級烷基]使醛被轉(zhuǎn)化成甲醇。
有機(jī)鋰試劑由式103a(其中M為鹵素)的鹵乙烯基(優(yōu)選溴乙烯基)化合物與烷基鋰(優(yōu)選正丁基鋰)于醚溶劑中(例如乙醚，或優(yōu)選四氫呋喃)反應(yīng)而生成。反應(yīng)發(fā)生于-100℃至0℃(優(yōu)選-40℃)且歷時0.5至5小時(優(yōu)選1小時)。
另外，式103a的鹵乙烯基化合物與鎂金屬于醚溶劑中(如乙醚，或優(yōu)選四氫呋喃)反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于30至60℃(優(yōu)選40℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選2小時)。
M為鋅或鎘的式103a有機(jī)金屬化合物可由其中M為Li或MgBr的103a與鋅或鎘鹵化物，優(yōu)選氯化物反應(yīng)制成。M為錫的式103a化合物可由其中M為Li或MgBr的103a與三烷基氯錫酸酯，優(yōu)選氯化三丁基錫反應(yīng)制成。M為錫的式103a化合物可由其中M為三氟甲基磺酸鹽的103a與其中R為烷基，優(yōu)選為甲基的式(R3Sn)2反應(yīng)，反應(yīng)中存在有鈀催化劑，優(yōu)選為四(三苯膦)鈀。M為三氟甲基磺酸鹽的式103a化合物可由下式的酮 與強(qiáng)堿(例如氫化鈉或六甲基二硅氮烷鉀)反應(yīng)，接著由所生成的陰離子與三氟甲基磺酸酣反應(yīng)而制成。另外，M為錫的式103a化合物可由氫化三烷基錫(優(yōu)選為氫化三丁基錫)與式Z1-C≡C-Z2的炔類反應(yīng)而制成。
一摩爾當(dāng)量所獲的有機(jī)金屬試劑被加至式102的醛溶液中(制備有機(jī)金屬試劑所用的相同溶劑系統(tǒng))。反應(yīng)發(fā)生于-80℃至20℃(優(yōu)選0℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為10分鐘)以得到式104的相對應(yīng)甲醇。式105的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟4所示，式105的烷基酯是由一種式104甲醇及一種式104a原酸酯(其中Z3為H，鹵素，低級烷基，低級烯基，苯基，烷氧基或-硫代低級烷基；且Z4為H或低級烷基；或Z3及Z4共同與它們所連接的碳形成環(huán)烷基)的Claisen原酸酯重排反應(yīng)而生成的。
式104的甲醇在50至140℃(優(yōu)選約130℃)間與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯加熱，且存在有由0.05至0.25摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或優(yōu)選為三甲基乙酸)。此反應(yīng)歷時約1至48小時(優(yōu)選為3小時)以得到式105的相對應(yīng)烷基酯。式I-ZA-A的制備式I-ZA-A的制備如下所述，并參考反應(yīng)示意圖ZA-M，步驟1(其中式I-ZA-A化合物被命名為式I-ZA-M1)。式I-ZA-A化合物在反應(yīng)示意圖ZA-K的步驟1中用作起始物質(zhì)。其中Z2為低碳烷基的式I-ZA對映體的制備Z為側(cè)鏈ZA的式I的單種對映體化合物，表示為I-ZA，它的一種制備方法是從式104b的手性化合物起始的，其制備過程見下述反應(yīng)示意圖ZA-A-I。
反應(yīng)示意圖ZA-A-1 其中Y為氯或溴。 式103f的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟1所示，式103的醛被氧化成相對應(yīng)的式103f羧酸。
式103的醛與約2摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如鉻酸，氧化銀，漂白水，或優(yōu)選為過碘酸鈉)于惰性溶劑(例如甲苯，或優(yōu)選為乙酸乙酯)中，并有水存在[(且當(dāng)使用過碘酸鈉或漂白水為氧化劑時，有催化量(例如約0.01摩爾當(dāng)量)的氧化釕，或優(yōu)選為三氯釕下反應(yīng)]。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)歷時30分鐘至8小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式103f羧酸。式103g的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟2所示，式103f羧酸被轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的式103g?；u化物。
式103f羧酸與約1摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1.1摩爾當(dāng)量的亞硫酰鹵化物或草酰鹵化物(例如亞硫酰氯，亞硫酰溴，或優(yōu)選為草酰氯)在惰性溶劑(例如二氯甲烷，或優(yōu)選乙酸乙酯)中，并有一催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的二甲基甲酰胺存在的條件下反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)且歷時30分鐘至8小時(優(yōu)選2小時)以得到相對應(yīng)的式103g?；u化物。式103h的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟3所示，式103g酰基鹵化物被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式103h酮鏈烯，是由加入式103a的有機(jī)金屬化合物而完成的。
式103g?；u化物與約1摩爾當(dāng)量的式103a有機(jī)金屬化合物(其中M為鎘，鋅，錫或其類似者，按制備式104化合物中所述制備)于惰性溶劑(例如二氯甲烷，乙醚，或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)，并選擇性地存有催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的鈀催化劑[(優(yōu)選為四(三苯膦)鈀]。反應(yīng)發(fā)生于-10℃至20℃(優(yōu)選0℃)，歷時30分鐘至8小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的式103h酮鏈烯。式104b的制備如反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟4所示，式103h酮鏈烯立體專一性地還原至相對應(yīng)的式104b甲醇，即在有催化量的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼咯存在下與甲硼甲基硫醚還原。
式103h酮鏈烯與約一摩爾當(dāng)量的甲硼甲基硫醚于存有(0.05-0.3摩爾當(dāng)量)的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼咯在惰性溶劑中(優(yōu)選為甲苯與二氯甲烷的混合物)立體專一性地還原。反應(yīng)發(fā)生于-30至40℃(優(yōu)選20℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的式104b甲醇。式I-ZA化合物對映體的制備式104b的手性甲醇以與反應(yīng)示意圖ZA-A相同的方式被轉(zhuǎn)化為式I-ZA化合物的對映體(由式104至105化合物，再轉(zhuǎn)化到I-ZA)。
反應(yīng)示意圖ZA-B 式106的制備如反應(yīng)示意圖ZA-B的步驟1所示，式103的醛被轉(zhuǎn)換成式106不飽和醛，即與式103b內(nèi)鎓鹽(ylid)(其中Z1為H或低級烷基)進(jìn)行Wittig反映。
式103的醛與1摩爾當(dāng)量的式103b內(nèi)鎓鹽于惰性溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或優(yōu)選為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至110℃(優(yōu)選80℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為8小時)以得到相對應(yīng)的式106不飽和醛。式107的制備如反應(yīng)示意圖ZA-B的步驟2所示，式106的不飽和醛與式106a酯(其中Z3為H、低級烷基、低級烯基、或苯基且Z4為H、低級烷基、或苯基)的陰離子進(jìn)行縮合以得到式107的β-羥基酯。
式106A酯被轉(zhuǎn)化至一種堿金屬鹽，即在醚類溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為四氫呋喃)的酯溶液與1摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物，六甲基二硅氮或酰胺(優(yōu)選為鋰二異丙基酰胺)反應(yīng)，溫度為-100℃至0℃(優(yōu)選-80℃)且歷時30分鐘至2小時(優(yōu)選為30分鐘)以得到相對應(yīng)的酯類陰離子溶液。此種于相同的醚類溶劑中的酯類陰類子溶液(1.0至1.5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1.0摩爾當(dāng)量)被加至式106不飽和醛溶液。此縮合反應(yīng)發(fā)生于-100℃至0℃(優(yōu)選為-80℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式107β-羥基酯。
反應(yīng)示意圖ZA-C 式108的制備如反應(yīng)示意圖ZA-C的步驟1所示，式107β-羥基酯經(jīng)O-烷基化以得到相對應(yīng)的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
式107酯與1至3(優(yōu)選為1.5)摩爾當(dāng)量的烷基鹵化物(優(yōu)選為烷基碘，例如甲基碘或正丁基碘，優(yōu)選為甲基碘)及1至3(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的氧化銀于極性有機(jī)溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或優(yōu)選為乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于25至100℃(優(yōu)選70℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的式108的β-烷氧基酯。
反應(yīng)示意圖ZA-D 式I-ZA-D的制備如反應(yīng)示意圖ZA-D的步驟1所示，式105的α-鹵代烷基酯(其中Z1為H，低級烷基或CF3，Z2為H或低級烷基，Z3為H，低級烷基，低級烯基或苯基，且Z4為鹵素)被轉(zhuǎn)化為式I-ZA-D1的α-羥基酸。此反應(yīng)發(fā)生由水解α-鏈烷基氧酯中間體，以堿金屬鏈烷酸鹽取代α-鹵素基而完成。
式105的α-鹵代(優(yōu)選為氯)酯與1至5(優(yōu)選為3)摩爾當(dāng)量的堿金屬鏈烷酸鹽(此金屬優(yōu)選為鉀且此鏈烷酸鹽優(yōu)選為乙酸鹽)于極性有機(jī)溶劑(例如乙腈或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于40至100℃(優(yōu)選75℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的α-鏈烷基氧酯中間體(未顯示)，其被直接使用而無需分離或進(jìn)一步純化。
此α-鏈烷基氧酯然后被進(jìn)行堿性水解，即由1至5(優(yōu)選為2)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(優(yōu)選為氫氧化鈉)于水及有機(jī)溶劑(例如甲醇，二甲氧基乙烷或優(yōu)選為四氫呋喃)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至60℃(優(yōu)選40℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)式I-ZA-D1的α-羥基酸。如反應(yīng)示意圖ZA-D所示，當(dāng)式105的Ra為甲硅烷基保護(hù)基時，此水解條件亦除可去保護(hù)以回復(fù)酚羥基。另外，例如Ra為甲氧甲乙基時，可參考應(yīng)用反應(yīng)示意圖ZA-M所述的去保護(hù)及水解步驟。
反應(yīng)示意圖ZA-E 式109的制備如反應(yīng)示意圖ZA-E的步驟1所示，式106不飽和醛被還原而后轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的、其中Rb為離去基團(tuán)(磺酸鹽或鹵化物，優(yōu)選為溴)的式109化合物。
式106不飽和醛與0.5至2(優(yōu)選為1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫基化鈉，或優(yōu)選為硼氫化鈉)于醇溶劑(例如乙醇，異丙醇或優(yōu)選為甲醇)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的烯丙基醇(未顯示)，其可被直接使用而無需分離或進(jìn)一步純化。
烯丙基醇與1至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的磺酸試劑(例如對甲苯磺酸氯)及有機(jī)堿反應(yīng)，或優(yōu)選與鹵化試劑(例如四氯化碳/三苯膦或優(yōu)選為N-溴丁二酰亞胺/三苯膦)于惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-40℃至40℃(優(yōu)選-10℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式109的化合物。式110的制備式109的烯丙基鹵化物或磺酸鹽與式109a的手性4-烷基N-?；鶉f唑烷二酮烷基化以得到相對應(yīng)的式110手性取代?；鶉f唑烷二酮。
手性的式109a4-烷基N-?；鶉f唑烷二酮(烷基優(yōu)選為4-異丙基)的堿金屬鹽(優(yōu)選為鋰)，是由N-?；鶉f唑烷二酮與1至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物，六甲基二硅氮或二烷基酰胺(優(yōu)選為二異丙基酰胺鋰)在惰性有機(jī)溶劑(例如醚，優(yōu)選四氫呋喃，中反應(yīng)生成。反應(yīng)發(fā)生于-100℃至-20℃(優(yōu)選-80℃)且歷時5至120分鐘(優(yōu)選為30分鐘)。于相同溶劑中的式109烯丙基化合物溶液被加入此鹽(1至3，優(yōu)選為3摩爾當(dāng)量)。此烷基化反應(yīng)發(fā)生于-100℃至0℃(優(yōu)選-10℃)且歷時30分鐘至6小時(優(yōu)選為1小時)以得到相對應(yīng)的式110手性取代?；鶉f唑烷二酮。式I-ZA-E的制備如反應(yīng)示意圖ZA-E的步驟3所示，手性取代的式110?；鶉f唑烷二酮被水解至相對應(yīng)的式I-ZA-E手性酸。用與反應(yīng)示意圖ZA-E的步驟2的4-烷基取代基相反構(gòu)型的取代基的式109a?；鶉f唑烷二酮，接著按步驟3所述進(jìn)行水解以得到相對應(yīng)的手性酸，其中Z3具有相反構(gòu)型。
式110?；鶉f唑烷二酮與同1.25至3.5(優(yōu)選為3.0)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰在水及可與水混溶的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃)的混合物并含有由6至10(優(yōu)選為8)摩爾當(dāng)量的30％水性過氧化氫反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至40℃(優(yōu)選20℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-E的手性酸。
反應(yīng)示意圖ZA-F 式111的制備如反應(yīng)示意圖ZA-F的步驟1所示，Rb為離去基團(tuán)(磺酸鹽或鹵化物，優(yōu)選為溴)的式109的烯丙基化合物被轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的被保護(hù)的式111氨基酯。
亞芐基甘氨酸的烷基酯(例如甲基或優(yōu)選為乙基酯)的堿金屬鹽(例如鈉，鉀或優(yōu)選為鋰鹽)的制備是用亞芐基甘氨酸的烷基酯與等摩爾當(dāng)量數(shù)的二烷基酰胺(優(yōu)選為二異丙基酰胺)堿金屬(例如鈉，鉀或優(yōu)選為鋰)反應(yīng)生成。此鹽形成反應(yīng)在醚溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為四氫呋喃)于-80至0℃(優(yōu)選-40℃)且歷時15分鐘至4小時(優(yōu)選為30分鐘)完成。
所得的亞芐基甘氨酸(1至1.5，優(yōu)選為1.1摩爾當(dāng)量)再與式109烯丙其化合物反應(yīng)(無需分離或進(jìn)一步純化)。反應(yīng)發(fā)生于-80至0℃(優(yōu)選為-80℃)且歷時30分鐘至12小時(優(yōu)選為4小時)。亞芐基保護(hù)基由硅膠的色譜法除去以得到相對應(yīng)的式111氨基酯化合物。
反應(yīng)示意圖ZA-G 式I-ZA-G的制備如反應(yīng)示意圖ZA-G的步驟1所述，被保護(hù)的式111氨基酯被轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的式I-ZA-G低級烷基磺酰氨基酯(其中Rb為低級烷基)。
被保護(hù)的式111氨基酯與1.0至2(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量低級烷基(例如乙基，異丙基，或優(yōu)選為甲基)磺酰氯于存有1.0至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量三級有機(jī)堿(例如吡啶，二異丙基乙基胺或優(yōu)選為三乙胺)在惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚，氯仿或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至40℃(優(yōu)選0℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)低級烷基磺酰氨基酯，其無需分離或進(jìn)一步純化而被去保護(hù)，例如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1所述。水解如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所述。
反應(yīng)示意圖ZA-H 式112的制備如反應(yīng)示意圖ZA-H的步驟1所述，Rb為離去基團(tuán)(磺酸鹽或鹵化物，優(yōu)選為溴)的式109的烯丙基化合物與式109b的酯縮合以得到式112的單-或二-烷基酯(其中Z3為H，低級烷基，低級烯基，或苯基且Z4為H，低級烷基，或苯基)。
式109b的酯被轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽，其與1.05與1.25(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量堿金屬酰胺(例如六甲基二硅氮鈉，甲四基吡啶鉀或優(yōu)選為二異丙基酰胺鋰)在有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-40至30℃(優(yōu)選0℃)且歷時15分鐘至3小時(優(yōu)選為30分鐘)。無需分離或進(jìn)一步純化，所得的式109b酯的堿金屬鹽溶液(1.2至1.6，優(yōu)選為1.3摩爾當(dāng)量)在相同溶劑下與式109的烯丙基化合物反應(yīng)，選擇性在存有2％至10％(優(yōu)選為5％)體積的六甲基磷三酰胺。反應(yīng)發(fā)生于-100至-40℃(優(yōu)選-80℃)且歷時30分鐘至6小時(優(yōu)選為1小時)以得到相對應(yīng)的式112烷基酯。
反應(yīng)示意圖ZA-I 式113的制備如反應(yīng)示意圖ZA-I的步驟1所述，Rb為離去基團(tuán)(一種磺酸鹽或鹵化物，優(yōu)選為溴)的式109的烯丙基化合物與式109c的酯縮合以得到相對應(yīng)的式113二甲基膦酰酯(其中Z4為H或低級烷基)。
式109c的二甲基膦酰酯乙酸堿金屬鹽的制備是由此二甲基膦酰酯乙酸與1.0至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量堿金屬醇鹽，六甲基二硅氮或優(yōu)選氫化鈉，在惰性有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)反應(yīng)而生成。反應(yīng)發(fā)生于-10至30℃(優(yōu)選0℃)且歷時1至4小時(優(yōu)選為2小時)。所得的堿金屬鹽(1.05至1.5，優(yōu)選為1.1摩爾當(dāng)量)無需分離或進(jìn)步一步純化而與式109的烯丙基化合物溶劑(例如四氫呋喃或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至25℃(優(yōu)選0℃)且歷時1至8小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式113二甲基膦酰酯。式I-ZA-I的制備如反應(yīng)示意圖所示ZA-I的步驟2所示，式113的二甲基膦酰酯被去保護(hù)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-I酯。此去保護(hù)反應(yīng)如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1所述。水解如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所述。
反應(yīng)示意圖ZA-J 式I-ZA-J的制備如反應(yīng)示意圖ZA-J的步驟1所示，去保護(hù)的式I-ZA-I二甲基膦酰酯(其中Z4為H或低級烷基)被轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的式I-ZA-J甲基膦酰酯。
式I-ZA-I的2-(二甲基膦?；?-4-己烯酸酯與1.0至3.0(優(yōu)選為1.5)摩爾當(dāng)量堿金屬碘化物(例如碘化鋰，碘化鉀或優(yōu)選為碘化鈉)在有機(jī)溶劑(例如吡啶或優(yōu)選為丙酮)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至150℃(優(yōu)選50℃)且歷時1至16小時(優(yōu)選為6小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-J的2-(甲基膦?；?-4-己烯酸酯。水解如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所述。
反應(yīng)示意圖ZA-K 式I-ZA-K的制備如反應(yīng)示意圖ZA-K的步驟1所示，式I-ZA-A的2-(烷基硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3為S-低級烷基，且Z4為H或低級烷基)被氧化為相對應(yīng)的式I-ZA-K的2-(烷基亞磺?；?-或2-(烷基磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m為1或2)。另外，反應(yīng)可與Z3為S-低級烷基的式I-ZA-M2酸反應(yīng)以得到相對應(yīng)的Z3為2-(烷基亞磺?；?或2-(烷基磺?；?的酸。
式I-ZA-A的烷基硫基-4-己烯酸酯與1.0至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量氧化劑(例如Oxone)反應(yīng)，選擇性地存有惰性支撐體(例如礬土)，反應(yīng)在溶劑(例如氯仿或優(yōu)選為二氯甲烷)中進(jìn)行。反應(yīng)發(fā)生于0至55℃(優(yōu)選35℃)且歷時1至10小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-K的2-(烷基亞磺?；?-4-己烯酸酯(其中m為1)。
在相同條件下重復(fù)上述步驟[由所得的2-(烷基亞磺?；?-4-己烯酸酯起始]，或以2-(烷基硫基)-4-己烯酸酯為起始物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)[且使用2.0至2.5(優(yōu)選2.25)摩爾當(dāng)量的Oxone]以得到相對應(yīng)的2-烷基磺?；?4-己烯酸酯。
式I-ZA-K的2-(烷基亞磺?；?-或2-(烷基磺?；?-4-己烯酸酯被水解以得到如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所述的相對應(yīng)的酸。另外，此酸可以2-(烷基硫基)-4-己烯酸替代反應(yīng)示意圖ZA-K的步驟1所述的酯起始物制備而得。
反應(yīng)示意圖ZA-L 式114的制備如反應(yīng)示意圖ZA-L的步驟1所述，被保護(hù)的式103醛及式103c的三苯基亞正膦基乙酸酯在Wittig反應(yīng)中被合并以得到相對應(yīng)的式114烷基-2-鹵-丁烯酸酯。
式103的醛與1.0至1.5(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的式103c烷基2-鹵-2-三苯基亞正膦基乙酸酯(鹵素基優(yōu)選為氯)在有機(jī)溶劑(例如乙腈，或優(yōu)選為二甲基甲酰胺或甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至120℃(優(yōu)選110℃)且歷時4至48小時(優(yōu)選為24小時)以得到相對應(yīng)的式114烷基-2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸酯。式115的制備如反應(yīng)示意圖ZA-L的步驟2所示，被保護(hù)的式114烷基-2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸酯被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式115溴化物，既先轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酸(未顯示)且隨后還原為相對應(yīng)的醇(未顯示)。
式114的2-鹵-4-芳基-2-丁烯酸酯(優(yōu)選為叔丁基酯)被轉(zhuǎn)化為相對應(yīng)的酸(優(yōu)選在室溫下溶解于三氟醋酸達(dá)1至2小時)。此酸用常規(guī)方法分離及純化，而后與0.5至3(優(yōu)選為1.6)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫化鈉，硼氫化鈉，或優(yōu)選為甲硼烷二甲基二硫化物復(fù)合物)在惰性溶劑(例如甲醇，乙醇，異丙醇或優(yōu)選為THF)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至48小時(優(yōu)選為24小時)以得到相對應(yīng)的醇(未顯示)，其于純化后被使用。
