專利名稱：4-氨基-17β-(環(huán)丙氧基)雄-4-烯-3-酮，4-氨基-17β-(環(huán)丙氨基)雄-4-烯-3-酮及相關(guān)化 ...的制作方法
類固醇C17，20裂解酶將具有2個(gè)碳側(cè)鏈的類固醇中的17—20碳—碳鍵在17β—碳位置裂解，得到形成睪酮、5α—二氫睪酮和雌激素(主要是雌酮和雌二醇)的重要前體分子。因此抑制這種酶的化合物可以用于抑制所述前體的形成，從而適用于治療各種雄激素和雌激素疾病。引入這種酶抑制劑的治療不限于前體的分子的起源，例如目前已知的各種器官摘除技術(shù)。例如，睪丸切除術(shù)會(huì)有放地減少性腺雄激素，而對(duì)腎上腺雄激素的產(chǎn)生沒有顯著影響。此外，與那些不僅僅影響具體癥狀、還引起必需長(zhǎng)期依賴替代療法的永久性內(nèi)分泌缺損的廣譜療法不同的是，這種酶治療法更多地集中在直接激素失調(diào)有關(guān)的治療方面，據(jù)信所述的直接激素失調(diào)可對(duì)疾病產(chǎn)生應(yīng)答。
還知道某些類型的乳腺癌是雌激素依賴性的。還使用腎上腺切除術(shù)、卵巢切除術(shù)和垂體切除術(shù)以及使腫瘤消退的非手術(shù)技術(shù)。已經(jīng)表明給患有晚期乳腺癌的患者施用雌激素生物合成酶抑制劑顯著降低了血漿雌二醇的含量，并且改善了療效，至少相當(dāng)于腎上腺切除術(shù)的療效。(Jean Van Wauve and Paul A.J.Janssen，Journal ofMedicinal Chemistry，32，102231—2239)。
產(chǎn)生于腎上腺實(shí)質(zhì)上皮中的前列腺癌或者腫瘤組織疾病是男性中最常見的一種惡性腫瘤，并且是所有惡性癌中癌癥死亡率最高的一種。已知患有轉(zhuǎn)移前列腺癌的患者對(duì)激素療法有陽性應(yīng)答。據(jù)Cookson和Sarosdy報(bào)道，雄激素切除的陽性有益應(yīng)答在所有的受試患者中高達(dá)60％—80％。(Cookson和Sarosdy，M.F.，South Med.J871—6)。
尤其是，C17，20裂解酶抑制劑適用于治療下列疾病激素依賴性前列腺癌、前列腺增生、男性化、由21—羥化酶缺乏引起的先天性腎上腺增生、多毛癥、激素依賴性乳腺癌、與C17，20裂解酶活性升高有關(guān)的多囊卵巢綜合癥以及其它腫瘤組織疾病如子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌和腎上腺癌。
存在于哺乳動(dòng)物組織包括皮膚、雄性生殖器和前列腺中的類固醇5α—還原酶將睪酮(17β—羥基—雄—4—烯—3—酮)催化轉(zhuǎn)化為二氫睪酮或DHT(17β—羥基—5α—雄—3—酮)，后者也稱作雙氫睪酮。DHF是比睪酮更有效的雄激素，并且可以在某些組織(特別是個(gè)導(dǎo)生長(zhǎng)的)中用作目的器官效應(yīng)物(effecter)。DHT可以通過5α—還原酶的作用在某些組織中形成。在雄激素依賴性疾病如良性前列腺增生和前列腺癌、包括激素依賴性癌的治療中，非常需要DHF抑制劑。
睪酮自身轉(zhuǎn)化為DHT可能與各種前列腺疾病有關(guān)，特別是當(dāng)DHT含量過高時(shí)。例如皮膚中DHT含量高與痤瘡(例如普通痤瘡)的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。
既能抑制C17，20裂解酶又能抑制5α—還原酶的藥物不僅僅抑制DHT產(chǎn)生，還抑制睪酮形成。在主要雄激素甾類激素的抑制作用中，這些化合物加強(qiáng)了在雄激素療法中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及4—氨基—17—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮、4—氨基—17—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮和相關(guān)化合物以及這些化合物通過抑制C17—20裂解酶和/或5α—還原酶治療疾病的用途，所述疾病包括雄激素和雌激素介導(dǎo)的疾病，例如良性前列腺增生、雌激素依賴性乳腺癌和雄激素介導(dǎo)的前列腺癌。特別是，本發(fā)明涉及通式如下的一組化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。優(yōu)選的化合物是那些其中R和X是氫的化合物。
本文所用術(shù)語“C1—C4低級(jí)烷基”是指1—4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。