所得到的烯丙基醇與由1至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的磺酸化試劑(例如對甲苯磺酰氯)及有機(jī)堿反應(yīng)，或優(yōu)選與鹵化試劑(例如四氯化碳/三苯膦或優(yōu)選為N-溴丁二酰亞胺/三苯膦)在惰性溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-40至40℃(優(yōu)選-10℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時以得到相對應(yīng)的式115的2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物。式I-ZA-L的制備如反應(yīng)示意圖ZA-L的步驟3所示，被保護(hù)的式115的2-鹵-4-芳基-2-丁烯基溴化物化合物與經(jīng)Z4取代(其中Z4為氫，低級烷基，或苯基)的式116二烷基丙二酸縮合，其被水解且去羧基以得到相對應(yīng)的式I-ZA-L的4-鹵-4-己烯酸衍生物。
式116的酯(其中Z4為H，低級烷基，或苯基)被轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽，其利用與1.05至1.25(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物(優(yōu)選為氫化鈉)在有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或優(yōu)選四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-40℃至30℃(優(yōu)選0℃)且歷時15分鐘至3小時(優(yōu)選為30分鐘)。無需分離或進(jìn)一步純化，所得的式116酯的堿金屬鹽溶液(1.2至1.6，優(yōu)選為約1.3摩爾當(dāng)量)。優(yōu)選在相同溶劑中與式115的烯丙基溴化合物反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20℃-50℃(優(yōu)選25℃)達(dá)30分鐘至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的二烷基酯衍生物。
所得到的二烷基酯而后用常規(guī)方式水解，既使用強(qiáng)堿，優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液在優(yōu)選的乙醇質(zhì)子溶劑中加熱至回流。所得的二羧酸用常規(guī)方式分離，而后加熱去羧酸，優(yōu)選在高沸點(diǎn)惰性溶劑，最優(yōu)選在1，2-二氯苯中進(jìn)行，以得到相對應(yīng)的式I-ZA-L的4-鹵-4-己烯酸衍生物。
反應(yīng)示意圖ZA-M 式I-ZA-M1的制備如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1所示，式117的烷基酯(其可以是反應(yīng)示意圖ZA-A至ZA-L的任何相對應(yīng)的被保護(hù)酯，例如式105，107，108，111，112，及113)被去保護(hù)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M1烷基酯。
式117的烷基酯(具有乙縮醛式或甲硅烷基式保護(hù)基)利用由0.05至0.2摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為0.1摩爾當(dāng)量)的無機(jī)酸水溶液(例如硫酸，過氯酸，或優(yōu)選為鹽酸)，在水可混容的有機(jī)溶劑(例如甲醇，丙酮，或優(yōu)選為乙醇)中處理。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M1自由酚。
另外，為移除乙縮醛式保護(hù)基(例如MEM)，式117化合物用0.05至0.25摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為0.1摩爾當(dāng)量)的路易士(Lewis)酸(例如氯化鋅或優(yōu)選為溴化鋅)在溶劑(例如苯，氯仿，或優(yōu)選為二氯甲烷)中處理。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為3小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M1自由酚。
另外，為移除甲硅烷基式保護(hù)基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，式117化合物與1.0至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾的氟化四烷基銨(優(yōu)選為氟化四丁基銨)在醚類溶劑(例如二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-10至25℃(優(yōu)選0℃)且歷時0.1至2小時(優(yōu)選為0.5小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M1自由酚。式I-ZA-M2的制備如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所示，式I-ZA-M1的烷基酯(按以上所述制備，或可為任何上述的去保護(hù)酯，例如式I-ZA-A，I-ZA-G，I-ZA-I，I-ZA-J，膠I-ZA-K)被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M2酸。
式I-ZA-M1烷基酯與1.5至4摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為2摩爾當(dāng)量)的無機(jī)氫氧化物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉，或優(yōu)選為氫氧化鋰)在水與有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃，甲醇，或優(yōu)選為二甲氧基乙烷)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至60℃(優(yōu)選40℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為3小時)。將所得的陰離子用無機(jī)酸水溶液(例如鹽酸)酸化。此酸化作用發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至10分鐘(優(yōu)選為2分鐘)以得到相對應(yīng)的式I-ZA-M2酸。式I-ZB化合物的制備一種制備Z為式ZB側(cè)鏈的式I化合物的方法，該化合物稱作式I-ZB化合物，并示于下列反應(yīng)示意圖ZB-A至ZB-A-1。
反應(yīng)示意圖ZB-A 其中M是Li或MgBr。 式202的制備如反應(yīng)示意圖ZB-A的步驟1所示，式103的醛被轉(zhuǎn)化成式202的甲醇，即加入M為Li或MgBr的式201不飽和環(huán)狀有機(jī)金屬化合物，該有機(jī)金屬化合物的制備可參考上述的反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟3。
一摩爾當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑201被加入式103醛的溶液中(與用于制備有機(jī)金屬試劑溶液的系統(tǒng)相同)。反應(yīng)發(fā)生于-80至-20℃(優(yōu)選-40℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為15分鐘)以得到相對應(yīng)的式202甲醇。式202的解析式202的外消旋化合物可用常規(guī)方式分離成兩種對映體，例如在轉(zhuǎn)化成兩種非對映異構(gòu)物后，用結(jié)晶、色譜法，或用任何常規(guī)分離技術(shù)分離。優(yōu)選的是，甲醇與手性異氰酸酯反應(yīng)以得到非對映異構(gòu)性的氨基甲酸酯混合物。而后用色譜法分離且裂解以得到純的對映體。
式202的甲醇于30至100℃(優(yōu)選為約60℃)加熱，與2至6摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為4摩爾當(dāng)量)的手性異氰酸酯于存有1至1.5摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為1.2摩爾當(dāng)量)的強(qiáng)有機(jī)堿，例如4-二甲氨基吡啶，在受阻三級胺(例如二異丙乙基胺)為溶劑下反應(yīng)。反應(yīng)的發(fā)生歷時1至24小時(優(yōu)選為7小時)以得到相對應(yīng)的氨基甲酸酯的非對映異構(gòu)物混合物。
此氨基甲酸酯的非對映異構(gòu)物混合物用常規(guī)方法分離，優(yōu)選為色譜法。個別的非對映異構(gòu)物用與1至1.5摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為1.2摩爾當(dāng)量)的三鹵硅烷，例如三氯硅烷，在存有過量三級胺(例如三乙胺)于惰性溶劑(例如甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于90℃至120℃(優(yōu)選110℃)且歷時5分鐘至2小時(優(yōu)選為15分鐘)以得到相對應(yīng)的式202甲醇對映體。式203的制備如反應(yīng)示意圖ZB-A的步驟2所示，式203的烷基酯的形成由式201甲醇(或其相關(guān)對映體)與適當(dāng)?shù)慕?jīng)取代原酸酯發(fā)生Claisen原酸酯反應(yīng)而生成。
式202的甲醇于50至140℃(優(yōu)選為約130℃)與大量過量的式104a原酸酯(參見反應(yīng)示意圖ZA-A，步驟4)加熱，并存有由0.05至1.25摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸，或三甲基乙酸，優(yōu)選為三甲基乙酸)。反應(yīng)歷時1至24小時(優(yōu)選為2.5小時)以得到相對應(yīng)的式203烷基酯。式I-ZB-A的制備式I-ZB-AZ化合物的制備如參見上述的反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1(去保護(hù)作用得到相對應(yīng)的烷基酯)，以步驟2(水解以得到相對應(yīng)的式I-ZB-A酸)。式I-ZB化合物對映體的另一制備另一種制備Z為側(cè)鏈ZB的式I化合物個別對映體，即式I-ZB化合物的方法，是由式202b的手性化合物且按反應(yīng)示意圖ZB-A-1而制備。
反應(yīng)示意圖ZB-A-1 式202a的制備式202a化合物的制備如上述反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟3(轉(zhuǎn)化103g至103h)。式202b的制備式202b化合物的制備如上述反應(yīng)示意圖ZA-A-1的步驟4(轉(zhuǎn)化103h至103b)。式I-ZB化合物對映體的制備式202b的手性甲醇是以上述反應(yīng)示意圖ZB-A(轉(zhuǎn)化式202化合物至203至I-ZB-A)而后轉(zhuǎn)化至式I-ZB化合物的對映體。式I-ZC化合物的制備一種制備Z為式為ZC側(cè)鏈的式I化合物，即式I-ZC化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZC-A。
反應(yīng)示意圖ZC-A 式302的制備如反應(yīng)示意圖ZA-C的步驟1所述，式103醛(其制備例如可參考上述反應(yīng)示意圖ZA的步驟1及2)與式301的膦內(nèi)鎓鹽(其中Z5為H或低級烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化至式302的不飽和醛。
式103醛與等摩爾數(shù)的式301膦內(nèi)鎓鹽，在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，三甲基甲酰胺或優(yōu)選為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至110℃(優(yōu)選80℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為8小時)以得到相對應(yīng)的式302不飽和醛。式303的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟2所示，式302的不飽和醛被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式303乙烯基甲醇。
式302醛與1.0至1.25(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的有機(jī)金屬乙烯化合物(優(yōu)選為溴化乙烯鎂)在有機(jī)溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-30至20℃(優(yōu)選0℃)并歷時0.1至4小時(優(yōu)選為0.5小時)以得到相對應(yīng)的式303乙烯基甲醇。式304的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟3所示，式303的乙烯基甲醇被氧化以得到相對應(yīng)的式304二烯酮。
式303的乙烯基甲醇與1.0至1.5(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的氧化試劑(例如二氧化錳，氯鉻酸吡啶嗡或優(yōu)選為重鉻酸吡啶鎓)，在溶劑(例如吡啶或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至30℃(優(yōu)選25℃)且歷時30分鐘至4小時(優(yōu)選為1小時)以得到相對應(yīng)的式304二烯酮。式305的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟4所示，式304的二烯酮被環(huán)化以得到相對應(yīng)的式305環(huán)戊烯酮。
式304的二烯酮與0.3與1.5(優(yōu)選為1.0)摩爾當(dāng)量的路易士酸(例如三氯化硼，氯化錫(IV)或優(yōu)選為三氟化硼醚類)，在溶劑(例如四氯乙烷或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至30℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式305環(huán)戊烯酮。式306的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟5所示，式305的環(huán)戊烯酮被還原以得到相對應(yīng)的式306環(huán)戊烯醇。
式305的環(huán)戊烯酮與1.0至1.5(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氫化鋰三叔丁氧鋁或優(yōu)選為硼氫化鈉，存在有等摩爾量數(shù)的三氯化鈰)在醚類溶劑(優(yōu)選為四氫呋喃)及低級鏈烷醇(優(yōu)選為甲醇)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式306環(huán)戊烯醇。式307的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟6所示，式306的環(huán)戊烯醇被轉(zhuǎn)換至相對應(yīng)的式307乙烯基醚。
式306環(huán)戊烯醇與10至100(優(yōu)選為50)摩爾當(dāng)量的1-烯基醚，選擇性地存有一種共溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)，于存有0.1至0.5(優(yōu)選為0.3)摩爾當(dāng)量的汞鹽(II)的條件下(優(yōu)選為醋酸汞(II))反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至5天(優(yōu)選為2天)以得到相對應(yīng)的式307乙烯基醚。式308的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟7所示，式307的乙烯基醚被重排為相對應(yīng)的式308乙醛。
式307的乙烯基醚與10至100(優(yōu)選為50)摩爾當(dāng)量的鋰鹽(例如四氟硼酸鹽或優(yōu)選為過氯酸鹽)在有機(jī)溶劑(例如四氟呋喃或優(yōu)選為乙醚)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至35℃(優(yōu)選25℃)且歷時0.1至2小時(優(yōu)選為0.5小時)以得到相對應(yīng)的式308乙醛。式309的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟8所示，式308的乙醛被氧化以得到相對應(yīng)的式309酸。
式308的乙醛1至3(優(yōu)選為1.5)摩爾當(dāng)量的適當(dāng)氧化劑[例如氧化銀，Jones試劑或氯酸鈉，優(yōu)選為亞氯酸鈉并存在有相當(dāng)當(dāng)量數(shù)的酚(例如醌醇或優(yōu)選為間苯二酚)]反應(yīng)。反應(yīng)在水及可混容的有機(jī)溶劑混合物(例如四氫呋喃或優(yōu)選為二噁烷)在pH為4至6(優(yōu)選為5)且溫度為-10至25℃(優(yōu)選為0℃)的情況下用10分鐘至2小時(優(yōu)選為30分鐘)以得到相對應(yīng)的式309酸。式I-ZC的制備如反應(yīng)示意圖ZC-A的步驟9所示，式309的酸被去保護(hù)以得到相對應(yīng)的式I-ZC酸。
Ra為磺酰氧基保護(hù)基的式309酸于堿性條件下水解，使用1至5(優(yōu)選為3)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(優(yōu)選為氫氧化鋰)于水及水可混容的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或優(yōu)選為甲醇)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于40至100℃(優(yōu)選為60℃)且歷時1至48小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的式I-ZC環(huán)戊烯羧酸。
另外，對于其他保護(hù)基，去保護(hù)反應(yīng)的發(fā)生如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1所述。式I-ZD化合物的制備一種制備Z為式ZD側(cè)鏈的式I化合物，即式I-ZD化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZD-A。
反應(yīng)示意圖ZD-A 式401的制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟1所示，式103的醛(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)被轉(zhuǎn)化至甲醇，即加入式103d的有機(jī)金屬化合物(例如取代的乙烯基有機(jī)鋰；或優(yōu)選為Grignard試劑，其中M為MgBr或Li，Z2為H或低級烷基，且TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基)。
式103的醛與1.1至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的2-鹵素(2-溴或優(yōu)選為2-碘)丁-1-烯-4-醇的有機(jī)金屬，優(yōu)選為有機(jī)鋰衍生物反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行于-100至-40℃(優(yōu)選-78℃)且歷時30分鐘至6小時(優(yōu)選為1小時)以得到相對應(yīng)的式401化合物。式402的制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟2所示，式402的烷基酯是由式401甲醇與式104a三烷基原乙酸酯進(jìn)行Claisen原酸酯重排反應(yīng)而生成。
式401甲醇與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯被在50至120℃(優(yōu)選為約100℃)加熱，且存在有0.05至0.25(優(yōu)選為0.10)摩爾當(dāng)量的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸，或優(yōu)選為三甲基醋酸)反應(yīng)。反應(yīng)歷時1至48小時(優(yōu)選為8小時)以得到相對應(yīng)的式402烷基酯。式403的制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟3所示，式402的烷基酯與氟化四烷基銨反應(yīng)后經(jīng)鹵化以得到被保護(hù)式403酯。
式402化合物與由2.0至3.0(優(yōu)選為2.0)摩爾當(dāng)量的氟化四烷基銨(優(yōu)選為四丁基銨)在溶劑(例如二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃或二氫甲烷)中，以0至25℃(優(yōu)選10℃)反應(yīng)30分鐘至4小時(優(yōu)選為1小時)。所得到的產(chǎn)物與1.0至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的鹵化試劑(優(yōu)選為溴化試劑，例如三苯膦/四溴化碳或優(yōu)選為三苯膦/N-溴丁二酰亞胺)在例如乙醚或優(yōu)選為二氯甲烷的溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)在-40至0℃(優(yōu)選-10℃)歷時1至6小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的式403被保護(hù)的鹵化酯。式I-ZD-A1的制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟4所示，式403的鹵化酯被環(huán)化以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的式I-ZD-A1環(huán)烷基酯。
式403化合物與2.0至2.5(優(yōu)選為2.25)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或優(yōu)選為六甲基二硅氮鈉)在醚類溶劑(例如乙醚，二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生在-100至-60℃(優(yōu)選-78℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的式I-ZD-A1環(huán)烷基酯。式I-ZD-A2的制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟6所示，式I-ZD-A1的環(huán)烷基酯被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZE-D2酸。此水解反應(yīng)如上述反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所示進(jìn)行。式I-ZE化合物的制備一種制備Z為式ZE側(cè)鏈的式I化合物，即被稱為式I-ZE的化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZE-A至ZE-E。
反應(yīng)示意圖ZE-A 式502的制備如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟1所示，式501的烷基2-甲基苯甲酸酯(其中Z6及Z7選自H、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧碳?；?、鹵素及硝基)的2-甲基被溴化以得到相對應(yīng)的式502化合物。
式501的酯與1.0至1.2(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的溴化試劑(例如N-溴乙酰胺或優(yōu)選為N-溴丁二酰亞胺)，選擇性地存有起始劑(例如可見光)或由0.001至0.01(優(yōu)選為0.005)摩爾當(dāng)量的化學(xué)起始劑(例如偶氮二異丁腈或優(yōu)選為過氧化苯酰)在溶劑(例如甲酸乙酯或優(yōu)選為四氯化碳)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于40至80℃(優(yōu)選75℃)且歷時30分鐘至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式502烷基2-溴甲基苯甲酸酯，其可由常規(guī)方法純化或優(yōu)選直接用于下一步驟。式503的制備如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟2所示，式502的2-溴甲基被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式503磷鎓。
式502的2-溴甲基苯甲酸酯與1.0至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的三芳基膦(優(yōu)選為三苯膦)在溶劑(例如二甲基甲酰胺或優(yōu)選為乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于25至90℃(優(yōu)選50℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式503的磷鎓。式504的制備如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟3所示，式503的磷鎓被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的取代式5044亞芐基三苯膦內(nèi)鎓鹽。
式503的磷鎓被溶解或懸浮于溶劑(例如二噁烷，乙醚或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中且與1.0至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如氫化鈉，三乙胺或優(yōu)選為1，5-二氮二環(huán)并[4.3.0]壬-5-烯)反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至60℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式504膦內(nèi)鎓鹽，其可用常規(guī)方法分離或?qū)⑵淙芤褐苯佑糜谙乱徊襟E。式505及506的制備如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟4所示，式504的膦內(nèi)鎓鹽及被保護(hù)的式103醛(其制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟2所述)被用于Wittig反應(yīng)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的取代的式505苯甲酸烷基酯的E及Z異構(gòu)體混合物，式506的所需E異構(gòu)體由該混合物中被分離出來，如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟5所述。
在溶劑(例如乙醚，二噁烷或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中的0.8至1.0(優(yōu)選為0.95)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的式103醛的溶液被加入相同溶劑中的式504膦內(nèi)鎓鹽溶液。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的取代的式505苯甲酸烷基酯的E及Z異構(gòu)物混合物，式506的所需E異構(gòu)物從該混合物中用常規(guī)方法(例如蒸餾，色譜法或優(yōu)選為部分結(jié)晶法)被分離。
反應(yīng)示意圖ZE-B 式508的制備如反應(yīng)示意圖ZE-B的步驟1所述，式507的烷基2-烷基苯甲酸酯(其中Z5為H或低級烷基、且Z6及Z7選自H、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧碳?；?、鹵素及硝基)的α-碳被溴化以得到相對應(yīng)的式508化合物。反應(yīng)發(fā)生的條件如反應(yīng)示意圖ZE-A的步驟1所述。式509的制備如反應(yīng)示意圖ZE-B的步驟2所示，式508的烷基2-溴烷基苯甲酸酯及三烷基亞磷酸酯在Arbuzov反應(yīng)中被合并以得到相對應(yīng)的式509膦酸酯。
式508化合物與5至20(優(yōu)選為10)摩爾當(dāng)量的三烷基亞磷酸酯(優(yōu)選為三乙基亞磷酸酯)反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于100至200℃(優(yōu)選150℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為6小時)以得到相對應(yīng)的式509膦酸酯。式510及511的制備如反應(yīng)示意圖ZE-B的步驟3所示，式509的膦酸酯及被保護(hù)的式103醛(其制備如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟2所述)反應(yīng)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的取代的式510苯甲酸烷基酯的E及Z異構(gòu)物混合物，式511的所需E異構(gòu)物由其間被分離，如反應(yīng)示意圖ZE-B的步驟4所示。
式509膦酸鹽與1.0至1.5(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的堿(例如氨基鈉，叔丁氧鉀或優(yōu)選為氫化鈉)，在溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或優(yōu)選為二甲氧基乙烷)于0至50℃(優(yōu)選25℃)反應(yīng)1至4小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的式509堿金屬鹽的溶液或懸浮液，其可無需分離或進(jìn)一步純化而被使用。此堿金屬鹽與溶解于相同溶劑的0.9至1.1(優(yōu)選為1.0)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的式103醛反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于由0至60℃(優(yōu)選40℃)歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的選擇性被取代的式510苯甲酸烷基酯的E及Z異構(gòu)物混合物，式511的所需E異構(gòu)物由其用常規(guī)方法(例如蒸餾，色譜法或優(yōu)選為部分結(jié)晶法)被分離。
反應(yīng)示意圖ZE-C 式513的制備如反應(yīng)示意圖ZE-C的步驟1所示，被保護(hù)的式103醛于Grignard反應(yīng)中被轉(zhuǎn)化至式513的三烷基甲硅烷基甲醇。
式103醛與由1.0至1.25(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的式512溴化三烷基甲硅烷基烷基鎂(例如溴化三甲基甲硅烷基丙基鎂，或優(yōu)選為溴化三甲基甲硅烷基甲基鎂)在醚類溶劑(例如乙醚，二甲氧基乙烷或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-40至40℃(優(yōu)選0℃)歷時30分鐘至4小時(優(yōu)選為1小時)以得到相對應(yīng)的式513三烷基甲硅烷基甲醇。式514的制備如反應(yīng)示意圖ZE-C的步驟2所示，被保護(hù)的式513三烷基甲硅烷基甲醇被水解以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的烯的E及Z異構(gòu)體混合物，式514的所需Z異構(gòu)體由其間被分離。
式513甲醇與由1.0至1.5(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的磺酰氯(例如對甲苯基磺酰氯或優(yōu)選為甲基磺酰氯)在存有相同摩爾的三級有機(jī)堿(例如N-甲基吡咯烷或優(yōu)選為三乙胺)的條件下反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選15℃)歷時30分鐘至4小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的式514鏈烯烴的E及Z異構(gòu)體混合物，式514的所需Z異構(gòu)體由其間用常規(guī)方法(例如蒸餾，色譜法或優(yōu)選為部分結(jié)晶法)被分離。式515的制備如反應(yīng)示意圖ZE-C的步驟3所示，Ra為甲硅烷基保護(hù)基的式514鏈烯烴被轉(zhuǎn)化至其中Ra為?；氖?15鏈烯烴。
式514鏈烯烴與過量(優(yōu)選為約同摩爾數(shù))式RaOH的羧酸及式(Ra)2O的酸酐(其中Ra為所需的酰基)混合物，優(yōu)選為乙酸及乙酸酐的混合物，在50-130℃(優(yōu)選為118℃)下加熱。反應(yīng)歷時6至48小時(優(yōu)選為18小時)以得到相對應(yīng)的Ra為酰基的式515鏈烯烴。式511的制備如反應(yīng)示意圖ZE-C的步驟4所示，被保護(hù)的式515鏈烯烴于Heck反應(yīng)中與式515的烷基2-鹵苯甲酸酯反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化至被保護(hù)的、選擇性地被取代的式511苯甲酸烷基酯。
式515鏈烯烴與由1.0至2.0(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的烷基2-鹵苯甲酸酯(例如烷基2-溴苯甲酸酯或優(yōu)選為2-碘苯甲酸酯)反應(yīng)。反應(yīng)于存在有0.001至0.1(優(yōu)選為0.5)摩爾當(dāng)量的鈀催化劑[例如四(三-O-甲苯膦)鈀，或四(三苯膦)鈀或優(yōu)選為醋酸鈀(II)]，選擇性地存有1.0至1.25(優(yōu)選為1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如碳酸銀，碳酸氫鈉或優(yōu)選為三乙胺)，于溶劑(例如乙腈或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行。此反應(yīng)在0至120℃(優(yōu)選60℃)下歷時1至48小時(優(yōu)選為6小時)以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的、選擇性地被取代的式511苯甲酸烷基酯。
反應(yīng)示意圖ZE-D 式I-ZE-D1的制備如反應(yīng)示意圖ZE-D的步驟1所示，被保護(hù)的、選擇性取代的式506或式511苯甲酸酯被去保護(hù)以得到相對應(yīng)的式I-ZE-D1酯。此去保護(hù)反應(yīng)的發(fā)生如上述反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1所示。式I-ZE-D2的制備如反應(yīng)示意圖ZE-D的步驟2所示，被保護(hù)的、選擇性取代的式I-ZE-D1苯甲酸酯被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZE-D2酸。此水解反應(yīng)的發(fā)生如上述反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所示。Z6為硝基的式I-ZE-D2化合物被用作Z6為氨基的相對應(yīng)式I-ZE-E化合物(如反應(yīng)示意圖ZE-E的步驟1所示)的前體；當(dāng)此硝基化合物按以下所述者測試時，也具備IMPDH抑制劑的活性。
反應(yīng)示意圖ZE-E 式I-ZE-E的制備如反應(yīng)示意圖ZE-E的步驟1所示，式I-ZE-D2a的苯甲酸(Z6為NO2的式I-ZE-D2化合物)被還原至相對應(yīng)的氨基取代的式I-ZE-E苯甲酸。
式I-ZE-D2a硝基苯甲酸與1.0至3.0(優(yōu)選為2.0)摩爾的于鹽酸溶液中的還原劑(例如亞硫酸氫鈉或優(yōu)選為氯化錫(II))，選擇性地存有水可混溶的共溶劑(例如甲醇或優(yōu)選為醋酸)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于25至100℃(優(yōu)選75℃)歷時1至24小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的氨基取代的式I-ZE-E苯甲酸。
反應(yīng)示意圖ZE-F 式517的制備如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟1所示，式509的膦酸酯于例如二甲基酰胺的溶劑下與四氫吡喃氧乙醛進(jìn)行堿催化縮合作用(例如，使用一摩爾當(dāng)量的氫化鈉)。反應(yīng)發(fā)生于25℃并歷時1至4小時以得到E/Z混合物，所需的式517產(chǎn)物用常規(guī)方法(例如色譜法)而分離。式518的制備如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟2所示，式517化合物的四氫吡喃氧基于存有催化量的于水性四氫呋喃中的稀釋酸(例如HCl)中水解。反應(yīng)發(fā)生于25℃且歷時1至4小時以得到相對應(yīng)的式518甲醇。式519的制備如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟3所示，式518甲醇被轉(zhuǎn)化至式519的鹵代(例如氯或溴)衍生物，即使用一摩爾當(dāng)量的三苯膦與在二氟甲烷中的四氯化碳或四溴化碳反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于25℃且歷時2小時。式520的制備如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟4所示，式519鹵代衍生物與所指的酚進(jìn)行堿催化醚形成反應(yīng)，即使用5摩爾當(dāng)量的碳酸鉀于二甲基甲酰胺中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于25℃且歷時4小時。式I-ZE-D1及式I-ZE-D2的制備如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟5所示，式520的醚用Florisil的熱重排催化而被重排以得到相對應(yīng)的式I-ZE-D1酯(示于反應(yīng)示意圖ZE-D)。此重排發(fā)生于110℃的甲苯中且歷時1至4天。
如反應(yīng)示意圖ZE-F的步驟6所示，所得到的酯被水解以得到反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟2所示的式I-ZE-D2。式I-ZF化合物的制備一種制備Z為式ZF側(cè)鏈的式I化合物，即被稱為式I-ZF化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZF-A。
反應(yīng)示意圖ZF-A 式602的制備如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟1所示，以例示于J.Org.Chem.，1977，第3408頁的方法制備的式601醛被縮合為式602甲醇。
式601醛與可選擇性還原醛的還原劑反應(yīng)，即在存有酯基，優(yōu)選1至2(優(yōu)選為1.5)摩爾當(dāng)量的硼氫化鈉存于1至2(優(yōu)選為1.5)摩爾當(dāng)量的三水氯化鈰，于醇類/醚類溶劑混合物(優(yōu)選為4∶1四氫呋喃∶甲醇)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)且歷時10分鐘至2小時(優(yōu)選為30分鐘)以得到相對應(yīng)的式602甲醇。式604的制備如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟2所示，式603的酚以Mitsonobu反應(yīng)與式602的甲醇烷基化以得到式604的醚。
式602的甲醇與等摩爾當(dāng)量數(shù)的式603酚于存有1至3(優(yōu)選為2)摩爾當(dāng)量的三芳基膦，優(yōu)選為三苯膦，加上1至3(優(yōu)選為1.5)摩爾的二乙基偶氮二羧酸酯于醚類溶劑(優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選25℃)且歷時1至10小時(優(yōu)選為3小時)以得到相對應(yīng)的式604醚。式605的制備如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟3所示，式604的酚被熱重排以得到式605的二酯類。
式604醚于惰性溶劑(優(yōu)選為甲苯)，于存有約10重量份經(jīng)活化的硅酸鎂，優(yōu)選為Florisil，加熱。反應(yīng)發(fā)生于回流溫度且歷時1至10天(優(yōu)選為4天)以得到相對應(yīng)的式605二酯類。式606的制備如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟4所示，式605二酯被水解以得到式606的二羧酸。
式605二酯與在水性溶劑(優(yōu)選為5∶1甲醇∶水)中的過量無機(jī)堿，優(yōu)選為約50摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰，反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選為25℃)且歷時1至10天(優(yōu)選為2天)以得到相對應(yīng)的式606二羧酸。式I-ZF的制備如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟5所示，式606二羧酸被去羧酸以得到式I-ZF的單羧酸。
式606的二羧酸被加熱(選擇性地存有高沸點(diǎn)惰性溶劑，例如四甲基苯，但優(yōu)選為無任何溶劑)。反應(yīng)發(fā)生于160至240℃(優(yōu)選為195℃)且歷時約5分鐘以得到相對應(yīng)的式I-ZF單羧酸。式I-ZG化合物的制備一種制備Z為式ZG側(cè)鏈的式I化合物，即被稱為I-ZG化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZG-A。
反應(yīng)示意圖ZG-A 式703的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟1所示，式701的酚以Mitsonobu反應(yīng)與3-羥基環(huán)己烯烷基化以得到相對應(yīng)的式703醚。此Mitsonobu反應(yīng)的發(fā)生如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟2所示。
相似地，以3-羥基環(huán)庚烯取代3-烴基環(huán)己烯且進(jìn)行反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟，可得到相對應(yīng)的Z為式ZG側(cè)鏈且其中D3為-CH2-CH2-的化合物。式704的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟2所示，式703醚的Claisen重排可得到烷基化的式704酚。此反應(yīng)的發(fā)生可在例如有N，N-二乙基苯胺存在下于200℃歷時12至16小時。式705的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟3所示，烷基化的式704酚被保護(hù)以得到被保護(hù)的式705酚(其中Ra為甲硅烷基或甲苯磺?；?。
烷基化的式704酚與等摩爾當(dāng)量數(shù)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯或?qū)妆交酋；?，分別于存有等摩爾當(dāng)量數(shù)的咪唑或4-二甲基胺基吡啶反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于二氯甲烷中在溫度25℃下歷時1至4小時以得到相對應(yīng)的被保護(hù)式705酚。式706的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟4所示，被保護(hù)的式705酚經(jīng)臭氧分解作用被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式706二醛。此臭氧分解反應(yīng)的發(fā)生如反應(yīng)示意圖ZA-A的步驟2。式707的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟5所示，與式706二醛的分子間堿催化醛醇反應(yīng)可生成相對應(yīng)的式707甲?；h(huán)戊烯。此反應(yīng)在苯中與0.1摩爾二苯甲基胺或N-甲基苯胺三氟醋酸酯作用，且發(fā)生于50℃歷時30分鐘。式708的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟6所示，式707甲?；h(huán)戊烯被還原至相對應(yīng)的甲醇。此反應(yīng)如反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟1所示，并應(yīng)用硼氫化鈉/氯化鈰。式709的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟7所示，式708甲醇被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式709醋酸酯。此反應(yīng)是與等摩爾當(dāng)量數(shù)的乙酰氯及三乙胺反應(yīng)，且發(fā)生在二氯甲烷中于0℃歷時1小時。式710的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟8所示，式709醋酸酯被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的式710二酯。此反應(yīng)如J.Am.Chem.Soc.，1024730(1980)所述，即于50℃與4摩爾的二甲基丙二酸鈉、0.5摩爾的三苯膦及0.25摩爾的四三苯膦鈀于THF中反應(yīng)。式711的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟9所示，式710二酯被轉(zhuǎn)化以得到相對應(yīng)的式111酯，即與醋酸鈀于六甲基磷酸三酰胺于120℃下反應(yīng)1至3小時。相同地，可在步驟8中替代二甲基丙二酸鈉并適當(dāng)?shù)貙?dǎo)入Z3或Z4，于步驟9中得到相對應(yīng)的取代式711酯。式I-ZG-A的制備如反應(yīng)示意圖ZG-A的步驟10所述，式711酯被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZG-A化合物。此反應(yīng)的發(fā)生可分別如反應(yīng)示意圖ZA-M的步驟1及2所述。式I-ZH的制備一種制備Z為式ZH側(cè)鏈的式I化合物，即被稱為式I-ZH化合物的方法，示于下列反應(yīng)示意圖ZH-A。
反應(yīng)示意圖ZH-A 式801的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟1所示，式103醛通過加入式103e的有機(jī)金屬化合物(例如取代乙烯基有機(jī)鋰；或優(yōu)選為Grignard試劑，其中M為MgBr，TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，且D4為低級烯類)轉(zhuǎn)化為甲醇。
式103e(其中M為鹵素)的鹵乙烯基(優(yōu)選為溴乙烯基)化合物與鎂金屬于醚類溶劑(例如乙醚或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于30至60℃(優(yōu)選為40℃)且歷時1至6小時(優(yōu)選為2小時)期間。一摩爾當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑產(chǎn)物被加至式103醛的溶液中(與制備有機(jī)金屬試劑所用的溶劑系統(tǒng)相同)。反應(yīng)發(fā)生于-80至20℃(優(yōu)選為0℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為10分鐘)以得到相對應(yīng)的甲硅烷基保護(hù)化式801甲醇。式802的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟2所示，式802烷基酯的形成是由式801甲醇與式104a原酸酯化合物(如說明于反應(yīng)示意圖ZA-A，其中Z3和Z4為H)進(jìn)行Claisen原酸酯重排反應(yīng)完成的。
甲硅烷基保護(hù)的式801甲醇于50至120℃(優(yōu)選為約100℃)與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯加熱，并存在有0.05至0.25摩爾當(dāng)量(優(yōu)選為0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸，或優(yōu)選為三甲基醋酸)。反應(yīng)歷時1至48小時(優(yōu)選為8小時)以得到相對應(yīng)的式802烷基酯。式803的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟3所示，式802烷基酯的甲硅烷基保護(hù)的碳酯被去保護(hù)。
式803化合物與由5至30(優(yōu)選為20)摩爾當(dāng)量的氟化氫，于水及水可混溶的有機(jī)溶劑(優(yōu)選為乙腈)混合物中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至40℃(優(yōu)選為25℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為30分鐘)以得到相對應(yīng)的未保護(hù)甲醇/式803烷基酯。式804的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟4所示，式803甲醇由一步或兩步程序的方法被轉(zhuǎn)化為式804鹵化合物(優(yōu)選為溴化物)。
在一步程序中，式803甲醇與1.0至1.3(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的三芳基(優(yōu)選為三苯基)膦，及1.0至1.3(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的鹵素來源(例如N-溴丁二酰亞胺或優(yōu)選為四溴化碳)反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選為25℃)達(dá)1至12小時(優(yōu)選為3小時)以得到相對應(yīng)的式804鹵化物。
另外，優(yōu)選的兩步程序中，式803甲醇先被轉(zhuǎn)化至磺酸酯(例如對甲苯磺酸酯或優(yōu)選為甲基磺酸酯)，即與1.0至1.5(優(yōu)選為1.3)摩爾當(dāng)量的磺酰鹵化物(優(yōu)選為甲基磺酰氯)于存有同摩爾數(shù)的三級有機(jī)堿(優(yōu)選為二異丙基乙基胺)于溶劑(例如氯仿或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至30℃(優(yōu)選為0℃)且歷時10至60分鐘(優(yōu)選為30分鐘)。所得到的磺酸酯然后與5至20(優(yōu)選為20)摩爾當(dāng)量的堿金屬鹵化物(優(yōu)選為溴化鋰)于溶劑(例如2-丁酮或優(yōu)選為丙酮)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至56℃(優(yōu)選為回流)且歷時30至180分鐘(優(yōu)選為90分鐘)以得到相對應(yīng)的式804鹵化物。式805的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟5所示，被鹵化的甲醇/式804烷基酯在酚基去保護(hù)以得到相對應(yīng)的鹵化甲醇/式805烷基酯。此去保護(hù)反應(yīng)的發(fā)生如上述反應(yīng)示意圖ZA-M步驟1所示。式I-ZH-A1的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟6所示，被鹵化的甲醇/式805烷基酯經(jīng)堿誘發(fā)的環(huán)化反應(yīng)以得到式I-ZH-A1的產(chǎn)物。
式805化合物與2.0至2.5(優(yōu)選為2.3)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或優(yōu)選為六甲基二硅氮鈉)于溶劑(例如二噁烷或優(yōu)選為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-20至30℃(優(yōu)選為0℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為15分鐘)以得到相對應(yīng)的式I-ZH-A1環(huán)烷基酯。式I-ZH-A2的制備如反應(yīng)示意圖ZH-A的步驟7所示，式I-ZH-A1的環(huán)烷基酯被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZH-A2酸。此水解作用如上述反應(yīng)示意圖ZA-M步驟2所示。
Z為式ZH側(cè)鏈且其中Z4為O或O-CH2的式I化合物優(yōu)選以下述反應(yīng)示意圖ZH-B制備。
反應(yīng)示意圖ZH-B 式807的制備如反應(yīng)示意圖ZH-B的步驟1所示，式302醛(其中Z5為甲基)與述于J.Am.Chem.Soc.，1032127(1981)中的類似反應(yīng)制備的式806溴烷基噁唑烷酮(其中q為1或2)進(jìn)行醛醇反應(yīng)以得到相對應(yīng)的式807?；鶉f唑烷酮。
式806噁唑烷酮與等摩爾當(dāng)量的堿(例如二異丙基酰胺鋰或優(yōu)選為二正丁基硼三氟甲基磺酸酯/三乙胺)反應(yīng)，然后與式302醛反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-78至0℃(優(yōu)選為-40℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為3小時)以得到相對應(yīng)的式807?；鶉f唑烷酮。式808的制備如反應(yīng)示意圖ZH-B的步驟2所示，式807?；鶉f唑烷酮被水解至式808羧酸。
式807?；鶉f唑烷酮與1至5(優(yōu)選為3)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰于含有5至20(優(yōu)選為12)摩爾當(dāng)量的過氧化氫的3∶1四氫呋喃中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-10至25℃(優(yōu)選為0℃)且歷時5至60分鐘(優(yōu)選為30分鐘)以得到相對應(yīng)的式808羧酸。式809的制備如反應(yīng)示意圖ZH-B的步驟3所示，式808羧酸被去保護(hù)以得到相對應(yīng)的式809酚，即使用如反應(yīng)示意圖ZA-M步驟1所述的方法。式810的制備式809酚被酯化以得到相對應(yīng)的式810酯。