本文所用術(shù)語“可藥用的鹽”是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員容易確定的，它是指對(duì)患者沒有明顯的毒性作用并且具有所需的藥物加工和制劑特性的酸加成鹽。這些鹽可以是無機(jī)的或有機(jī)的，并且可以是水合的或者基本無水的。形成合適的鹽的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的有機(jī)酸的實(shí)例包括一、二和三羧酸。這些酸的說明性實(shí)例是例如乙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2—苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸和2—經(jīng)基乙磺酸。
由下式的適合的4，5—環(huán)氧化合物開始制備本發(fā)明化合物 其中R、X和虛線如上所定義。為了得到在6一位不含雙鍵的本發(fā)化合物，在催化量的硫酸存在下、在惰性溶劑如二甲基亞砜中，將所述4，5—環(huán)氧化合物與疊氮化鈉反應(yīng)。在約60℃加熱反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的4—疊氮基—4—烯。然后在含水惰性溶劑中將該疊氮基化合物與三苯膦一起加熱，得到所需的氨基化合物。含水四氫呋喃是適用于該反應(yīng)的一個(gè)例子。
為了得到本發(fā)明的4—氨基—4，6—二烯化合物，在惰性溶劑如二甲基亞砜中，將上述環(huán)氧化合物與疊氮化鈉反應(yīng)。反應(yīng)在催化量的強(qiáng)酸如硫酸存在下、加熱至100℃進(jìn)行。不需分離任何中間體，但是顯然環(huán)氧化物首先開環(huán)得到4—疊氮基—4—烯。在所用的反應(yīng)條件下，疊氮化物失去氮，形成putative azirine，此化合物開環(huán)得到所需的4—氨基—4，6—二烯。
通過用30％過氧化氫水溶液將適合的相應(yīng)4—烯堿催化環(huán)氧化，得到上述用作原料的4，5—環(huán)氧化合物。對(duì)于那些在1—位含有雙鍵的的化合物來說，更便于在形成環(huán)氧化物之后引入不飽和作用。因此，例如用二氯二氰基苯醌處理4，5—環(huán)氧3—酮，得到相應(yīng)的A1環(huán)氧化合物。上述獲得的環(huán)氧產(chǎn)物一般是α—和β—環(huán)氧化物的混合物，β—環(huán)氧化物是主要的產(chǎn)物?？傊?，按照前面所述的方法，將環(huán)氧化物與疊氮化鈉反應(yīng)，得到所需的4—氨基產(chǎn)物。
或者，通過將適合的4—硝基，4—烯甾族化合物還原成所需的4—氨基類固醇，可以得到本發(fā)明的化合物。4—硝基—4—烯化合物可以通過下述方法得到在適合的條件下、在足以產(chǎn)生熱力二烯醇酸鹽的條件下將適合的類固醇與強(qiáng)堿反應(yīng)，然后用任何適合的硝化劑如硝酸異丙酯進(jìn)行硝化。然后采用任何已知的方法例如化學(xué)或催化方法使4—硝基化合物還原，得到所需的4—氨基—4—烯類固醇。
本發(fā)明化合物適于用作類固醇C17—20裂解酶和5α—還原酶抑制劑，因此可以抑制腎上腺類固醇包括睪酮的形成。因此，它們適用于治療各種腎上腺依賴性疾病。作為C17—20裂解酶抑制劑，它們還適用于治療各種雌激素依賴性疾病。因此，本發(fā)明還包括治療雄激素和/或雌激素依賴性疾病的方法，該方法包括給患有這種疾病的患者施用酶抑制有效量的本發(fā)明化合物。在本文中所述的患者是指溫血?jiǎng)游?，包括人、靈長(zhǎng)目、狗、牛、貓、馬、綿羊、小鼠、大鼠和豬。
尤其是，作為雄激素抑制劑，本發(fā)明化合物適用于治療前列腺癌包括雄激素依賴性前列腺癌、男性化、雄激素脫發(fā)、皮脂溢和婦女多毛癥。由于本發(fā)明化合物還是5α—還原酶抑制劑，它們尤其適用于治療二氫睪酮(DHT)介導(dǎo)的疾病，例如良性前列腺增生、雄激素脫發(fā)、皮脂溢、婦女多毛癥、多囊卵巢綜合征和痤瘡包括普通痤瘡。
由于本發(fā)明化合物能夠抑制類固醇C17，20裂解酶(該裂解酶是雌激素生物合成途徑中的一種成分)，因此它們可以抑制雌激素的生物合成。結(jié)果，本發(fā)明化合物可以用作抗生育劑以防止雌性排卵或者植入，并且減少雄性的交配行為，其中芳構(gòu)化是這種行為必需的。由于本發(fā)明化合物可以降低循環(huán)雌激素水平，它們可以有效地防止生物活性雌激素影響內(nèi)分泌腫瘤。此外，由于本發(fā)明化合物可以降低能夠內(nèi)源性合成雌激素的腫瘤中雌激素的生物合成，因此本發(fā)明化合物能夠使乳腺癌包括轉(zhuǎn)移瘤減輕。再者，本發(fā)明化合物適用于治療卵巢瘤、子宮瘤和胰腺癌以及例如乳溢、McCume—Albright綜合征、良性乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位等疾病。作為C17，20裂解酶抑制劑，該化合物還適用于治療其它腫瘤組織疾病如子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌和腎上腺癌。