式809酚與甲醇在有0.05至0.2(優(yōu)選為0.1)摩爾當(dāng)量的酸性催化下(優(yōu)選為對甲苯磺酸)反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至50℃(優(yōu)選為25℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為12小時)以得到相對應(yīng)的式810甲基酯。式I-ZH-B1的制備式810甲基酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)以得到相對應(yīng)的環(huán)化的式I-ZH-B1酯。
式810甲基酯與1.9至2.5(優(yōu)選為2.0)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰或優(yōu)選為氫化鈉)于四氫呋喃(或優(yōu)選為二甲基甲酰胺)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于-10至25℃(優(yōu)選為0℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的經(jīng)環(huán)化的式I-ZH-B1酯。式I-ZH-B2的制備如反應(yīng)示意圖ZH-B的步驟6所示，經(jīng)環(huán)化的式I-ZH-B1酯被水解以得到相對應(yīng)的式I-ZH-B2酸，即使用反應(yīng)示意圖ZA-M步驟2所述的方法。
R1為?；氖絀化合物的制備式I化合物，例如按上述方法所制備，與1.0至1.5(優(yōu)選為1.1)摩爾當(dāng)量的酰化試劑[例如?；u化物(如苯甲基氯)或酰基酸酐(如乙酸酐)]于溶劑(例如乙醚，四氫呋喃，或優(yōu)選為吡啶)中反應(yīng)，其選擇性地存有1.0至2.0(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的無機(jī)或有機(jī)堿(例如碳酸鈉，碳酸銫或二甲基氨基吡啶)。反應(yīng)發(fā)生于0至60℃(優(yōu)選為25℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的其中R1為?；氖絀化合物。
R1為C(O)-NH-?；氖絀化合物的制備R1為C(O)-NH-?；氖絀化合物的制備如上文被并入本文的3,853,919號U.S.專利所述。
式I酯類的制備式I酯類(其中G不是OH的化合物)的制備可利用合于本文的U.S.專利4,727,069及4,753,935中所述的方法進(jìn)行，即對前體去保護(hù)(例如反應(yīng)示意圖ZA-M步驟1所述)或如下所述連接離去基團(tuán)并用所需酯將其替代。連接離去基團(tuán)式I羧酸與1.0至3.0(優(yōu)選為約1.5)摩爾當(dāng)量的草酸氯或優(yōu)選為亞硫酰氯于溶劑(例如氯仿或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)，其選擇性地含有0.01至0.05(優(yōu)選為0.03)摩爾當(dāng)量的二甲基甲酰胺。反應(yīng)發(fā)生于-10至30℃(優(yōu)選為0℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的氯化酸(其中離去基為Cl)。
另外，式I羧酸與1.0至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的碳?；溥蛴谌軇?例如四氫呋喃或優(yōu)選為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)發(fā)生于0至40℃(優(yōu)選為25℃)且歷時1至12小時(優(yōu)選為2小時)以得到相對應(yīng)的?；溥?其中離去基為1-咪唑基)。酯化作用G被一鹵化物或咪唑取代的式I化合物被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的烷基(其中G為O-烷基)，硫代烷基(其中G為S-烷基)，氨烷基(其中G為O-(CH2)n-NG1G2)或雜環(huán)氨基烷基(其中G為O-(CH2)n-N＝G3)化合物，或?yàn)橄鄬?yīng)的酰胺化物(其中G為NG1G2)。
G被一鹵化物或咪唑取代的式I化合物與由1.0至5.0(優(yōu)選為2)摩爾當(dāng)量的鏈烷醇，硫醇或氨，單烷基或二烷基胺，或雜環(huán)化的氨基鏈烷醇反應(yīng)，選擇性地存在有1.0至1.5(優(yōu)選為1.25)摩爾當(dāng)量的三級有機(jī)堿(例如4-二甲基氨基吡啶或優(yōu)選為三乙胺)于有機(jī)溶劑(例如二噁烷，甲氫呋喃或優(yōu)選為二氯甲烷)中。反應(yīng)發(fā)生于-10至50℃(優(yōu)選為25℃)且歷時1至24小時(優(yōu)選為4小時)以得到相對應(yīng)的其中G并不為OH的式I化合物。
式I鹽類的制備某些式I化合物可被轉(zhuǎn)化至相對應(yīng)的酸加成鹽類。此種轉(zhuǎn)化作用是以化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)酸，例如鹽酸(例如3摩爾當(dāng)量以形成三鹽酸鹽)處理而完成。一般而言，游離堿被溶于極性有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇，且酸被加入水、甲醇或乙醇中。溫度維持在0℃至50℃。相對應(yīng)的鹽將同時沉淀出或以較弱極性溶劑自溶液析出。
式I化合物的酸加成鹽可被分解至相對應(yīng)的游離堿，即用適量的適當(dāng)堿，例如氨或碳酸氫鈉處理，一般存在有水性溶劑，且溫度介于0℃至50℃間。此游離堿型式可用常規(guī)方法分離，例如以有機(jī)溶劑萃取。
某些式I化合物可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的堿加成鹽類。此種轉(zhuǎn)化作用以化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿，例如碳酸鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鋰，乙醇胺，三甲胺等等處理而進(jìn)行的。一般而言，游離酸被溶于極性有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇，且堿被加入水、甲醇或乙醇中。溫度維持于0℃至50℃。相對應(yīng)的鹽將同時沉淀或以較弱極性溶劑自溶液析出，或此鹽可通過蒸發(fā)所有溶劑而分離出，且選擇性地對殘余物通過適當(dāng)溶劑，或溶劑混合物進(jìn)行重結(jié)晶而得到，例如甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，乙腈，四氫呋喃，乙醚等等。
優(yōu)選程序及最后步驟R1被保護(hù)基取代的式化合物被去保護(hù)。
G為低級烷氧基的式I化合物被水解至其中G為OH的相應(yīng)酸。
G為OH的式I化合物被酯化以得到其中G為低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3的相應(yīng)化合物。
式I化合物被與藥學(xué)上可接受的酸或堿接觸以形成相應(yīng)的酸或堿加成鹽。
式I的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽與堿接觸以形成相應(yīng)的式I游離堿。
優(yōu)選化合物一般而言，優(yōu)選的式I化合物為其中R1為H，G為OH，且Z為式ZA，ZB，ZE或ZH側(cè)鏈的化合物。
在Z為式ZA側(cè)鏈的式I化合物中，優(yōu)選為其中Z1為甲基，Z2為H或甲基，Z3為甲基或乙基，及Z4為H的化合物；特別是其中Z2及Z3為甲基，及其中Z2為H及Z3為甲基或乙基且特別是(S)構(gòu)型的化合物。
Z為式ZB側(cè)鏈的式I化合物中，優(yōu)選為其中D1-D2為-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-，且Z5為H、甲基或乙基的化合物；特別是其中Z5為甲基或乙基，且尤其為甲基的化合物。
Z為式ZE側(cè)鏈的式I化合物中，優(yōu)選為其中Z5為H或低級烷基(特別是甲基)，Z6為H或低級烷基(特別是3-甲基)，及Z7為H的化合物。
Z為式ZH側(cè)鏈的式I化合物中，優(yōu)選為其中Z1為低級烷基(特別是甲基)，且D4為-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-O-的化合物。
目前，最優(yōu)選的化合物為(+)(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(+)(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)己-1(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)己-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸；
2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2(S)-乙基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2甲基乙酸，包括2(R)-甲基乙酸及2(S)-甲基乙酸異構(gòu)體；(-)2-{4-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]四氫吡喃-3-基}乙酸；(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]四氫吡喃-1-羧酸；(E)-(S)-{4-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]四氫吡喃-3(S)-基}丙酸；(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)戊基-1-羧酸；及(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)己基-1-羧酸；最優(yōu)選的是(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸；(+)(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸(當(dāng)由己烷/二氯甲烷中重結(jié)晶時具有熔點(diǎn)146℃-148℃)；(E)-2(S)-{4-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]四氫吡喃-3(S)-基}丙酸；及(-)2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2-甲基乙酸，包括2(R)-甲基乙酸2(S)-甲基乙酸異構(gòu)體。
應(yīng)用，測試及給藥一般應(yīng)用本發(fā)明化合物，藥學(xué)上可接受的鹽類及藥學(xué)組合物(在以下總稱為“化合物”)可用作哺乳動物的免疫抑制劑，抗發(fā)炎劑，抗腫瘤劑，抗增殖劑，抗病毒劑及抗牛皮癬劑，包括家畜(牛，豬，羊，山羊，馬)，寵物(貓，狗)，或優(yōu)選為人類。此化合物可抑制嘌呤核苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)因此可抑制嘌呤的整個合成；它們還具抗增殖效果(例如抗平滑肌肉細(xì)胞及B及I淋巴細(xì)胞)及在淋巴與內(nèi)皮細(xì)胞中抑制抗體形成及細(xì)胞粘合分子的糖基化作用。
當(dāng)作為免疫抑制劑時，該化合物可用于處理自動免疫有關(guān)的疾病，例如I型多尿糖尿??；發(fā)炎性腸疾病(例如局部性回腸疾病及潰瘍性結(jié)腸炎)；系統(tǒng)性紅斑性狼瘡；慢性活動型肝炎；多發(fā)性硬化；突眼性甲狀腺腫；橋本式甲狀腺炎；Behcet’s綜合癥；重癥肌無力；瑞典綜合癥；致死性貧血；自發(fā)性腎上腺功能不全；及多腺體自動免疫綜合癥I及II型。
此類化合物也可用作治療氣喘，免疫血液貧血，血管球性腎炎，及肝炎的治療性免疫抑制劑。預(yù)防性地使用此類化合物作為免疫抑制劑，可包括治療異體移植排斥，例如于心臟，肺，胰，腎，肝，皮膚及角膜異體移植，及移植者對抗宿主的疾病預(yù)防。
此類化合物可用于對血管受傷的增殖抑制反應(yīng)，例如用于血管成形術(shù)后復(fù)發(fā)狹窄病，及冠狀動脈分流手術(shù)后的復(fù)發(fā)的血液管壁受損后產(chǎn)生的狹窄。
此類化合物可用作抗發(fā)炎劑，例如用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及葡萄膜炎。
作為抗腫瘤劑，此類化合物可用于治療固體腫瘤及淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤。例如，可用此類化合物治療的固體腫瘤包括頭部及頸部的癌癥，包括鱗狀細(xì)胞癌；肺癌，包括小細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；縱隔性腫瘤；食道癌，包括鱗狀細(xì)胞癌及腺癌；胰臟癌；肝膽系統(tǒng)的癌癥，包括肝細(xì)胞癌，膽癌，膽囊癌及膽囊的末端神經(jīng)束癌；小腸癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤及類癌，結(jié)腸性癌癥，包括結(jié)腸癌及直腸癌；轉(zhuǎn)移性癌癥；生殖泌尿性系統(tǒng)癌癥，包括卵巢癌，子宮肉瘤，及腎細(xì)胞的，輸尿管的，膀胱的，前列腺的，尿道的，陰莖的，睪丸的，陰道的，包以鞘膜的，頸的，子宮內(nèi)膜，及輸卵管的癌癥；乳癌；內(nèi)分泌系統(tǒng)癌癥；軟組織瘤；惡性間皮瘤；皮癌，包括鱗狀細(xì)胞瘤，基底細(xì)胞瘤及黑色瘤；中央神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥；惡性骨腫瘤；及血漿細(xì)胞腫瘤。
作為抗腫瘤劑以治療淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞起源惡化，此類化合物可用于治療，例如淋巴瘤及白血病，包括B，T及前單核血球細(xì)胞線惡化，蕈狀肉牙腫，非Hodgkins淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤細(xì)胞及其他經(jīng)EBV-轉(zhuǎn)移B-淋巴細(xì)胞惡化，于異體移植接受者的Epstein-Barr病毒感染而致的淋巴瘤，慢性淋巴球白血病，急性淋巴球白血病及白血球過多癥。
作為抗病毒劑，此類化合物可用于治療例如逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人類T-白血病病毒I及II型(HTLV-1及HTLV-2)，人類免疫缺陷病毒I型及II型(HIV-1，HIV-2)，及人類鼻咽瘤病毒(NPCV)及用于治療泡疹病毒，包括經(jīng)EBV感染B-淋巴細(xì)胞，CMV感染，泡疹病毒6型，單純泡疹1及2型(HSV-1，HSV-2)及耳帶狀泡疹。
作為抗牛皮癬劑，此類化合物可用于治療例如，銀屑癬及牛皮癬關(guān)節(jié)炎。測試活性測試如下文所述，且做有關(guān)的修飾進(jìn)行。
一般的抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬及/或免疫抑制活性是與嘌呤核苷5’-單磷酸脫氫酶(“IMPDH”)的抑制有關(guān)的。于活體外檢測對IMPDH的抑制性，可由例如確定NADH形成濃度以預(yù)測此活性，其依據(jù)的方法為Anderson，J.H.及Sartorelli，A.C.，J.Biol.Chem.，2434762-4768(1968)。
最初的動物觀察測試以決定抗發(fā)炎活性，可包括輔藥關(guān)節(jié)炎檢測，例如依據(jù)Pearson的方法，見于Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，9195-101(1956)。另外，在活體外測試，例如使用風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑液培養(yǎng)的方法，Dayer等人所述，J.Exp.Med.，1451399＝1404(1977)，可確定化合物是否有抗發(fā)炎活性。
自動免疫活性的確定，例如使用修飾自最初為Grieg等所述，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17385(1970)的過敏性腦脊髓炎實(shí)驗(yàn)。
治療氣喘療效的人類臨床測試按例如Erzurum，Leff，Cochran等的“缺乏氨基甲基葉酸效益于極度依賴類脂醇的氣喘所述進(jìn)行。一種雙重盲點(diǎn)，安慰劑控制研究”(Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependentasthma.A double-blind，placebo controlled study)，Ann.Int.Med.，114353-360(1991)。
動物試驗(yàn)中避免器官或組織異體移植排斥的活性已被確定，按例如Hao等所述的J.Immunol.，1394022-4026(1978)進(jìn)行。除此之外，美國專利4,707,443及EP 226062通過在此引述而合并于本文，它們都敘述了由測量IL-2R濃度來檢測避免異體移植排斥的活性。人類臨床試驗(yàn)以確定避免固體器官移植(例如腎)排斥效力也被進(jìn)行，例如按Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等所述的“于一級死體腎移植中環(huán)鏈菌素及腎上腺皮脂類脂醇對環(huán)鏈菌素，咪唑硫嘌呤及腎上腺皮質(zhì)類脂醇的隨機(jī)測試”(A randomized trial ofcyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azathioprine and prednisolonein primary cadaveric renal transplantation)，Transplantation，54624-631(1992)。移植體對抗宿主疾病的人類臨床試驗(yàn)也被進(jìn)行，例如Storb，Deeg，Whitehead等所述的“因白血病骨髓移植后使用氨基甲基葉酸及環(huán)鏈菌素或相對于單獨(dú)使用環(huán)鏈菌素于預(yù)防緊急移植體對宿主疾病”(Methotrexate and cyclosporincompared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus hostdisease after marrow transplantation for leukemia)，New England J.，Med.，314729-735(1986)。
用活體內(nèi)及活體外步驟，確定了免疫抑制活性。活體內(nèi)活性的確定為例如使用Jeme溶血性血小板檢測的修飾方法，[Jerne等，“瓊脂血小板技術(shù)以檢定抗體形成細(xì)胞(The agar plaque technique for recognizing antibodyproducing cells)，”Cell bound Antibodies，Amos，B.及Kaprowski，H.編輯(Wistar Institute Press，Philadelphia)1963，109頁]?；铙w外活性的決定為例如采用Greaves等所述的改良步驟“由多株細(xì)胞有絲分裂活化人類T及B淋巴細(xì)胞”(Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”，(Nature，248698-701(1974)。
抗病毒活性的決定，采用例如Smee等所述的步驟[“非環(huán)狀核苷9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥糞素的抗泡疹病毒活性”(Anti-Herpesvirus Activityof the Acyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)676-682(1983)]，或Planterose所述的“霉酚酸的抗病毒及細(xì)胞毒效果”[(Antiviral and cvtotoxic effects ofmycophenolic acid)，Journal of General Virology，4629(1969)]。
抗病毒活性還可按測量逆轉(zhuǎn)錄酶活性，例如依據(jù)Chen等人所述的方法，示于Biochem.Pharm.，364361(1987)而被確定。
抗HIV效力的人類臨床測試(及臨床治療說明)被敘述且引用于例如Sande等，“對成人經(jīng)HIV感染患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”(AntiretroviralTherapy for Adult HIV-Infected Patients)，JAMA，270(21)2583-2589(1993)。可進(jìn)行大規(guī)模的臨床測試，例如按Volberding，P.A.等所述的“Zidovudine于無癥狀人類免疫缺乏病毒感染對于每立方毫米少于500 CD4陽性細(xì)胞者的控制性測試”(Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virusinfectiona controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells percubic millimeter)，New England J.Med.，322(14)941-949(1990)。小規(guī)模(I相)的臨床測試可按例如Browne等所述的“2’，3’-二脫氫基-3’-脫氧胸腺嘧啶核苷(d4T)于具AIDS或AIDS-相關(guān)復(fù)合癥的患者I相測試(2’，3’-Didehydro-3’-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-Related ComplexA PhaseI Trial)”，J.Infectious Diseases，16721-29(1993)所述進(jìn)行。
對牛皮癬的系統(tǒng)活性測試可按，例如Spatz等所述的“霉酚酸對牛皮癬的病學(xué)”(Mycophenolic acid in psoriasis)，British Journal of Dermatology，98429(1978)所述進(jìn)行。
對于抗腫瘤活性的測試可按，例如Carter等所述的“霉酚酸一種具特別性質(zhì)的抗癌化合物、”(Mycophenolic acidan anticancer compound with unusualproperties)，Nature，223848(1969)所述進(jìn)行。
用以治療狹窄的活體外活性已被顯示，例如通過抑制平滑肌肉細(xì)胞增殖，按以下的人類動脈平滑肌肉細(xì)胞增殖檢測而確定。人類平滑肌肉細(xì)胞于培養(yǎng)液中成長。測試組接受以測試化合物按選擇的濃度加入新制備的介質(zhì)中的處理。兩組均接受有2μCi經(jīng)氘化的胸腺嘧啶核苷(3HTdR)，放射性同位素標(biāo)記。24小時后，細(xì)胞被收集且并入DNA的標(biāo)記物量以閃爍作用記數(shù)；此測試及對照組相比較，數(shù)值為對細(xì)胞增殖的比例。平滑肌肉增殖抑制性的確定為當(dāng)測試組具有比對照組為低的放射同位素計(jì)數(shù)。測試化合物抑制增殖性達(dá)50％(即IC50)的濃度，及高于95％的抑制增殖的濃度被確定。
治療腺管狹窄的活體內(nèi)活性被確定，例如在動脈腺管狹窄的老鼠及豬模式中。在老鼠模式中，測試組以測試化合物處理，在左迷走動脈受損6天前開始及受損后持續(xù)14天；此測試組與接受載體中未具測試化合物的對照組比較。受損是對左動脈給以10毫米長部位做緩和的空氣灌流。右動脈保持完整。取出每一受試體的左和右動脈的動脈橫截(10μm)部分，且管壁(內(nèi)皮血管，血管內(nèi)膜，血管中層)區(qū)域被測量。血管增殖的量根據(jù)受損的左迷走動脈平均區(qū)域減去完整的右迷走動脈的平均區(qū)域而計(jì)算。當(dāng)測試組顯示比對照組低的增殖時，則血管增殖的降低被確定。
對冠狀動脈血管成形術(shù)后腺管再狹窄的臨床測試已被進(jìn)行，例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx等所述的“以促凝血素A2-受體封閉的經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)后腺管復(fù)發(fā)性狹窄的預(yù)防一種隨機(jī)，雙重盲點(diǎn)，安慰劑對照試驗(yàn)”(prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplastywith thromboxane A2-receptor blockadea randomozed，double-blind，placebo-controlled trial)，Circulation，841568-80(1991)。給藥式I化合物以治療有效劑量給藥，例如足以對前述疾病提供治療的劑量。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的給藥可按相似功能試劑給藥的任何模式進(jìn)行。此類化合物可用于預(yù)防(例如避免異體移植排斥)及治療。
當(dāng)本發(fā)明化合物人類劑量濃度尚需最優(yōu)化時，一般每日劑量為約0.01至100.0毫克/公斤體重，優(yōu)選約0.1至64.3毫克/公斤體重，且最優(yōu)選為約0.3至43.0毫克/公斤體重。于是，對70公斤的人給藥，劑量范圍可為每日約0.7毫克至7克，優(yōu)選為每日約7.0毫克至4.5毫克，且最優(yōu)選為每日約21毫克至3.0克。所給的活性化合物量當(dāng)然還取決于被治療的特定疾病態(tài)、痛苦嚴(yán)重度、給藥方式及方案(例如癌癥化學(xué)治療之前口服給藥一天且在癌癥化學(xué)治療期間以靜脈注射給藥)及處方醫(yī)師的判定。
在用本發(fā)明化合物治療前述狀態(tài)時，任何藥學(xué)上可接受的給藥模式都可被使用。式I化合物可單獨(dú)給藥或結(jié)合其他藥學(xué)上可接受賦形劑，包括固態(tài)，半固態(tài)，液態(tài)或氣溶膠劑量型式，例如片劑，膠囊，粉末，液劑，可注射劑，懸浮劑，栓劑，氣溶膠或其類似者給藥。式I化合物的給藥亦可以持續(xù)或控制釋出劑量模式，包括儲存注射式，滲透性灌輸，粒劑，經(jīng)皮(包括電子傳送)帖附途經(jīng)及其類似方法，為使此化合物于預(yù)先決定比例而延長給藥，優(yōu)選為使用單位劑量型式的適于準(zhǔn)確劑量的單一給藥。此類組合物一般包括常規(guī)的藥學(xué)載體或賦形劑及式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽類。此類組合物可包括其他醫(yī)藥制劑，藥學(xué)制劑，載體，佐劑等，例如多重藥劑阻抗修飾劑，類固醇，免疫抑制劑例如環(huán)鏈菌素A，咪唑硫嘌呤，rapamycin，F(xiàn)K-506，brequinar，Leflunomide及長春新堿。
一般而言，依給藥模式而定，藥學(xué)上可接受組合物含約0.1％至90％，優(yōu)選為約0.5％至50％重量的式I化合物或其鹽，剩余者為適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)賦形劑或載體等。
上面詳述的優(yōu)選給藥方式之一為口服，即使用方便的每日劑量且可依痛苦程度而調(diào)整。對這類口服給藥，一種藥學(xué)上可接受的組合物形成是與任何常規(guī)的賦形劑并用，例如甘露糖醇，乳糖，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石，纖維素，croscarmellose sodium，葡萄糖，凝膠，蔗糖，碳酸鎂，及其類似物。此類組合物可使用的型式為溶液，懸浮液，片劑，可分散片劑，粒劑，膠囊，粉末，持續(xù)釋放制劑及其類似物。
優(yōu)選的藥學(xué)組合物使用型式為粒劑或片劑。此組合物除了活性成份亦可含有稀釋劑例如乳糖，蔗糖，磷酸二鈣或其類似物，潤滑劑例如硬脂酸鎂或其類似物，崩解劑例如croscarmellose sodium或其類似物，及粘合劑例如淀粉，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷，凝膠，纖維素及有關(guān)的衍生物及其類似物。
液體藥劑組成物的制備可例如將上述定義的活性化合物及選擇性地在例如水，鹽水，水性右旋糖，甘油，甘醇，乙醇，及與其類似的載體中溶解、分散等，以形成一溶液或懸浮液。若需要時，此藥學(xué)組合物可含有少量非毒性助劑物質(zhì)，例如濕潤劑，懸浮劑，乳化劑，或溶解劑，pH緩行劑及其類似物，例如乙酸鈉，檸檬酸鈉，環(huán)糊精衍生物，聚氧乙烯，脫水山梨糖月桂酸酯或硬脂酸脂等。制備這類劑量型式的實(shí)際方法對本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是熟知的，或?yàn)轱@而易見的；例如參見Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。此種組合物或配方在任何情況下含有能減輕所需治療癥狀的有效量活性化合物。
劑量型式或組合物所含活性成份的范圍為0.005％至95％，由藥學(xué)上可接受的載體而使之平衡。
對于口服給藥，藥學(xué)上可接受組合物配有常規(guī)的賦形劑，例如藥學(xué)等級的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素衍生物，croscarmellose sodium，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，糖精鈉，滑石及其類似物。此類組合物可使用的型式為溶液，懸浮液，片劑，膠囊，粉末，持續(xù)釋放性制劑及其類似物。此類組合物可含有0.01％-95％活性成份，優(yōu)選為0.1％-50％。
對于含有液體的固體劑量型式，其中的溶液或懸浮液，例如碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯，優(yōu)選為被裝填于凝膠膠囊。此酯類溶液，其制備及有關(guān)的裝填至膠囊被述于美國專利4,328,245；4,409,239；及4,410,545。對于液體劑量型式，其中例如聚乙二醇的溶液可用足量的藥學(xué)上可接受液體載體，例如水，稀釋而方便地被度量給藥。
再者，液體或半-固體口服配方的制備可將活性化合物或鹽溶解或分散于植物油，甘醇，甘油三醇，甘油丙烯脂(例如碳酸丙烯酯)及其類似物，并裝填此等溶液或懸浮液至硬或軟凝膠膠囊殼中。
其他有用的配方包括美國專利Re.28,819及4,358,603所述。
胃腸外給藥一般采用注射，可為皮下，肌肉或靜脈內(nèi)注射。注射劑可被制備成常規(guī)型式，可為液體溶液或懸浮液，在注射前適當(dāng)?shù)爻蔀橐后w溶液或懸浮液的固體型式，或乳化液。適當(dāng)?shù)馁x形劑為，例如水，生理鹽水，右旋糖，甘油，乙醇或其類似物。除此之外，若需要時，藥學(xué)組合物可含有少量非毒性輔劑，例如濕潤劑或乳化劑，pH緩沖劑，溶液度增強(qiáng)劑，及其類似物，例如乙酸鈉，聚氧乙烯，脫水山梨醇月桂酸酯，三乙醇胺油酸鹽，環(huán)糊精等。
最近出現(xiàn)的胃腸外給藥方式中采用植入緩慢釋出或持續(xù)釋出系統(tǒng)，從而維持恒定濃度的劑量?？蓞⒁娒绹鴮＠?,710,795。
這種胃腸外所用組合物含有的活性化合物百分?jǐn)?shù)是高度依賴其特性、化合物的活性及患者所需而定。然而，可使用含0.01％至10％的活性成份的溶液，且若組合物為將被稀釋至上述百分?jǐn)?shù)的固體則要求其百分?jǐn)?shù)要更高，優(yōu)選為此組合物于溶液中含有0.2％-2％。
活性化合物或其鹽的配方亦可單獨(dú)或合并有如乳糖的惰性載體給藥至呼吸系統(tǒng)，被制成氣溶膠劑或溶液用于噴霧器，或制成一種細(xì)微粉末吸入使用。于此情況下，此配方的顆粒的直徑小于50微米，優(yōu)選為小于10微米。
實(shí)施例以下所給出的制備方法及實(shí)施例為的是使本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更清楚了解及實(shí)施本發(fā)明。但并不限定本發(fā)明范圍，且僅用作說明及代表。
實(shí)施例ZA-1ZA-1A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基的式102。
溶于二甲基甲酰胺(75毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(Tetrahedron，28，4395，1972)(10.0克)被加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.97克)及咪唑(2.24克)?；旌衔镉?0℃下加熱1小時，而后置于室溫24小時后倒入水中且以乙酸乙酯萃取。萃取液以水漂洗2次，經(jīng)硫酸鎂乾燥且于真空下蒸發(fā)以得到甲基(E)-6-(4-叔基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己烯酸酯，為棕色固體。ZA-1B.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基的式102溶于二氯甲烷(1000毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(61.0克)于0℃下被加入二異丙基乙基胺(30.4克)及甲氧基乙氧基甲基氯(29.2克)。經(jīng)3.5小時后此溶液以稀鹽酸漂洗，乾燥且蒸發(fā)以得到甲基(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，為油狀體。ZA-1C.改變烷基酯的式102依據(jù)A或B部份的步驟且以另一烷基酯，例如乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，得到相對應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基及甲氧基乙氧基甲氧基的被保護(hù)酯，例如乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯。
實(shí)施例ZA-2ZA-2A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基的式103溶于甲醇(125毫升)，二氯甲烷(125毫升)，及吡啶(2毫升)的甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(11.0克)被冷卻至-78℃且經(jīng)臭氧化的氧氣流被通入。經(jīng)45分鐘后，藍(lán)色顯現(xiàn)表示存有未反應(yīng)的臭氧。加入二甲基硫醚(5毫升)且移去冷水浴。經(jīng)16小時后，溶液以稀鹽酸，稀釋水性碳酸氫鈉及水漂洗，再乾燥且蒸發(fā)。此殘余物以硅膠色譜分離，以2∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛，熔點(diǎn)為88-92℃(由乙醚中結(jié)晶)。ZA-2B.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基的式103溶于甲醇(300毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯(76.0克)被加入1N氫氧化鈉水液(300毫升)。經(jīng)1.5小時后此溶液以水稀釋，以乙醚漂洗2次，而后以鹽酸酸化。此酸性化的溶液以乙醚萃取，且此萃取液被干燥且蒸發(fā)以得到(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己烯酸，熔點(diǎn)為77-82℃(由乙醚-己烯中結(jié)晶)。
依據(jù)A部分的步驟且以(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯，得到2-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-乙醛，熔點(diǎn)為61-63℃(由己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶)。
實(shí)施例ZA-3ZA-3A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1為甲基，且Z2為氫的式104溶于THF(70毫升)的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛(5.25克)于-70℃下被加入溶于THF(19毫升)的1N溴化2-丙烯基鎂。此溶液保持于-40℃歷時15分鐘，而后加入飽和氯化銨(80毫升)水液。此混合物以乙醚萃取，且此萃取液被干燥且蒸發(fā)以得到-4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基丁-1-烯，熔點(diǎn)為133-134℃(由叔丁基甲基醚-己烷中結(jié)晶)。ZA-3B.改變Ra，Z1及Z2的式104依據(jù)A部分的步驟且以下表所示的式103a化合物取代1N的溴化2-丙烯鎂式103a
得到相對應(yīng)的式104化合物示于下表(其中TBDMS意為叔丁基二甲基甲硅烷基)。
式104
ZA-3C.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基的式104依據(jù)上述A或B部分且以相對應(yīng)式103的4-甲氧基乙氧基甲氧基乙醛(其制備例如實(shí)施例2B所述)取代4-叔丁基二甲基甲硅烷基乙醛以得到相對應(yīng)的被保護(hù)的式104化合物，其可接著用于下列實(shí)施例(保護(hù)基的取代將不特別敘述)。
實(shí)施例ZA-4ZA-4A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1及Z4為甲基，Z2及Z3為氫，且烷基為甲基的式105溶于三甲基原丙酸酯(25毫升)及丙酸(0.08毫升)的4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基丁-1-烯(0.91克)于110℃下加熱2.5小時。溶劑于真空下被蒸發(fā)以得到(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，為油狀體。ZA-4B.改變Z1及Z2的式105依據(jù)A部分的步驟且以例如實(shí)施例3B所述而制備的式104化合物取代4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基丁-1-烯以得到示于下表的式105化合物(其中烷基為甲基)。
式105
ZA-4C.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，Z1為甲基，Z2為氫，且改變Z3、Z4及烷基的式105依據(jù)A或B部分的步驟且以下表的式104a化合物取代三甲基原丙酸酯
式104a
得到相對應(yīng)的式105示于下表(其中Ra為TBDMS)。
式105
實(shí)施例ZA-5ZA-5A.Z1及Z4為甲基，Z2及Z3為氫，且烷基為甲基的式I-ZA-A溶于四氫呋喃(5毫升)的甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯(0.8克)被加入溶于四氫呋喃(4毫升)的1N氟化四正丁基銨。10分鐘后，此溶液以冰水稀釋且以乙酸乙酯萃取。此萃取液干燥且蒸發(fā)以得到甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯為油狀體。ZA-5B.式I-ZA-A的其他化合物依據(jù)A部分的步驟且以例如按實(shí)施例4B及4C所制備的式105化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，所得到的式I-ZA-A化合物示于下表。
式I-ZA-A
實(shí)施例ZA-6ZA-6A.Z1及Z4為甲基，且Z2及Z3為氫的式I-ZA-M2溶于甲醇(10毫升)的甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯(0.85克)被加入水(5毫升)中的氫氧化鋰溶液(0.4克)。置于室溫4小時后，溶液被倒入冰水，以10％鹽酸水液酸化，且以乙酸乙酯萃取。此萃取液干燥且蒸發(fā)以得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧化異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為120-123℃(由叔丁基甲基醚-己烷中結(jié)晶)。ZA-6B.式I-ZA-M2的其他化合物依據(jù)A部分的步驟且以例如實(shí)施例5B所述制備的式I-ZA-M1的其他化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧化異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，所得到的式I-ZA-M2化合物示于下表
式I-ZA-M2
續(xù)前頁
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實(shí)施例ZA-7ZA-7A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基及Z1為甲基的式106溶于甲苯(250毫升)的2-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛(10.3克)及2-(三苯基正膦亞基)丙醛(11.6克)被回流達(dá)7小時。溶劑于真空下移除且將殘余物用硅膠進(jìn)行色譜，以9∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛，熔點(diǎn)為67℃-68℃(由二氯甲烷/己烷中結(jié)晶)。ZA-7B.改變Z1的式106依據(jù)A部分的步驟且以下表的式103b化合物取代2-(三苯基正膦亞基)丙醛式103b
得到的相應(yīng)式106化合物且其中Ra為甲氧基乙氧基甲氧基。
實(shí)施例ZA-8ZA-8A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Z1、Z3，及Z4均為甲基，且烷基為乙基的式107剛被蒸餾的二異丙基胺(0.425毫升)被溶于無水THF(10毫升)且冷卻至0℃。正丁基鋰(n-BuLi)(0.63毫升，2.35M)被緩緩加入且反應(yīng)于0℃攪拌20分鐘后冷卻至-78℃。乙基異丁酸酯(0.200毫升)被加入且所得溶注液于-78℃下攪拌40分鐘。溶于THF(10毫升)的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛(365毫克)的溶液被加入且攪拌達(dá)30分鐘。此反應(yīng)混合物被倒至NH4Cl濃縮溶液且以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，有機(jī)層于Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到420毫克(產(chǎn)率87％)的乙基(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羥基-4-己烯酯，為油狀體。ZA-8B.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基，改變Z1，Z3，Z4，及烷基的式107依據(jù)A部分的步驟，以式106化合物(例如實(shí)施例ZA-7B所述而制備)取代(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛，且與乙基異丁酸酯或示于下表的式106a的化合物反應(yīng)式106a
得到的相對應(yīng)的式107化合物示于下表(其中Ra為甲氧基乙氧基甲氧基)。
式107
實(shí)施例ZA-9ZA-9A.Z2為羥基，Z1，Z3及Z4均為甲基，且烷基為乙基的式I-ZA-M1依據(jù)實(shí)施例ZA-13B的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-甲氧基乙氧基甲氧基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羥基-4-己烯酸酯及例如實(shí)施例ZA-8B所述而制備的式107化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羥基-4-己烯酸酯及相對應(yīng)的式I-ZA-M1化合物。ZA-9B.Z2為羥基，Z1，Z3及Z4均為甲基，且烷基為乙基的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4三甲基-3-羥基-4-己烯酸酯及述于上述A部分所制備的相對應(yīng)的式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-3-羥基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為180-181℃(由乙醚/乙酸乙酯中結(jié)晶)，及下表的相對應(yīng)的式I-ZA-M2化合物(其中Z2為OH)。
式1-ZA-M2
實(shí)施例ZA-10ZA-10A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，Rb及Z1均為甲基，Z3及Z4為H，且烷基為乙基的式108乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-4-甲基-4-己烯酸酯(974毫克)被溶于甲基碘于CH3CN(25毫升)的6∶1混合物。而后加入氧化銀(5.1克)且將混合物回流24小時。混合物被冷卻至室溫且經(jīng)硅藻土床過濾。此硅藻土以CH2Cl2(80毫升)及乙酸乙酯(80毫升)漂洗。合并有機(jī)層并蒸發(fā)至干燥且殘余物通過一閃蒸塔(硅膠，己烷-EtOAc8∶2)以得到601毫克(產(chǎn)率60％)的乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯，產(chǎn)物為無色油狀體。ZA-10B.改變Rb，Z1，Z3，Z4及烷基的式108依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以例如實(shí)施例ZA-9所述而制備的式107的其他化合物取代乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-4-甲基-4-己烯酸酯，且選擇性地以其他低級烷基鹵化物取代甲基碘，得到如下表所示的相對應(yīng)的式108化合物(其中保護(hù)基Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基)。
式108
實(shí)施例ZA-11ZA-11A.Rb及Z1均為甲基，Z3及Z4為H，且烷基為乙基的式I-ZA-M1依據(jù)實(shí)施例ZA-5A的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如實(shí)施例ZA-10B所述而制備的式108化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及相對應(yīng)的式I-ZA-M1化合物。ZA-11B.Z2為烷氧基的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如上述A部分所制備的相對應(yīng)式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲氧基-4-甲基-4-己烯酸酯，熔點(diǎn)為133-135℃(由己烷/二氯甲烷中結(jié)晶)及下表的相對應(yīng)式I-ZA-M2化合物。
式I-ZA-M2
實(shí)施例ZA-12ZA-12A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Rb為OH且Z1為甲基的式109在甲醇(60毫升)中的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛(4.6克)的溶液被加入硼氫化鈉(0.528克)。1小時后，此反應(yīng)被加至水(250毫升)中且以乙酸乙酯萃取(2×150毫升)。此萃取液被干燥且蒸發(fā)以得到(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇。ZA-12B.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Rb為溴及Z1為甲基的式109在二氯甲烷(100毫升)中的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇(4.6克)于0℃下被加入三苯膦(3.64克)而后加入N-溴丁二酰亞胺(2.48克)。15分鐘后，此溶液被10％二亞硫酸鈉水液，水，碳酸氫鈉水液漂洗，而后干燥且蒸發(fā)。殘余物在硅膠上色譜，以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物，熔點(diǎn)74-75℃(由己烷中結(jié)晶)。ZA-12C.改變Z1的式109依據(jù)B部分的步驟且以下表所示的式106化合物取代(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯醛。
式106
得到其中Ra為甲氧基乙氧基甲氧基且Rb為溴的相對應(yīng)的式109化合物。
實(shí)施例ZA-13ZA-13A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Z1及Z3為甲基，且烷基為異丙基的式110在己烷(11.8毫升)中的1.38摩爾正丁基鋰溶液于0℃下被加至四氫呋喃(50毫升)的二異丙基胺(2.45毫升)。20分鐘后，溶液被冷卻至-78℃，且于四氫呋喃(10毫升)的(R)-4-異丙基-3-丙?；?2-噁唑烷酮[其制備如J.Am.Chem.Soc.，1032127(1981)所述](3.23克)的溶液被加入。30分鐘后，于四氫呋喃(12毫升)中的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(2.54克)被加入。使反應(yīng)溫度逐漸達(dá)到-10℃，而后維持于此溫度3小時。此反應(yīng)以10％氯化銨水液驟冷后以乙酸乙酯萃取。萃取液以10％鹽酸、碳酸氫鈉稀釋水溶液及水漂洗，而后干燥且蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以2∶1己烷∶丙酮洗提以得到(E)-3-[1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己?；鵠-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮，為油狀體。ZA-13B.Ra為H，Z1及Z3為甲基，且烷基為異丙基的式110在甲醇(25毫升)中的(E)-3-[6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己?；鵠-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮(1.3克)及對甲苯磺酸(0.6克)的溶液置于室溫下24小時。此溶液以二氯甲烷稀釋且以碳酸氫鈉稀釋水溶液及水漂洗，而后干燥且蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以99.2∶0.8二氯甲烷∶甲醇洗提以得到(E)-3-[6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-羥基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己酰基]-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮，熔點(diǎn)為127-128℃(由己烷/二氯甲烷中結(jié)晶。ZA-13C.改變Z1，Z3及烷基的式110依據(jù)A及B部分的步驟且以下表的式109a化合物取代(R)-4-異丙基-3-丙?；?2-噁唑烷酮式109a
并與(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物或?qū)嵤├齔A-12C所制備的式109化合物反應(yīng)以得到列于下表的相對應(yīng)的式110化合物(其中Ra為MEM，其而后被轉(zhuǎn)化至氫)。
式110
實(shí)施例ZA-14ZA-14A.Z1及Z3為甲基的式I-ZA-E在四氫呋喃(14毫升)中的(E)-3-[6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-羥基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己?；鵠-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮(0.8克)的溶液于0℃被加入30％過氧化氫水液(0.8毫升)，接著加入在水中(3毫升)的氫氧化鋰(0.086克)溶液。于0℃下1.25小時后，加入10％硫代硫酸鈉水液(3毫升)使反應(yīng)驟冷。5分鐘后，溶劑于真空下去除且殘余物溶于水中(30毫升)。加入10％氫氧化鈉水液調(diào)至pH12，而后溶液以二氯甲烷漂洗。而后通過加入鹽酸將溶液pH調(diào)到1，再用以乙酸乙酯萃取。萃取液被干燥且蒸發(fā)以得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為114-115℃(由己烷/二氯甲烷中結(jié)晶)。ZA-14B.改變Z1及Z3的式I-ZA-E依據(jù)A部分的步驟且以實(shí)施例ZA-13C所制備的式110化合物取代(E)-3-[6-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-羥基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基己?；鵠-4-(R)-異丙基-2-噁唑烷酮，得到下表所示的相對應(yīng)的式I-ZA-E化合物
實(shí)施例ZA-15ZA-15A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Z1為甲基，Z4為H，且烷基為乙基的式111剛蒸餾的二異丙基胺(0.435毫升)被溶于THF(10毫升)。此溶液被冷卻至0℃并加入正丁基鋰(n-BuLi)(1.3毫升，2.38M)?；旌衔镉?℃攪拌20分鐘。冰浴以干冰-丙酮浴取代且在THF(2毫升)中的乙基亞芐基甘氨酸酯(0.445克)溶液于-78℃被緩緩加入。所得的紅色溶液于-78℃攪拌40分鐘。溶液然后經(jīng)套管轉(zhuǎn)換至溶于THF(20毫升)及HMPA(2毫升)的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(0.667克)溶液。于-78℃攪拌混合物90分鐘后，反應(yīng)混合物被倒入濃縮NH4C1溶液，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，且合并有機(jī)層以Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到深色油狀體，走柱(硅膠，乙酸乙酯)以得到0.443克(產(chǎn)率63％)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯的呈淡黃色油狀體的產(chǎn)物。ZA-15B.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基，改變Z1，Z4，及烷基的式111依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以例如實(shí)施例ZA-12C所制備的式109適當(dāng)化合物取代(E)-4-，(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物，得到如下表所示的其中Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基乙氧基甲氧基的式111化合物式111