采用類固醇C17，20裂解酶的微粒體制劑，由人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定本發(fā)明化合物作為類固醇C17，20裂解酶抑制劑的活性。由治療睪丸切除術(shù)獲得用于上述目的的人體實(shí)驗(yàn)。具體地，從人、cynomolgus猴、狗、大鼠或無胸腺裸鼠睪丸組織分離微粒體。將實(shí)驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中，并用0.05M磷酸鉀緩沖液稀釋，得到所需濃度的實(shí)驗(yàn)化合物。用于人、猴和狗裂解酶分析的磷酸鉀緩沖液的pH為7.4，用于大鼠和無胸腺裸鼠裂解酶分析的磷酸鉀緩沖液的pH為7.2。每個(gè)分析在0.2ml總體積中還包括1mM NADPH、5mM葡糖—6—磷酸、1IU/ml葡糖—6—磷酸脫氫酶(NADPH再生系統(tǒng))和微粒體蛋白。對(duì)照分析含有包括二甲基亞砜在內(nèi)的所有成分，但是不含有實(shí)驗(yàn)化合物。雙份進(jìn)行所有分析。微粒測(cè)定時(shí)間依賴性的C17，20裂解酶失活，將實(shí)驗(yàn)化合物與20—60μg/ml微粒體蛋白、緩沖液和上述NADPH再生系統(tǒng)于34℃培養(yǎng)0—40分鐘。然后取出各等份樣品(180μl)，并通過下述方法進(jìn)行酶活性分析將其加入氚標(biāo)記的類固醇底物和未標(biāo)記的類固醇底物中，使總的分析體積達(dá)到200μl，然后在34℃培養(yǎng)6分鐘。為了測(cè)定實(shí)驗(yàn)化合物的可逆抑制作用，通過加入底物引發(fā)反應(yīng)。用于人、猴和狗裂解酶的放射標(biāo)記底物是11.2Ci/mmole、每一分析0.2μCi總體活性的[7—3H]—17α—羥基孕烯醇酮。加入未標(biāo)記的17α—羥基孕烯醇酮使人和猴酶的總濃度達(dá)到1.0μM或0.3μM，使狗酶的總濃度達(dá)到0.08μM。對(duì)于人、猴和狗裂解酶來說，17α—羥基孕烯醇酮的Km值分別為0.30μM、0.11μM和0.06μM。用于嚙齒動(dòng)物酶的放射標(biāo)記底物是[1，2—3H]—17α—羥基孕酮(40—57Ci/mmole、每一分析0.2μCi總體活性)。加入未標(biāo)記的17α—羥基孕酮使大鼠酶(Km＝0.1μM)的總濃度達(dá)到0.1μM，使無胸腺裸鼠酶分析的總濃度達(dá)到0.03μM(Km＝0.03μM)?？偟姆治鲶w積是200μl。全部分析在34℃培養(yǎng)6分鐘。通過加入5ml氯仿∶甲醇(2∶1)終止每一反應(yīng)。此時(shí)還加入代表底物和產(chǎn)物的載體類固醇和0.8ml水。用于人、猴和狗裂解酶分析的載體類固醇是17α—羥基孕烯醇酮、去氫表雄酮和雄烯二醇。用于嚙齒動(dòng)物裂解酶分析的載體類固醇是17α—羥基孕酮、雄烯二酮和睪酮。采用Moore和Wilson的方法(Methods in Enzymol.，eds.O′Malley，B.W.和Hardman，J.G.36，1975，第466—474頁(yè))萃取類固醇，用氮?dú)庹舭l(fā)含有類固醇的有機(jī)相，殘余物溶于18％四氫呋喃(v/v)的己烷溶液中，在Si60(5um)柱(250×4mm)上、用在己烷中的18—22％四氫呋喃(v/v)梯度洗脫，經(jīng)HPLC分離類固醇。用Radiomatic Model HS Flo—One檢測(cè)儀測(cè)量類固醇峰的放射性。
每一培養(yǎng)物的酶活性由底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的百分?jǐn)?shù)計(jì)算，所得結(jié)果以對(duì)照的抑制百分?jǐn)?shù)表示。通過在合適的計(jì)算機(jī)程序中將這些數(shù)據(jù)設(shè)置為兩個(gè)參數(shù)的等式，測(cè)定IC50值。通過Kitz—Wilson印跡圖解分析，測(cè)定時(shí)間依賴性抑制劑的Ki和Kinact。在上述方法中，當(dāng)使用人裂解酶對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，得到下列結(jié)果