實(shí)施例ZA-16ZA-16A.Z1為甲基，Z3為NH2，Z2及Z4為H，且烷基為乙基的式I-ZA-M1依據(jù)實(shí)施例ZA-5A的步驟且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如實(shí)施例ZA-15B所制備的式111化合物取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及相對應(yīng)的式I-ZA-M1化合物。ZA-16B.Z3為NH2的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯及例如上述A部分所制備的相對應(yīng)的式I-ZA-M1化合物取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為225-227℃(為鹽酸鹽)(由乙醇中結(jié)晶)及下表所示的相對應(yīng)的式I-ZA-M2化合物(其中Z3為NH2)
式1-ZA-M2
實(shí)施例ZA-17ZA-17A.Rb及Z1均為甲基，Z4為氫且烷基為乙基的式I-ZA-G被溶于CH2Cl2(10毫升)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氨基-4-甲基-4-己烯酸酯(373毫克)冷卻至0℃，加入三乙胺(0.17毫升)及甲基磺酸氯(0.09毫升)?；旌衔镉?℃攪拌1小時且于室溫?cái)嚢?小時。反應(yīng)混合物以CH2Cl2(10毫升)稀釋，以水(10毫升)漂洗，以Na2SO4干燥且蒸發(fā)至干以得到殘余物，殘余物走柱(硅膠，己烷-EtOAc1∶1)以得到368毫克(產(chǎn)率82％)的乙基(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-甲基磺?；被?4-甲基-4-己烯酸酯，呈無色油狀體。ZA-17B.Z3為NHSO2-Rb，改變Rb，Z1及Z4的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基磺?；被?4-甲基-4-己烯酸酯及例如實(shí)施例ZA-15B所述制備的式111化合物且轉(zhuǎn)化至如上述A部分的式I-ZA-3化合物以取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基磺?；被?4-甲基-4-己烯酸酯(所得呈泡沫體)及列于下表的相對應(yīng)式I-ZA-M2化合物(其中Z3為NHSO2-Rb)
式I-ZA-M2
實(shí)施例ZA-18ZA-18A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Z1，Z3及Z4均為甲基，且烷基為乙基的式112新制備的二異丙基胺鋰(2.8毫摩爾/10毫升THF)溶液被冷卻至-78℃且緩緩加入乙基異丁酸酯(0.75毫升)。溶液于-78℃攪拌40分鐘，而后在THF(2毫升)及HMPA(1.5毫升)中的(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(0.6克)溶液經(jīng)注射管以使溫度被維持在低于-60℃的速率加入。在-78℃攪拌30分鐘后，混合物被倒入100毫升NH4Cl的濃縮溶液。有機(jī)及水相分離后，水相以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并有機(jī)層以Na2SO4干燥且蒸發(fā)以得到殘余物，殘余物走柱(硅膠，CH2Cl2-EtOAc955)以得到480毫克(產(chǎn)率74％)的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-己烯酸酯，呈無色油狀體。ZA-18B.Z1為H或低級烷基，且Z3及Z4為H，低級烷基或苯基的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-己烯酸酯及實(shí)施例ZA-12制備的式109化合物且轉(zhuǎn)化至如上述A部分的式112化合物以取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，2，4-三甲基-4-烯酸酯，熔點(diǎn)為163-165℃(由己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶)及列于下表的相對應(yīng)的式I-ZA-M2化合物
式I-ZA-M2
實(shí)施例ZA-19ZA-19A.Ra為甲氧基乙氧基甲氧基，Z1為甲基，Z4為氫，且烷基為乙基的式113在DMF(5毫升)中的乙基二甲基膦?；宜狨?135毫克)的溶液于0℃下加入50％NaH/油(33毫克)，混合物攪拌10分鐘。(E)-4-(1，3-二氫-6-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基溴化物(600毫克)于相同溫度下被加入且于30分鐘內(nèi)達(dá)到室溫。反應(yīng)被倒入水中且以EtOAc萃取。有機(jī)層以水漂洗，用硫酸鈉干燥且蒸發(fā)以得到粗產(chǎn)物，以閃色譜法(flash chromatography)純化(以CH2Cl2接著以EtOAc洗提)以得到乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，呈油狀體。ZA-19B.Z1為甲基，Z4為H，且烷基為乙基的式I-ZA-I依據(jù)實(shí)施例ZA-5A的步驟且以乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦?；?-4-甲基-4-己烯酸酯。ZA-19C.Z1為H或低級烷基，且Z3為P(O)(OCH3)2及Z4為H或低級烷基的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯及式I-ZA-I化合物(其制備為例如由實(shí)施例ZA-12的式109化合物且轉(zhuǎn)化至如上述A部分的式I-ZA-I化合物)以取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦?；?-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為187-189℃(由乙醚/二氯甲烷中結(jié)晶)及下表的相對應(yīng)式I-ZA-M2化合物[其中Z2為H有Z3為P(O)(OCH3)2]
式I-ZA-M2
實(shí)施例I-ZA-20ZA-20A.Z1為甲基，Z4為氫，且烷基為乙基的式I-ZA-J1.在甲醇(3毫升)中的乙基(E)-6-(4-甲氧基乙氧基甲氧基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦?；?-4-甲基-4-己烯酸酯(300毫克)及對甲苯磺酸(150毫克)被回流15分鐘，冷卻至室溫后蒸發(fā)至干且以EtOAc稀釋。有機(jī)溶液以10％NaHCO3，鹽水漂洗，用硫酸鈉干燥以得到粗產(chǎn)物，以閃色譜法純化(以EtOAc洗提)以得到乙基(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(二甲基膦酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，式I-ZA-I化合物，呈油狀體。
2.所得(300毫克)的磷酸酯及于丙酮(10毫升)中的碘化鈉(900毫克)懸浮液被回流3小時。溶劑被移去且殘余物溶于水中，以EtOAc萃取，且水性溶液以10％HCl酸化。水性溶液以氯化鈉飽和，以EtOAc萃取且有機(jī)相于硫酸鈉干燥。溶劑被移去且粗產(chǎn)物以閃色譜法純化(以CH2Cl2∶MeOH，4∶1洗提)以得到乙基(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(甲基磷酰基)-4-甲基-4-己烯酸酯，呈油狀體。ZA-20B.Z1為H或低級烷基，Z3為P(O)(OH)(OCH3)2及Z4為H或低級烷基的式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(甲基膦?；?-4-甲基-3-己烯酸酯及式I-ZA-I化合物(按例如實(shí)施例ZA-19所述制備且轉(zhuǎn)化至如上述A部分的式I-ZA-J化合物)以取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-6-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(甲基膦?；?-4-甲基-4-己烯酸(所得為泡沫體)及下表所示的相對應(yīng)的式I-ZA-M2化合物[其中Z2為H且Z3為P(O)(OH)(OCH3)2] 式I-ZA-M2
實(shí)施例ZA-21ZA-21A.Z1為甲基，Z2及Z4為氫，且Z3為S(O)m-Z12，m為1且Z12為甲基的式I-ZA-M2氧化鋁(14.0克)以水(2.8毫升)處理且搖動此泥狀物直至形成自由流動粉末。于二氯甲烷(3毫升)中的(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸(0.152克)溶液以如上所述制備的氧化鋁(0.43克)及oxone(過單硫酸鉀)(0.29克)處理。混合物于回流下劇烈攪拌2小時后冷卻。此產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜，以100∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗提，得到(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基亞磺酰基己烯酸，熔點(diǎn)為60-75°(由甲醇/二氯甲烷中結(jié)晶)。ZA-21B.Z3為S(O)m-Z12，其中m為1，改變Z1，Z2，Z4和Z12的式I-ZA-M2依據(jù)A部分的步驟且以其中Z3為硫代低級烷基的式I-ZA-A化合物(按例如實(shí)施例ZA-6所述制備)取代(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸，得到下表的其中Z3為S(O)m-Z12且m為1的相對應(yīng)的式I-ZA-M2化合物。
式I-ZA-M2
ZA-21C.Z3為S(O)m-Z12且m為2的式I-ZA-M2依據(jù)A部分的步驟且以(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基亞磺酰基己烯酸及如上述B部分所制備的化合物以取代(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基硫代己烯酸，得到(E)-7-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-甲基磺?；合┧峒捌渲衂3為S(O)m-Z12且m為2的式I-ZA-M2化合物。
實(shí)施例ZA-22ZA-22A.Ra為甲磺?；u素為氯，且烷基為叔丁基的式1142-(4-甲磺?；?1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛(2.17克)及2-氯-2-三苯基正膦亞基乙酸酯(5.7克)被溶于甲苯(50毫升)，此混合物回流加熱1小時。冷卻至室溫后且移去溶劑，殘余物進(jìn)行閃色譜(硅膠，己烷-EtOAc6∶4洗提)以得到2.77克的叔丁基(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯，呈無色油狀體。ZA-22B.Ra為甲磺?；饮u素為F的式114依據(jù)A部分的步驟且以式103c化合物取代2-氯-2-三苯基正膦亞基乙酸酯，得到其中鹵素為F的相對應(yīng)的式114化合物。
實(shí)施例ZA-23ZA-23A.Ra為甲磺?；饮u素為氯的式115叔丁基(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺?；趸?6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯(2.7克)被溶于剛制備的三氟乙酸(25毫升)且于室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔镆訡H2Cl2(25毫升)稀釋后且重復(fù)蒸發(fā)至干以得到乳狀固體。此固體由己烷-CH2Cl2(25毫升)的4∶1混合物重結(jié)晶以得到2.11克的(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺?；?6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸，白色晶體，熔點(diǎn)為200-203℃(分解)。
所生成的酸(1.1克)在THF(50毫升)中的溶液于室溫及氬氣下被加入BH3·二甲基硫化物復(fù)合物(0.427毫升)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時，冷卻至0℃且將過量的硼化合物以水(1毫升)小心地破壞?；旌衔锉徽舭l(fā)至干且殘余物通過閃色譜柱(硅膠，己烷-乙酸乙酯洗提)以得到504毫克的(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯-1-醇，呈粘性油狀體。
所生成的醇(500毫克)與三苯膦(455克)于CH2Cl2(20毫升)中的溶液于-10℃下被加入1份的N-溴丁二酰亞胺(283毫克)?；旌衔镉?10℃下攪拌25分鐘后倒入濃縮二亞硫酸鈉溶液(50毫升)。水層及有機(jī)層被分離且水層以CH2Cl2(20毫升)萃取。合并有機(jī)層，以Na2SO4干燥且蒸發(fā)至干。殘余物通過閃色譜柱(硅膠，己烷-EtOAc6∶4洗提)以得到411毫克的(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺?；?6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯，呈白色晶體，熔點(diǎn)為146-148℃。ZA-23B.鹵素為氟的式115依據(jù)A部分的步驟且以式114化合物取代叔丁基(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺?；?6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-氯丁-2-烯酸酯，得到其中鹵素為氟的相對應(yīng)的式114化合物實(shí)施例ZA-24ZA-24A.鹵素為氯，且Z4為氫的式I-ZA-L二甲基丙二酸酯(113毫克)于0℃下被加至THF(3毫升)的50％NaH(35毫克)懸浮液且混合物攪拌30分鐘。對此溶液，加入在THF(10毫升)中的(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺?；?6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯(280毫克)。移去冰浴且于室溫下攪拌混合物2小時?；旌衔锉患尤胨?30毫升)中，水層及有機(jī)層被分離且水相以乙酸乙酯(20毫升)萃取1次。合并有機(jī)層并以Na2SO4干燥，蒸發(fā)且此殘余物通過一短柱(硅膠，己烷-EtOAc8∶2洗提)以得到190毫克的乙基(E)-4-(4-甲磺?；?1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-氯-2-乙氧基羰基-4-己烯酸酯，呈無色油狀體。
所生成的二酯(265毫克)于乙醇(10毫升)的溶液被加入1M的NaOH溶液(10.2毫升)。混合物于回流下加熱24小時。混合物于是冷卻至室溫且減壓除去溶劑。殘余物以水(30毫升)稀釋，以乙酸乙酯(10毫升)漂洗，且水層以10％HCl酸化至pH1。產(chǎn)物以乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，合并有機(jī)層并以Na2SO4干燥且蒸發(fā)以得到殘余物，其由CH2Cl2-己烷中重結(jié)晶以得到127毫克的4-氯二羧酸，呈白色晶體，熔點(diǎn)134-136℃。
所生成的二羧酸(192毫克)于1，2-二氯苯(15毫升)中的溶液回流加熱2小時。溶液冷卻至室溫且被倒入閃色譜柱(硅膠)。此柱先以己烷洗提而后以己烷-EtOAc-乙酸(50∶50∶1)洗提以得到117毫克的產(chǎn)物，其由CH2Cl2-己烷中重結(jié)晶以得到白色晶體的(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-氯-4-己烯酸，熔點(diǎn)為135-137℃。ZA-24B.改變鹵素及Z4的式I-ZA-L依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式115化合物取代(E)-4-(1，3-二氫-4-甲磺酰基氧-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-溴-2-氯丁-2-烯，且選擇性地以式116化合物取代二乙基丙酸酯，得到式I-ZA-L化合物，其中鹵素為氯或氟且Z4為低級烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，戊基，庚基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)庚基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，及其類似者，或苯基。
實(shí)施例ZA-25ZA-25A.Ra為TBDMS，Z1為甲基，Z2為氫，Z3及Z4共同與相鄰碳原子為環(huán)丙基，且烷基為甲基的式1171.三甲基4-溴原丁酸酯(20毫升)，丙酸(0.22毫升)及4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基丁-1-烯(3.18克)的溶液于110℃加熱下，在三頸瓶中用一低速氮?dú)饬魍ㄟ^此反應(yīng)混合物。1小時40分鐘后，過量的原酸酯于55℃真空移除。殘余物以硅膠閃色譜法并以20-30％的乙酸乙酯/己烷洗提以得到甲基2-(2-溴乙基)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.66克)。
2.由二異丙基胺(2.24毫升)和正丁基鋰(6.4毫升，2.5N)于THF(60毫升)制備的鋰二異丙基胺的溶液被冷卻至-70℃。甲基2-(2-溴乙基)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.66克)于THF(12毫升)以2分鐘被加入LDA溶液。反應(yīng)混合物在-65℃至-50℃中攪拌50分鐘且于水中驟冷。以乙酸乙酯萃取且以閃色譜(硅膠，20-30％的乙酸乙酯/己烷洗提)以得到1-[4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]環(huán)丙烷羧酸甲基酯(1.34克)。ZA-25B.Z1為甲基，Z2為氫，Z3及Z4共同與相鄰碳原子為環(huán)丙基的式I-ZA-M1及式I-ZA-M2依據(jù)實(shí)施例ZA-5A及ZA-6A的步驟且以1-[4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]環(huán)丙烷羧酸甲基酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，分別得到1-[4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]環(huán)丙烷羧酸甲基酯，及1-[4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-甲基丁-2-烯基]環(huán)丙烷羧酸，熔點(diǎn)為184-189℃(由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶)。
實(shí)施例ZA-26ZA-26A.(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲基-7-甲氧基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；然镉诙燃淄?3.2升)中的霉酚酸(320克，1摩爾)及二甲基甲酰胺(0.1克)于回流下滴加亞硫酰氯(82毫升，1.12摩爾)。于回流下額外加熱一小時后，揮發(fā)物于減壓下被蒸餾，留下灰色固體殘余物的(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；然?，其被冷卻且溶于無水四氫呋喃(1升)。ZA-26B.(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮于無水四氫呋喃(2升)的中(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(177.4克，1摩爾)及叔丁基醇(74.1克，1摩爾)的溶液被冷卻至-78℃。于己烷(1280毫升，2摩爾)中的1.6M正丁基鋰溶液在維持溫度低于-30℃下加入。再冷卻至-78℃后，(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰氯溶液(1摩爾)被加入且此混合物于2小時期間升溫至0℃。加入2N鹽酸(1.5升)及乙酸乙酯(1升)。有機(jī)層接著以飽和碳酸氫鈉(0.5升)水液，2N鹽酸(0.5升)及鹽水(1升)漂洗。以硫酸鈉干燥后，有機(jī)層減壓蒸發(fā)留下粗酰亞胺，呈棕色固體。由乙酸乙酯/己烷(2.5升/2.5升)重結(jié)晶得到(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮為灰白色，閃亮片狀體，熔點(diǎn)為112-113℃。ZA-26C.(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮于四氫呋喃(0.43升，0.43摩爾)的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉的1M溶液被冷卻至-78℃且維持在低于-65℃滴加于四氫呋喃(250毫升)中的(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮(86克，0.179摩爾)的預(yù)冷溶液。攪拌15分鐘后，甲基碘(56毫升，0.9摩爾)被加入且此溶液被升溫至-30℃。1小時后，溶液被升溫至0℃且2N鹽酸(0.4升)被加入。有機(jī)層以2％亞硫酸鈉(0.2升)及鹽水(0.2升)漂洗且以硫酸鈉干燥。過濾后，揮發(fā)物以減壓蒸餾且殘余物被置于硅膠床(0.45公斤)。以40％乙酸乙酯/己烷(4升)洗提且濃縮洗提液以得到烷基化產(chǎn)物(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮，呈白色泡沫體。此產(chǎn)物包括在2-己烯?；恢脼?5∶13非對映體混合物。ZA-26D.(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸于四氫呋喃(1.6升)中的(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮混合物(106克，0.215摩爾)的溶液被冷卻至0℃。加入30％水性過氧化氫(88.6毫升，0.85摩爾)，接著加入于水(360毫升)中的氫氧化鋰(18.06克，0.43摩爾)溶液。40分鐘后，反應(yīng)以在水中(360毫升)的亞硫酸鈉(114克)溶液驟冷。大部分的四氫呋喃在減壓下蒸餾去除。水性殘余物以二氯甲烷萃取(2×0.4升)，經(jīng)37％鹽酸(86克)酸化且以乙酸乙酯萃取(2×0.4升)。乙酸乙酯萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾及蒸發(fā)以得到黃色晶狀殘余物的(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為110-114℃，即2-位置的85∶13對映體混合物。ZA-26E.(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺鹽于40℃溶于丙酮(16升)的(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(810克，2.4摩爾)的85∶13酸混合物溶液中加入(+)-甲基苯甲基胺(800克，6.6摩爾)。于冷卻時，鹽類結(jié)晶出且經(jīng)過濾收集。由含有(+)α-甲基苯甲基胺(202克)的丙酮(8升)重結(jié)晶以得到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺鹽，干燥后呈灰白色針狀體，熔點(diǎn)為147℃-149℃。ZA-26F.(S)(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸于乙酸乙酯(0.75升)及己烷(0.1升)中的(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸(+)-α-甲基苯甲基胺鹽(380克，0.84摩爾)的懸浮液以2M硫酸(0.5升，而后2×0.25升)及水(0.2升)漂洗。澄清有機(jī)層并以硫酸鈉干燥，過濾且加熱至回流。己烷(1.4升)被加入，于冷卻時產(chǎn)物被結(jié)晶出。加入額外部分的己烷(0.8升)，于冰中冷卻后過濾收集產(chǎn)物且干燥以得到(S)(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為122-123℃。ZA-26G.式I的其他化合物相似地，通過對適當(dāng)物質(zhì)的取代，實(shí)施例ZA-26A至F的反應(yīng)可用以合成式I化合物，其中Z3或Z4為除了甲基外的低級烷基(用不同的低級烷基鹵化物取代甲基碘)以得到中間體，例如(S)4-苯甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-乙基-4-甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮(式II化合物，其中R2為苯甲基，Z3為乙基且Z4為氫)；或除了側(cè)鏈為式ZA的化合物。ZA-26H.式II的其他化合物相似地，以(S)-4-低級烷基-2-噁唑烷酮取代(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮，得到其中R2為低級烷基的相對應(yīng)的式II化合物，例如(S)4-叔丁基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-丙基-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮；(S)4-甲基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酰基]-2-噁唑烷酮；及(S)4-乙基-3-[(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯?；鵠-2-噁唑烷酮。
實(shí)施例ZB-1ZB-1A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2為-CH2-CH2-CH2-，及Z8為氫的式202于四氫呋喃(200毫升)中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛(8.0克)溶液被冷卻至-78℃且以環(huán)戊-1-烯基鎂溴化物[在四氫呋喃中的26毫升0.96M溶液，由環(huán)戊烯基溴化物(4.35克)及Mg(0.7克)于四氫呋喃中(30毫升)回流制備]處理。此溶液于1小時期間升溫至-20℃，而后加入飽和水性氯化銨而驟冷。用乙醚萃取產(chǎn)物，接著以鹽水漂洗有機(jī)層且經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾且蒸發(fā)后，殘余物進(jìn)行硅膠色譜且以5∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到固體殘余物(8克)。由乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶以得到產(chǎn)物1-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-羥基乙-1-基]環(huán)戊-1-烯(5.6克)，熔點(diǎn)為138.8-140.5℃。ZB-1B.分離Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2為-CH2-CH2-CH2-，及Z8為氫的式202對映體1.于二異丙基乙基胺(145毫升)及二甲基氨基吡啶(5.46克)中的1[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-1-羥基乙-1-基]環(huán)戊-1-烯(15.0克)溶液于氮?dú)庀卤患尤?R)-(+)-α-甲基苯甲基異氰酸酯(21.1克)。反應(yīng)于60℃下加熱7小時，而后于室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物然后以乙醚(700毫升)稀釋，過濾以除去固體。乙醚層接著依次以稀鹽酸，碳酸氫鈉稀釋水溶液，水，鹽水漂洗；然后以硫酸鎂干燥且蒸發(fā)以得到式202A的非對映異構(gòu)體混合物。此異構(gòu)物以1.2公斤的硅膠色譜分離，以7％乙酸乙酯∶甲苯洗提以得到1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]-1-(S)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲?；鮙乙-1-基}環(huán)戊-1-烯，呈泡沫體，及1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]-1-(R)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲?；鮙乙-1-基}環(huán)戊-1-烯，呈泡沫體，[α]D＝57.55(CH3OH)。