表1人，狗，大鼠和裸鼠裂解酶的酶抑制作用
注14—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4，6—二烯—3—酮24—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮使用cynomolgus猴C17，20裂解酶得到的4—氨基—17β—環(huán)丙氧基—雄—4—烯—3—酮的Ki為286nm，Kinact為0.0007秒-1。類似地，4—氨基—17β—環(huán)丙氧基—雄—4，6—二烯—3—酮的Ki為339nm，Kinact為0.0009秒-1。
采用由實(shí)驗(yàn)前列腺組織得到的5α—還原酶的微粒體制劑，測(cè)定本發(fā)明化合物作為類固醇5α—還原酶抑制劑的活性。具體來說，從cynomolgus猴前列腺組織中分離微粒體。在使用該樣品前測(cè)定微粒體制劑的蛋白濃度。cynomolgus猴前列腺5α—還原酶活性的每一分析含有0.1M磷酸鉀—檸檬酸鈉緩沖液(K—Na緩沖液，1∶1，pH5.6)、0.1％牛血清白蛋白(w/v)、1.0mM EDTA鈉鹽、7—96μg微粒體蛋白、1.0mM NADPH、5.0mM葡糖—6—磷酸、1IU/ml葡糖—6—磷酸脫氫酶、[1，2—3H]—睪酮(0.15μCi)、未標(biāo)記的睪酮以達(dá)到所需的底物濃度、和抑制劑，該抑制劑溶解于二甲基亞砜(DMSO)中、然后用K—Na緩沖液稀釋以使最終分析濃度達(dá)到0.1％(v/v)DMSO。在對(duì)照分析中使用不含抑制劑的同樣的緩沖液和DMSO。由含有除酶以外的所有成分的分析測(cè)定基底放射性。該分析進(jìn)行兩份。通過加入睪酮引發(fā)反應(yīng)，并在Dubnoff振搖培養(yǎng)器中于25℃培養(yǎng)20分鐘。在加入睪酮的同時(shí)加入有抑制作用的實(shí)驗(yàn)化合物。分析總體積為100μl。
加入5ml氯仿—甲醇(2∶1)和0.9ml水終止5α—還原酶的反應(yīng)。以各自2.5μg睪酮、二氫睪酮和3，17—雄烷二醇的形式加入載體類固醇。然后按照Moore和Wilson的方法(Methods in Enzy-mology，O′Malley，B.W.和Hardman，J.G.eds.，36，1975，第466—474頁(yè))萃取類固醇代謝物。用氮?dú)庹舭l(fā)含有類固醇的有機(jī)相，殘余物溶于3％(v/v)異丙醇的己烷溶液中。在LiCrosorbDIOL衍生的硅膠柱(10μm；4×250mm)上、用在己烷中的3—7.5％異丙醇梯度洗脫、然后用75％(v/v)異丙醇的己烷溶液洗脫，經(jīng)正相HPLC分離類固醇。用PackardRadiomatic Model HS Flo—One檢測(cè)儀測(cè)量類固醇峰的放射性。用6種濃度的抑制劑得到IC50值，用4種濃度的抑制劑測(cè)定Ki值。將這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)設(shè)置為合適的兩參數(shù)計(jì)算機(jī)模式，以測(cè)定IC50值和Ki值。
在這些條件下該分析與30分鐘的時(shí)間成線性。為了測(cè)定IC50值，使用Km水平的單一濃度睪酮。睪酮濃度在0.5Km至8Km的范圍內(nèi)變化，以測(cè)定抑制機(jī)理和Ki值。在多重試驗(yàn)中測(cè)定的睪酮Km值對(duì)于cynomolgus 5α—還原酶來說為0.025μM—0.091μM。
采用對(duì)上述cynomolgus猴5α—還原酶所用的方法，得到4—氨基—17β—環(huán)丙氧基—雄—4—烯—3—酮的IC50值為7.4nM，Ki值為7.8±0.7nm。類似地，4—氨基—17β—環(huán)丙氧基—雄—4，6—二烯—3—酮的1C50值為2.8nM。
本發(fā)明化合物作為治療前列腺癌的治療劑的實(shí)用性通過HoebnW.等(Prostrate 195—104(1980)；和Van Steenbrugge，J.J.等(Urology 131812—817(1984)所述的體內(nèi)腫瘤模型得到證實(shí)。在此模型中，人前列腺腫瘤異種移植物在無胸腺小鼠中生長(zhǎng)。腫瘤可連續(xù)移植、對(duì)雄激素應(yīng)答、緩慢生長(zhǎng)(即20—30天腫瘤體積達(dá)到2倍)，并且適當(dāng)分化人前列腺癌。在18天的半衰期切除雄激素后，這些腫瘤消退(van Weerden，W.M.等，Prostate 23149—164(1993))。
上述雄激素依賴性人前列腺癌的腫瘤模型用于評(píng)估每日口服30)—100mg/kg/天劑量的4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮進(jìn)行治療后對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用(見表2)。進(jìn)行兩個(gè)對(duì)照組試驗(yàn)，其中一組僅給予賦形劑，另一組切除雙側(cè)生殖器。使用計(jì)數(shù)測(cè)徑器每星期測(cè)量腫瘤體積，用下列公式計(jì)算V(cm3)＝d1×(d2)2/2，其中d1是長(zhǎng)度，d2是寬度。將0周時(shí)賦形劑對(duì)照組的平均腫瘤體積設(shè)為100％，腫瘤體積的相對(duì)百分變化以此為基礎(chǔ)。
表2人前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用
—腫瘤體積(mm3)—與開始計(jì)時(shí)時(shí)的賦形劑對(duì)照相比的相對(duì)百分腫瘤體積時(shí)間(周
在表2中，生殖器切除對(duì)照組小鼠產(chǎn)生了PC—82前列腺腫瘤的雄激素依賴性，而在每日口服4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮進(jìn)行治療后這些小鼠延長(zhǎng)了對(duì)人前列腺腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。結(jié)果表明，4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮降低了人前列腺腫瘤的雄激素依賴性生長(zhǎng)。
在對(duì)上述各種雄激素和雌激素依賴性疾病的治療中，本發(fā)明化合物可以給接受治療患者口服施用，以達(dá)到所需的具體療效。本發(fā)明化合物還可以以藥物制劑形式施用，并且還可以引入持續(xù)釋放裝置中。本文所用術(shù)語“有效抑制量”是指其中酶抑制作用足以有效地治療患者的量。所施用的化合物的準(zhǔn)確用量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，這主要取決于患者所患腫瘤的類型和大小。例如，根據(jù)接受治療的患者和所治療疾病的嚴(yán)重程度，所施用化合物的有效抑制量可以在每天每公斤體重約0.625—200mg、優(yōu)選每天每公斤體重約0.5—100mg的范圍內(nèi)變化?？诜挝粍┝靠梢院?，例如，10—500mg本發(fā)明化合物。或者本發(fā)明化合物可以經(jīng)非腸道途徑施用，例如靜脈、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下(包括植入物)給藥以及將活性成分和/或組合物直接注射到組織或腫瘤部位。
在本發(fā)明方法的實(shí)施中，優(yōu)選將活性成分引入含有藥物載體和約5％至約90％(重量)環(huán)丙基類固醇的組合物中。術(shù)語“可藥用載體”是指適用于配制給動(dòng)物內(nèi)服的藥物活性化合物的藥用賦形劑，并且在使用條件下它們是基本無毒的和不致敏的。該組合物可以按照制備適合的釋放載體的已知技術(shù)進(jìn)行制備，其中可以含有已知適用于制備具體類型所需組合物的合適賦形劑。例如，片劑、錠劑、膠囊、粉末、氣霧劑、水懸浮液或油懸浮液、糖漿、酏劑和注射用溶液可以是適合的釋放載體。合適的藥物載體和制劑技術(shù)可參見標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania，該書引入本文作為參考。
對(duì)于口服施用，該化合物可以配制成固體或液體制劑，例如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉末、溶液、懸浮液或乳液。固體單位劑型可以是膠囊，它可以是含有活性化合物和載體的例如潤(rùn)滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的普通明膠膠囊。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明活性化合物可以用常規(guī)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與粘結(jié)劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、藻酸和潤(rùn)滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂結(jié)合壓片。