2.于甲苯(60毫升)中的1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]-1-(S)-[N-(1-(R)-甲基苯甲基)氨基甲?；鮙乙-1-基}環(huán)戊-1-烯(9.0克)及三乙胺(4.6毫升)溶液被逐滴加入在甲苯(20毫升)中的三氯硅烷(2.5毫升)。加入后，反應(yīng)被浸入一預(yù)熱至110℃的油浴且攪拌15分鐘后冷卻至室溫。反應(yīng)以乙酸乙酯(500毫升)稀釋，接著依次以水性氯化銨，稀釋鹽酸，碳酸氫鈉水液，鹽水漂洗，然后以硫酸鎂干燥且蒸發(fā)后置于90克硅膠上。將其置于硅膠柱的頂部且以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到產(chǎn)物1-{2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基]-1-(S)-羥基乙-1-基}環(huán)戊-1-烯，熔點(diǎn)為112.0℃-112.7℃(由乙酸乙酯中結(jié)晶，[α]D＝33.11(CH3OH)。ZB-1C.制備Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2為-CH2-CH2-CH2-，及Z8為氫的式202對映體的其他方法1.于二氯甲烷(3.6毫升)中的三氟乙酸酐(1.6毫升)于氮?dú)庵?60℃下以5分鐘期間被逐滴加至于CH2Cl2(7.5毫升)中的二甲基亞砜(1.05毫升)且攪拌30分鐘。以15分鐘期間加入于二氯甲烷(6毫升)中的(±)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷(2克)后，混合物以1小時期間被升溫至-40℃。三乙胺(10毫升)于-70℃下被加入，移除冷卻浴且達(dá)到環(huán)境溫度后，溶液以乙烯乙酯稀釋，以飽和水性磷酸二氫鉀，鹽水漂洗2次，干燥且蒸發(fā)。固體殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以7∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到環(huán)戊烯基(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(1.65克)。
2.由此制備的化合物(0.955克)溶于甲苯(2毫升)且于真空下濃縮(共沸干燥)，而后，加入1M甲苯溶液的(R)-四氫基-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1，3，2]氧氮硼五環(huán)(0.706毫升)[J.Am.Chem.Soc.，1097925(1987)]。甲苯于真空中蒸發(fā)，并以二氯甲烷(2.3毫升)替代，冷卻至-30℃。硼烷/二甲基硫醚(0.235毫升)于靜態(tài)氮?dú)庀乱?小時為間隔分三等分于5分鐘期間逐滴加入。12小時后，1M溶于無水甲醇的Hcl(1.05毫升)被加入且混合物被升溫至環(huán)境溫度。甲苯(2毫升)被加入且混合物于氮蒸氣下被濃縮至2毫升。過濾以得到(R)-二苯基-2-吡咯烷甲醇.Hcl(0.13克)。濾液以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性磷酸二氫鉀，鹽水漂洗，干燥且濃縮得到無色固體。進(jìn)行硅膠色譜，進(jìn)行硅膠色譜，以3∶1己烷∶乙酸乙酯洗提以得到(S)2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷(0.90克)具98.8％對映異構(gòu)性過量(AGP，1毫升/分鐘，84∶16的pH6磷酸緩沖液異丙醇，較多3.6分鐘，較少15.7分鐘)。ZB-1D.改變Ra，D1-D2，及Z8的式202依據(jù)A及B或C部份的步驟，且選擇性地以例如實(shí)施例ZA-2所制備的式103化合物取代2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛，且選擇性地以適當(dāng)?shù)氖?01化合物取代環(huán)戊-1-烯基鎂溴化物，得到列于下表的相對應(yīng)的式202化合物/對映體。
式202
其中TBDMS是叔丁基二甲基甲硅烷基，MEM是甲氧基乙氧基甲氧基。
實(shí)施例ZB-2ZB-2A.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，D1-D2為-CH2-CH2-CH2-，Z5及Z8為氫，且烷基為乙基的式203在三乙基原乙酸酯(10毫升)中的1-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-1-羥基乙-1-基]環(huán)戊-1-烯(0.22克)的溶液以新戊酸(0.010克)處理后加熱至100℃，且維持于此溫度18小時。冷卻至環(huán)境溫度后，溶液以1∶1乙酸乙酯∶己烷稀釋，接著以水，飽和水性碳酸氫鈉及鹽水漂洗。以硫酸鎂干燥接著蒸發(fā)；殘余物進(jìn)行硅膠色譜(以10％的在己烷中的乙酸乙酯洗提)以得到乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-環(huán)戊烯-1-基]乙酸酯(0.11克)，為油狀體。ZB-2B.Ra為TBDMS或MEM，改變D1-D2，Z5及Z8的式203依據(jù)A部分的步驟，且選擇性地以例如實(shí)施例202所制備的式202化合物取代(1)-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-1-羥基乙-1-基]環(huán)戊-1-烯，及選擇性地以其中Z3為氫且Z4為氫或低級烷基的式104a化合物取代三乙基原乙酸酯，得到下表所示的其中Ra為TBDMS或MEM的相對應(yīng)的式203化合物。
式203
實(shí)施例ZB-3ZB-3A.D1-D2為-(CH2)-(CH2)-(CH2)-且Z5為氫的式I-ZB-A在甲醇(9毫升)及水(1毫升)中的乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-環(huán)戊烯-1-基]乙酸酯(0.11克)中加入氫氧化鋰單水合物(0.050克)。攪拌3天后，混合物以乙酸乙酯稀釋且加入過量的5％鹽酸。有機(jī)層分離后，水層以乙酸乙酯漂洗2次，合并有機(jī)層并以硫酸鎂干燥。過濾及蒸發(fā)后，殘余物以硅膠色譜純化，以二氯甲烷∶己烷∶甲醇4∶2∶1洗提，得到(E)-2-[2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-環(huán)戊烯-1-基]乙酸，呈固體，熔點(diǎn)為178-180℃(由甲醇/二氯甲烷中結(jié)晶)。ZB-3B.改變D1-D2，Z5及Z8的式I-ZB-A依據(jù)A部分的步驟，且以例如實(shí)施例ZB-2所制備的式203化合物取代乙基(E)2-[2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]-環(huán)戊烯-1-基]乙酸酯，得到下表所示的式I-ZB-A化合物。
式I-ZB-A
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實(shí)施例ZB-4ZB-4A.Ra為TBDMS，D1-D2為(CH2)4，Z5為甲基且Z8為氫的式2032.16克(5.00毫摩爾)的6-(2-環(huán)己-1-烯基-2S-羥基乙基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-5-甲氧基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮樣品被溶于85毫升的三乙基原丙酸酯，然后加入在15毫升三乙基原丙酸酯中的103毫克(1.00毫摩爾)三乙基乙酸。此溶液被浸入130℃油浴3小時，其后冷卻至低于室溫，經(jīng)乙酸乙酯稀釋且以1M NaHSO4及鹽水漂洗。以Na2SO4干燥后，EtOAc溶液被濃縮以得到殘余物，進(jìn)行閃色譜并以3∶97 EtOAc/PhCH3洗提以得到619毫克E-2R-{2-[2-[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸乙基酯及1.29克的E-2S-{2-[2[4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸乙基酯。ZB-4B.D1-D2為(CH2)4，Z5為甲基且Z8為氫的式I-ZB-A依據(jù)實(shí)施例ZA-5A及ZA-6A的步驟且以E-2R-{2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸乙基酯及E-2S-{2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧)-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸乙基酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到E-2R-{2-[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸及E-2S-{2-[2-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)己-1S-基}丙酸。
實(shí)施例ZB-5ZB-5A.乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸酯依據(jù)實(shí)施例ZA-5A的步驟且以乙基(E)2-[2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸酯取代甲基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸酯。ZB-5B.乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}丙酸酯在四氫呋喃(31.7毫升)中的1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉及1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫基-2(1H)-嘧啶酮(2.74毫升)的溶液于-78℃下歷時30分鐘被加入在四氫呋喃(35毫升)中的乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸酯(3.99克)。再過30分鐘后，加入甲基碘(2.25毫升)。再過2小時后，加入飽和水性氯化銨(10毫升)及乙酸乙酯。有機(jī)溶液經(jīng)干燥且蒸發(fā)，殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以4∶1己烷∶乙酸乙酯洗提得到乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}丙酸酯的一種非對映體為低熔點(diǎn)固體。ZB-5C.(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}丙酸乙基(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}丙酸酯(2.6克)，乙醇(100毫升)，水(50毫升)及氫氧化鋰單水合物(1.7克)的混合物于室溫?cái)嚢?2小時。加入5％鹽酸(250毫升)水溶液。此溶液以乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)干燥且蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以80∶20∶1己烷∶乙酸乙酯∶醋酸洗提，得到非對映體(E)2-{2-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]-環(huán)戊-1-(S)-基}丙酸的一種非對映體，熔點(diǎn)為113-115℃。
實(shí)施例ZC-1ZC-1A.Ra為甲苯磺?；襔5為甲基的式302在甲苯(150毫升)中的2-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基)乙醛(10.0克)及2-三苯基正膦亞基丙醛(10.3克)的溶液利用油浴于80℃下氮?dú)庵屑訜帷７磻?yīng)進(jìn)行16小時后，混合物被冷卻至環(huán)境溫度且進(jìn)行閃色譜三次(7/2/1己烷/二氯甲烷/甲醇；6/3/1己烷/二氯甲烷/甲醇；1/1/1己烷/二氯甲烷/乙醚)。殘余固體(5.56克)由乙酸乙酯(200毫升)中重結(jié)晶以得到4-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺酰基氧-5-異苯并呋喃基)-2-甲基丁-2-烯醛(2.65克)，熔點(diǎn)為168.3-173.2℃，含起始醛類的不純物。ZC-1B.Ra為甲苯磺酰基且Z5為甲基的式303在四氫呋喃(40毫升)中的4-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基)-2-甲基丁-2-烯醛(0.90克)的溶液中加入乙烯基鎂溴化物(4.5毫升的在四氫呋喃中的1M溶液)。攪拌達(dá)0.5小時后，反應(yīng)物以乙酸乙酯稀釋且依次以水性氯化銨及鹽水漂洗。以硫酸鎂干燥接著過濾去除溶劑以留下殘余油狀體的6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基)-3-羥基-4-甲基己-1，4-二烯，其可無需進(jìn)一步純化而繼續(xù)使用。ZC-1C.其中Ra為甲苯磺?；襔5為甲基的式304得自實(shí)施例ZC-1B的油狀物，6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基)-3-羥基-4-甲基己-1，4-二烯，被溶于二氯甲烷(20毫升)且加入4的分子篩(2克)。在劇烈攪拌下，加入重鉻酸吡啶嗡(2克)且持續(xù)進(jìn)行反應(yīng)3小時?；旌衔镉谑怯梢怨柙逋脸涮钋翼敳恐糜泄枘z的多孔漏斗過濾。溶劑去除后接著進(jìn)行閃色譜(以己烷/二氯甲烷/乙醚，4/4/1洗提)得到固體產(chǎn)物6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺酰基氧-5-異苯并呋喃基)-4-甲基己-1，4-二烯-3-酮(0.45克)，其可繼續(xù)使用而無需進(jìn)一步純化。ZC-1D.其中Ra為甲苯磺?；襔5為甲基的式305在實(shí)施例ZC-1C所制備的固體產(chǎn)物，6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基)-4-甲基己-1，4-二烯-3-酮，被溶于二氯甲烷(15毫升)且以硼三氟化物醚鹽(0.5毫升)處理。0.5小時后，反應(yīng)以乙酸乙酯稀釋且以鹽水漂洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾且溶劑被移除后，進(jìn)行色譜(硅膠，己烷/二氯甲烷/乙醚，4/4/2)，得到產(chǎn)物3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-酮(0.18克)，呈無色固體，熔點(diǎn)為64.5-66.8℃。ZC-1E.Ra為甲苯磺?；襔5為甲基的式306在四氫呋喃/甲醇(12毫升，4/1)中的3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊--2烯-1-酮(0.17克)及三氯鈰七水合物(0.172克)的混合物被硼氫化鈉(0.035克)處理。0.5小時后，反應(yīng)以乙酸乙酯稀釋且以鹽水漂洗。以硫酸鎂干燥接著過濾及去除溶劑。經(jīng)色譜(以己烷/二氯甲烷/乙醚，1/1/1洗提)，得到產(chǎn)物3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇(0.088克)，為固體，熔點(diǎn)為108.0-111.5℃。ZC-1F.Ra為甲苯磺酰基，Z5為甲基且Z8為H的式307或308在乙基乙烯基醚(10毫升)中的3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-醇(0.157克)的溶液加入乙酸汞(0.052克)。于環(huán)境溫度下攪拌30小時后，反應(yīng)以乙醚稀釋且快速通過由硅藻土充填且頂部置有硅膠的多孔漏斗。對此醚類溶液[含有3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺酰基氧-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基-1-乙烯基氧環(huán)戊-2-烯，其并未被分離或監(jiān)定]加入過氯化鋰(10毫升，0.5M在乙醚中的溶液)。0.5小時后，反應(yīng)以水性碳酸氫鈉稀釋且以鹽水漂洗。經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且除去溶劑。經(jīng)色譜(以己烷/乙酸乙酯，2/1洗提)后，最后得到產(chǎn)物3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙醛(0.050克)。ZC-1G.Ra為甲苯磺?；?，Z5為甲基且Z8為氫的式3093-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙醛被溶于二噁烷(8毫升)及pH為5的緩沖液(3毫升)中，且以間苯二酚(0.10克)處理。向此混合物加入亞氯酸鈉(0.080克)。2分鐘后反應(yīng)以乙酸乙酯稀釋且以5％鹽酸酸化。經(jīng)2次乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層并以硫酸鎂干燥。去除溶劑后得到的殘余物，3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺?；?5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸，其可被繼續(xù)使用而無需進(jìn)一步純化。ZC-1H.Z5為甲基且Z8為氫的式I-ZC在實(shí)施例ZC-1G得到的3-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-4-對甲苯磺酰基氧-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸被溶于甲醇(8毫升)及水(2毫升)的混合物，且以氫氧化鋰單水合物(0.15克)處理。4小時后反應(yīng)以乙酸乙酯稀釋且以5％鹽酸酸化。經(jīng)2次乙酸乙酯萃取，以2M NaOH自合并的有機(jī)層漂洗出產(chǎn)物。以5％鹽酸酸化堿性層且以乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，接著以硫酸鎂干燥有機(jī)層。過濾且去除溶劑，進(jìn)行二次閃色譜(己烷/乙酸乙酯，4/1具1％HOAc；而后二氯甲烷/甲醇25/1)以得到3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸(0.010克)，熔點(diǎn)153-159℃。ZC-1I.改變Z5及Z8的式I-ZC依據(jù)實(shí)施例ZC-1A至ZC-1H的步驟且適當(dāng)?shù)厝〈趯?shí)施例ZC-1A中的2-三苯基正膦亞基丙醛及于實(shí)施例ZC-1F的乙基乙烯基醚，得到相對應(yīng)的式I-ZC化合物。
實(shí)施例ZD-1ZD-1A.式I-ZD-A2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-3-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)戊-1-羧酸酯(其制備如反應(yīng)示意圖ZD-A的步驟1至4所述)取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-乙烯酸酯，得到(E)-3-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)戊-1-羧酸，熔點(diǎn)128-130℃(由己烷-二氯甲烷中結(jié)晶)。
實(shí)施例ZE-1ZE-1A.Ra為乙?；癦5為氫的式515在乙酸(95毫升)及乙酸酐95(毫升)中的5-烯丙基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃[(J.W.Patterson及G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)](7.5克)的溶液回流達(dá)18小時，而后冷卻且倒至冰水中。溶液以乙酸乙酯萃取，萃取液以水性碳酸氫鈉稀釋，而后以水漂洗，干燥且蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以7∶3己烷∶乙酸乙酯洗提，以得到于4-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃，熔點(diǎn)101-102℃。ZE-1B.Ra為乙酰，改變Z5的式515依據(jù)A部分的步驟且以其中Z5為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基的式514化合物(其制備例如反應(yīng)示意圖ZE-C的步驟2)取代5-烯丙基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃，得到其中Ra為乙酰基且Z5為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，及正己基的相對應(yīng)式515化合物。
實(shí)施例ZE-2ZC-2A.Ra為乙?；琙5及Z7為氫，Z6為3-甲基，且烷基為甲基的式5114-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃(0.6克)，甲基2-溴-3-甲基苯甲酸酯(0.92克)，碳酸銀(1.3克)，乙酸鈀(0.1克)，三苯膦(0.14克)及二甲基甲酰胺(70毫升)于100℃攪拌加熱6小時，而后于環(huán)境溫度攪拌19小時。混合物被倒入冰水，且加入2N鹽酸將pH調(diào)至3?；旌衔镆砸宜嵋阴ポ腿?，萃取液經(jīng)干燥且蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，以7∶3乙烷∶乙酸乙酯洗提，得到甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，熔點(diǎn)104-111℃(由乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶)。ZE-2B.Ra為乙?；?，改變Z5，Z6，Z7及烷基的式511依據(jù)A部分的步驟且以，例如其中Z5為H，甲基及正丙基(其制備例如實(shí)施例ZE-1A及ZE-1B)的式515化合物取代4-乙酸基-5-烯丙基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃，且以下表所示的式516化合物取代甲基2-溴-3-甲基苯甲酸酯式516
得到如下表所示，其中Ra為乙?；南鄬?yīng)式511化合物
式511
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實(shí)施例ZE-3ZE-3A.Z5及Z7為氫，且Z6為3-甲基的式I-ZE-D2在甲醇(1毫升)及水(1毫升)中的甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯(0.1克)于70℃下加熱48小時。該溶液被冷卻且倒入水中，以2N鹽酸酸化且以乙酸乙酯萃取。萃取液干燥且蒸發(fā)以得到(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸，熔點(diǎn)180-183℃(由乙酸乙酯/環(huán)己烷中結(jié)晶)。ZE-3B.改變Z5，Z6及Z7的式I-ZE-D2依據(jù)A部分的步驟且以如實(shí)施例ZE-2B所制備的式511化合物取代甲基(E)-2[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸酯，得到下表中所示的相對應(yīng)式1-ZE-D2化合物
式I-ZE-D2
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實(shí)施例ZF-1ZF-1A.Z1為甲基的式I-ZF4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1，1-二羧酸(得自反應(yīng)示意圖ZF-A的步驟1至4-)于氮?dú)庀?00℃加熱5分鐘得到4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸，熔點(diǎn)208-211℃。
實(shí)施例ZG-1ZG-1A.Z3及Z4為H的式I-ZG-A依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基3-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基]丙酸(其制備如反應(yīng)示意圖ZG-A步驟1至10所述)取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到3-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]環(huán)戊-1-烯-1-基}丙酸，熔點(diǎn)為162℃-167℃。
實(shí)施例ZH-1ZH-1A.D4為CH2，Ra為TBDMS且Z1為甲基的式801在100毫升THF中的2-溴-6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧乙-2-烯(3.83克)被冷卻至-78℃，緩緩加入叔丁基鋰的1.7M溶液(16.1毫升)以形成其中M為鋰的103e化合物。于-78℃繼續(xù)攪拌1小時。其間，制備溴化鎂溶液，即在室溫下將在苯(5毫升)中的溴化乙烯(1.24毫升)溶液緩慢加入到裝置有水冷卻冷凝管且含有鎂(349毫克)及乙醚(5毫升)的燒瓶中。此溴化鎂溶液經(jīng)由套管加至式103e乙烯基鋰溶液中。所得溶液于-78℃下攪拌25分鐘，其間加入在THF(40毫升)中的2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛(5.04克)(式103)溶液。反應(yīng)于-78℃攪拌20分鐘，而后以15分鐘升溫至0℃，其間加入1N NH4Cl(20毫升)。混合物以乙醚(500毫升)稀釋，以1N NH4Cl(3x)及鹽水漂洗，且干燥。所得油狀物經(jīng)硅膠色譜(以在己烷中的10％-20％乙酸乙酯洗提)得到4.80克的(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羥基-5-甲基庚-4-烯，呈油狀體，即式801化合物。ZH-1B.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，改變D4及Z1的式801依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式103化合物取代2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)乙醛，且選擇性地以式103e化合物取代2-溴-6-叔丁基二甲基甲硅烷基氧己-2-烯，得到下表所示的相對應(yīng)式801化合物。
式801
實(shí)施例ZH-2ZA-2A.烷基為乙基，D4為CH2，Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1為甲基的式802(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羥基-5-甲基庚-4-烯(4.74克)被溶于三乙基原乙酸酯(76毫升)且加入新戊酸(171毫升)。溶液被置入預(yù)熱至130℃的油浴，攪拌2.5小時。冷卻后，反應(yīng)以乙醚稀釋，以1N NaHSO4(3x)，飽和碳酸氫鈉，鹽水漂洗，且干燥。溶劑被蒸發(fā)且所得油狀物進(jìn)行硅膠色譜(以在己烷中的20％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.94克)，即式802化合物。ZH-2B.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，烷基為乙基，改變D4及Z1的式802依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式801化合物取代(E)-7-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-6-羥基-5-甲基庚-4-烯，得到下表所示的相對應(yīng)式802化合物式802
實(shí)施例ZH-3ZH-3A.烷基為乙基，D4為CH2，Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1為甲基的式803乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.92克)被溶于乙腈(50毫升)。向其中加入于乙腈(45毫升)中的40％水性HF(5毫升)溶液，攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。而后蒸發(fā)大部分的乙腈，剩余溶液經(jīng)乙醚稀釋。乙醚以水，飽和碳酸氫鈉(3x)，鹽水漂洗，且干燥。溶劑被蒸發(fā)且所得油狀體進(jìn)行硅膠色譜(以在己烷中的40％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-羥基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(2.10克)，即式802化合物，呈油狀體。ZH-3B.Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基，烷基為乙基，改變D4及Z1的式803依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式802化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相對應(yīng)式803化合物
式803
實(shí)施例ZH-4ZH-4A.烷基為乙基，D4為CH2，Ra為叔丁基二甲基甲硅烷基且Z1為甲基的式804乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-羥基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(0.82克)被溶于二氯甲烷(25毫升)且冷卻至0℃。而后加入二異丙基乙基胺(1.21毫升)，接著加入甲基磺酰基氯(351微升)。此溶液被攪拌30分鐘，以二氯甲烷稀釋，以1NHCl，鹽水漂洗且干燥。溶劑被蒸發(fā)，殘余物被溶于丙酮(50毫升)。加入溴化鋰(3.0克)，且反應(yīng)于回流下加熱1.5小時。冷卻后溶劑被蒸發(fā)且所得的殘余物溶于乙醚，以水，鹽水漂洗后干燥。溶劑被蒸發(fā)且所得的油狀物進(jìn)行硅膠色譜(以在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(1.75克)，即為式804化合物，呈油狀體。ZH-4B.Ra為TBDMS，烷基為乙基，改變D4及Z1的式804依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式803化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-羥基丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相應(yīng)式804化合物式804
實(shí)施例ZH-5ZH-5A.烷基為乙基，D4為CH2，且Z1為甲基的式805被溶于THF(25毫升)的乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(1.62克)的溶液冷卻至0℃，且加入于THF(5毫升)中的氟化四丁基銨三水合物(919毫克)溶液。此反應(yīng)被攪拌15分鐘，以乙醚稀釋，以水(2x)，鹽水漂洗且干燥。溶劑被蒸發(fā)，所得的油狀物進(jìn)行硅膠色譜(以于己烷中的15-20％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基-己-4-烯酸酯(810毫克)。ZH-5B.烷基為乙基，改變D4及Z1的式805依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式804化合物取代乙基(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相應(yīng)式805化合物式805
實(shí)施例ZH-6ZH-6A.烷基為乙基，D4為CH2，且Z1為甲基的式I-ZH-A1溶于THF(50毫升)中的乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯(420毫克)溶液被冷卻至-78℃，且緩緩加入于THF中的1M的雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1.88毫升)溶液。此反應(yīng)于-78℃被攪拌45分鐘，而后以15分鐘升溫至0℃，其間加入5毫升的1N NH4Cl。THF被蒸發(fā)，水層以乙醚萃取，乙醚層以1NHCl，鹽水漂洗且干燥。溶劑被蒸發(fā)以得到油狀物，(以在己烷中的20-25％乙酸乙酯洗提)得到乙基(E)-2-[3-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基]環(huán)戊基羧酸酯(235毫克)，即為式I-ZH-A1化合物，呈油狀體。ZH-6B.烷基為乙基，改變D4及Z1的式I-ZH-A1依據(jù)A部分的步驟且選擇性地以式805化合物取代乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-3-(3-溴丙基)-4-甲基己-4-烯酸酯，得到下表所示的相應(yīng)式I-ZH-A1化合物。
式I-ZH-A1
實(shí)施例ZH-7ZH-7A.D4為CH2，且Z1為甲基的式I-ZH-A2依據(jù)實(shí)施例ZA-6A的步驟且以乙基(E)-2-[3-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基]環(huán)戊基羧酸酯及式I-ZH-A1的化合物，其制備如實(shí)施例ZH-6B所述，取代甲基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-4-己烯酸酯，得到(E)-2-[-3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-)-1-甲基丙烯基]環(huán)戊基羧酸，熔點(diǎn)157-158℃(由己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶)及下表所示的相應(yīng)式I-ZH-A2化合物。
式I-ZH-A2
實(shí)施例1-6以下實(shí)施例說明制備含有式I活性化合物的代表性藥學(xué)配方，例如(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯呋喃-5-基)-2(S)，4-二甲基-4-己烯酸酯。式I的其他化合物，例如依據(jù)實(shí)施例ZA至ZH所制備者，可被用作制備這些實(shí)施例配方的活性化合物。
實(shí)施例1本實(shí)施例用以說明制備口服給藥的代表性藥學(xué)配方。
以上成份被混合且裝入-硬殼明膠膠囊。
實(shí)施例2本實(shí)施例用以說明制備口服給藥的另一代表性藥學(xué)配方。
以上成份被完全混合且壓制成單個刻痕片劑。
實(shí)施例3制備且具以下組成的用于口服給藥的懸浮液。
實(shí)施例4制備具以下組成的經(jīng)緩沖至適當(dāng)pH的可注射制劑。
實(shí)施例5本實(shí)施例用以說明制備局部施用的代表性藥學(xué)配方。
以上所有成份，除了水以外均被合并且攪拌加熱至60℃-70℃。足夠量的水于60℃，于劇烈攪拌下被加入以乳化所有成份，而后水被適量加入至100克。
實(shí)施例6制備且具以下組成的總重2.5克的栓劑
(*飽和植物脂肪酸的甘油三脂；系為HULS，Inc.，New Jersey產(chǎn)品)。
實(shí)施例7利用IMP脫氫酶抑制性檢測以活體外確定治療活性(用為抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬及/或免疫抑制劑)此檢測是修飾Anderson，J.H.及Sartorelli，A.C.，Jour.Biol.Chem.，2434762-4768(1968)的方法。該方法測量NADH(λmax＝340nmε340＝6,220m-1cm-1)的形成，即次黃嘌呤核苷5’-單磷酸(“IMP”)由人類II型IMP脫氫酶(“IMPDH”)而轉(zhuǎn)化為黃嘌呤核苷5’-單磷酸(“XMP”)。
化合物被溶解及稀釋于DMSO，且反應(yīng)溶液制備在可丟棄甲丙烯塑料微井中(“UV-透明”塑料，1公分長，1.5毫升容積)制備，且含有化合物0，0.01，0.10，1.0，10，及100μM。此溶液(0.5-1毫升)含有以下成份0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100μg/ml BSA；0.05mM IMP；0.1mM NAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0.010單位/ml；1單位酶催化在40℃飽和基質(zhì)濃度-200μM IMP及400μM NAD下每分鐘形成1微摩爾NADH)。反應(yīng)在40℃進(jìn)行且以加入酶起始。霉酚酸(IC50≈0.02μM)作為陽性對照。反應(yīng)以UV/VIS光譜儀于340nm監(jiān)測10分鐘，且收集數(shù)據(jù)。
50％抑制值(“IC50”)的確定是用Macintosh計(jì)算機(jī)以Systate程式將分部活性與對照組帶入以下方程式分部活性＝MAX/(X/IC50)n＋1X為化合物濃度，n為用于簡單競爭抑制模型的數(shù)值偏差。
本發(fā)明化合物當(dāng)以此方法測試時可抑制IMPDH，說明它們的抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑的活性，見下表。
式ZA化合物
式ZB化合物
式ZE化合物
實(shí)施例8利用人類外周血液淋巴細(xì)胞對植物血球凝球素(PHA)反應(yīng)的檢測在活體外確定免疫抑制活性本步驟是修飾最初由Greaves等所述的[“由多株細(xì)胞有絲分裂劑活化人類T及B淋巴細(xì)胞”(Activation of human T and B lymphocytes by polycolonalmitogens)，Nature，248698-701(1974)]的步驟。
人類單核細(xì)胞(“PBL”)由Ficoll-Plaque(Pharmacia)的密度梯度離心自肝素化全血中分離。清洗后，2×105細(xì)胞/井于微滴定盤中以RPMI 1640補(bǔ)充以5％小牛血清，青霉素及鏈霉菌素培養(yǎng)。而后按10微克/毫升加入PHA(Sigma)。測試物質(zhì)于時間O時按濃度為104至108之間加入培養(yǎng)液進(jìn)行測試。培養(yǎng)液于37℃四份在7％CO2濕化大氣下培養(yǎng)72小時。于最后6小時按0.5μCi/井脈沖加入3H-胸腺嘧啶脫氧核苷。細(xì)胞以自動收取器收集于玻璃維過濾器且放射性同位素以標(biāo)準(zhǔn)閃爍程序測定。對有絲分裂刺激作用的50％抑制濃度(“IC50”)的測定以作圖決定。
對T-及B-淋巴細(xì)胞不同效力的估算，使用不同的促進(jìn)絲狀分裂劑PWM(Sigma)于20微克/毫升且葡萄菌蛋白質(zhì)A結(jié)合至瓊脂糖(SPA)(Sigma)2毫克/毫升或14微克/毫升的蛋白質(zhì)A。
本發(fā)明化合物以此方法測試時顯示免疫抑制活性。
實(shí)施例9利用溶血性血小板形成細(xì)胞檢測在活體外確定免疫抑制活性本步驟是修飾“瓊脂血小板技術(shù)以檢定抗體形成細(xì)胞”(The agar plaquetechnique for recognizing antibody producing cells)，此步驟最初為Jerne等所述，[Cell bound Antibodies，Amos及Kaprowski編輯(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，109頁]的步驟。
數(shù)組的每組5-6只C578B1/6雄鼠以1×108羊紅血球細(xì)胞(“SRBC”)敏化且同時以測試物質(zhì)于水性載體中的口服劑量型式處理。對照組的動物接受相同體積的載體。SRBC培養(yǎng)4天后，脾臟以疏松Ten Broeck均化器分散。有核細(xì)胞(“WBC”)數(shù)目被確定且脾臟細(xì)胞懸浮液與SRBC，天竺鼠補(bǔ)體及0.5％濃度瓊脂溶液混合。以上混合物(0.1毫升)的等分試樣被滴加至四個分離的四分圓Petri培養(yǎng)皿且以覆蓋片覆蓋。于37℃培養(yǎng)2小時后，于血小板形成細(xì)胞(“PFC”)附近的溶血細(xì)胞以解剖顯微鏡計(jì)數(shù)。對每一個鼠脾臟均計(jì)算其總WBC/脾臟，PFC/脾臟PFC/106WBC“PPM”。每一處理組的幾何平均數(shù)與載體處理對照組比較。
本發(fā)明的化合物按此方法測試時，顯示出免疫抑制活性，見下表。
Z1＝甲基，Z2＝H，Z3＝H，及Z4＝甲基的式ZA化合物。
實(shí)施例10毒理學(xué)范圍性(非-GLP)毒理學(xué)研究是利用其中D1－D2＝(CH2)3，Z3＝甲基，且Z4＝H[1(S)]的式ZB化合物，以每日給予一次口服劑量連續(xù)2周對狗為5，10，20及40毫克/公斤，及對老鼠為5，10，及30毫克/公斤。這兩類的目標(biāo)組織為骨髓，腸及淋巴組織。此化合物于先行Ames檢測上并不使基因突變。
本發(fā)明已參考最佳具體實(shí)施例完整敘述，對本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，應(yīng)理解的是，在不離開本發(fā)明真正的精神及范疇的條件下，可以有多種的改型和等同物。除此之外，可依據(jù)本發(fā)明的范圍，精神及目的進(jìn)行許多對特殊狀況，物質(zhì)，組合物，方法，過程，或步驟的修飾。所有這些修飾均屬于本申請的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。上述的所有專利及文獻(xiàn)均通過引述而合并于本文。
權(quán)利要求
1.一種如下式的化合物 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基，芳基或NH-芳基；及Z選自于式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1為H，低級烷基，鹵素或CF3；Z2為H，OH，低級烷基，低級烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13為鹵素，CN，芳基或雜芳基；Z3為H，OH，低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，鹵素，苯基，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11，SH或S(O)mZ12，其中Z11為H，烷基，?；虻图壨榛酋；?，Z12為低級烷基，及m為0，1或2；Z4為H，OH，低級烷基，鹵素，或苯基，但當(dāng)Z3為OH，鹵素，P(O)OCH3)2，P(O)(OH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11或SZ12時Z4不為OH或鹵素；或Z3及Z4與它們所連接的碳共同結(jié)合形成三至五個碳原子的環(huán)烷基；及G為OH，低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1至6的一個整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，及＝G3為4至6個碳原子的低級亞烷基，具3至5個碳原子加上一個原子為-O-，-S-，其中G4為H或低級烷基的-N(G4)-的低級亞烷基；當(dāng)Z1為甲基時，Z2，Z3及Z4并不全為H，及當(dāng)R1，Z3及Z4全為H且Z1為甲基時，Z2并不為H或OH；或 式ZB其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成雙鍵；D1及D2與其相鄰碳原子共同形成3至7個碳原子的選擇性取代的，飽和或未飽和碳環(huán)或雜環(huán)；及G為上述所定義；或 式ZC其中Z8為H或低級烷基；及Z5和G為上述所定義；或 式ZD其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-，及G為上述所定義；或 式ZE其中Z6為H，低級烷基，低級烷氧基，COOH，NH2，疊氮基或鹵素；Z7為H，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；及Z5及G為上述所定義；或 式ZF其中Z1及H為上述所定義；或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G為上述所定義；或 式ZH其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G為上述所定義；或有關(guān)的藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其中R1為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中G為OH。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或鹽，其中G為嗎啉代乙氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或鹽，其包括單一對映體，非對映體，外消旋混合物或非外消旋混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中Z為式ZA側(cè)鏈。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或鹽，其中Z1為低級烷基；Z2為H或低級烷基；Z3為H或低級烷基；及Z4為H。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或鹽，即(+)(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2，3，4-三甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2-(S)，4-二甲基-4-己烯酸；或(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中Z為式ZB側(cè)鏈。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或鹽，即2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1-(S)-基}乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)己-1(S)-基}乙酸；(-)2-{4-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]四氫吡喃-3-基}乙酸；(E)-2(S)-{4-[2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]四氫吡喃-3(S)-基}丙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2-甲基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2(R)-甲基乙酸；(-)2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸；2-{2-[2-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基]亞乙基]環(huán)戊-1-(S)-基}-2(S)-乙基乙酸；或2-{2-[2-[4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)己-1(S)-基}-2(S)-甲基乙酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或鹽，其中Z為式ZE側(cè)鏈。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物或鹽，即(E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-3-甲基苯甲酸；或(E)-2-[3-(4-乙酸基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基]-3-苯甲酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或鹽，其中Z為式ZH側(cè)鏈。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或鹽，即(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]環(huán)己烷-1-羧酸；或(E)-2-[3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]四氫吡喃-1-羧酸。
15.一種藥用組合物，包括有效劑量的如權(quán)利要求1所述的化合物或鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
16.一種治療哺乳物免疫，發(fā)炎，腫瘤，增殖，病毒或牛皮癬疾病的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物或鹽給藥于需要的哺乳動物。
17.一種如下式所示的化合物 其中R2為低級烷基或苯甲基；及Z3及Z4為H或低級烷基，且至少一個為H。
18.一種制備如下式化合物的方法 其中R1為H或C(O)R10，其中R10為低級烷基，芳基或NH-芳基；及Z選自于ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG及ZH 式ZA其中Z1為H，低級烷基，鹵素或CF3；Z2為H，OH，低級烷基，低級烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13為鹵素，CN，芳基或雜芳基；Z3為H，OH，低級烷基，低級烯基，低基烷氧基，鹵素，苯基，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11，SH或S(O)mZ12，其中Z11為H，烷基，芳基或低級烷基磺?；?，Z12為低級烷基，及m為0，1或2；Z4為H，OH，低級烷基，鹵素，或苯基，但當(dāng)Z3為OH，鹵素，P(O)(OCH3)2，P(O)(OH)(OCH)3，NHZ11或SZ12時Z4不為OH或鹵素；或Z3和Z4與它們所連接的碳共同結(jié)合形成3至5個碳原子的環(huán)烷基；及G為OH，低級烷氧基，低級硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1至6的一個整數(shù)，G1為H或低級烷基，G2為H或低級烷基，及＝G3為4至6個碳原子的低級亞烷基，或具3至5個碳原子加上一個原子為-O-，-S-，其中G4為H或低級烷基的-N(G4)-的低級亞烷基；當(dāng)Z1為甲基時，Z2，Z3及Z4并不全為H，及當(dāng)R1，Z3及Z4全為H且Z1為甲基時，Z2并不為H或OH；或 式ZB其中Z5為H或低級烷基；Z8為H，低級烷基或與D2形成雙鍵；D1和D2與其相鄰碳原子共同形成3至7個碳原子的選擇性取代的，飽和或未飽和碳環(huán)或雜環(huán)；及G為上述所定義；或 式ZC其中Z8為H或低級烷基；及Z5及G為上述所定義；或 式ZD其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-，及G為上述所定義；或 式ZE其中Z6為H，低級烷基，低級烷氧基，COOH，NH2，疊氮基或鹵素；Z7為H，低級烷基，低級烷氧基或鹵素；及Z5及G為上述所定義；或 式ZF其中Z1及G為上述所定義或 式ZG其中D3，Z2，Z3，Z4及G為上述所定義或 式ZH其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-或-O-CH2-；及Z1及G為上述所定義；或有關(guān)的藥學(xué)上可接受的鹽，其包含a)對式I化合物去保護(hù)以形成未經(jīng)保護(hù)的式I化合物；或b)水解式I化合物的酯類以形成式I化合物的酸類；或c)酯化式I游離化合物以形成式I化合物的酯類；或d)氧化式I化合物的硫代基或亞磺酰基以在式I化合物上形成亞磺?；蚧腔换騟)還原式I化合物的硝基以在式I化合物上形成氨基；或f)對式I二酸化合物去羧酸以形成式I單酸化合物；或g)反應(yīng)式I游離化合物以形成式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；或h)反應(yīng)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以形成相應(yīng)的式I游離化合物；或i)反應(yīng)式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以形成式I化合物的另一藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及所揭示霉酚酸的己烯酸側(cè)鏈衍生物，可作為治療用試劑且于治療針對霉酚酸及/或霉酚酸嗎啉代乙基酯的疾病具優(yōu)異性，包括免疫、發(fā)炎、腫瘤、增殖、病毒或牛皮癬疾病。
文檔編號A61P35/00GK1141038SQ9519165
公開日1997年1月22日 申請日期1995年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者帝恩·R·阿蒂斯, 托德·R·艾沃西, 羅納德·C·哈雷, 大衛(wèi)·G·羅海德, 小大衛(wèi)·J·摩根, 彼得·H·納爾遜, 小約翰·W·帕特森, 約翰·C·羅洛夫, 艾瑞克·B·郝格林, 大衛(wèi)·B·史密斯, 安·瑪麗·沃特斯, 羅伯特·J·韋科特, 阿里亞·C·加西亞, 馬里歐·F·澤圖克, 費(fèi)德休·F·安德拉德, 瑪利亞·T·L·赫爾南德斯, 弗蘭西斯克·X·T·莫若, 特里薩·A·T·馬丁 申請人:辛泰克斯(美國)公司