對(duì)于非腸道施用，該化合物可以以在生理可接受的稀釋劑和藥物載體中的化合物的溶液或懸浮液的可注射劑量形式施用，所述藥物載體可以是無菌液體，例如含有或者不含有表面活性劑和其它可藥用賦形劑的油包水液體?？捎糜谠撝苿┲械挠偷牡湫蛯?shí)例是礦物油、動(dòng)物油、植物油或合成油。例如，可以提及的是花生油、豆油和礦物油。通常，水、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液、乙醇和二元醇如丙二醇或聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別是用于可注射溶液的液體載體。
該化合物可以以皮膚膏藥、積存注射或者植入制劑形式施用，可以將其配制成持續(xù)釋放活性成分的形式?？梢詫⒒钚猿煞謮撼尚⊥杌蛘咝A柱體，并植入皮下或肌肉內(nèi)，作為積存注射物或植入物。植入物可以使用惰性材料，例如可生物降解聚合物和合成硅酮，例如Dow Corning Corp.制造的Silastic硅酮橡膠。有關(guān)合適的藥物載體和制劑技術(shù)的詳細(xì)資料可參見標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如Remington′s Phar-maceutical Sciences。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明化合物的制備，而不是從任何方面限制本發(fā)明。
實(shí)施例14—疊氮基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮在水浴中，將在甲醇(80ml)和二氯甲烷(60ml)中的17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(10.9g，33.4mM)的溶液冷卻至15℃，向其中加入30％過氧化氫(8.2ml)，然后加入氫氧化鈉(0.58g)水(3.8ml)溶液。在室溫4小時(shí)后，除去多數(shù)溶劑，殘余物用水(300ml)稀釋，用二氯甲烷(1 l)萃取。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，所得液體經(jīng)閃式色譜(SiO2，甲苯-5％乙酸乙酯)純化，得到α和β—環(huán)氧化物的混合物(5.6g，48.7％)。
IR 1724cm-1；MS(CI)m/z 345(100％，M+＋1)；1H NMR(CDCl3)0.38-0.60(4H，m，2×環(huán)丙基CH2)，0.77(主峰)＋0.78(3H，prs，C18-Me′s)，1.15(s，C19-Me)，2.97(主峰)＋3.04(1H，prs，C、-H′s)，3.25-3.33(1H，m，OCH)，3.45(1H，dd，C17a-H).
向劇烈攪拌著的上述環(huán)氧化物(3.6g，10.4mM)在二甲基亞砜(DMSO)(80ml)中的混合物中加入疊氮化鈉(11g，169mM)，然后加入濃硫酸(0.74ml)。在60℃攪拌90分針后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冷卻水中。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，得到黃色固體。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜(SiO2，甲苯-20％己烷)純化，得到4—疊氮基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(1.56g，42.7％)。熔點(diǎn)1103.5—105.5℃(Me2CO水溶液)。
IR 2116，1674，1592cm-1；MS(CI)m/z370(3％，M+＋1)，342(50％，M+＋1－N2)，284(100％，M+＋1－N2-C3H6O)；1H-NMR(CDCl3)0.38-0.60(4H，m－2×環(huán)丙基(CH2′s)，0.79(3H，s，C18-Me)，1.18(s，C19-Me)，3.02(1H，dq，C6-H)，3.25-3.33(1H，m，OCR)，3.43(1H，t，C17a-H)；13C NMR(CDCl3)88.83，128.46，155.09，193.22.
實(shí)施例24—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮將攪拌著的4—疊氮基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(1.32g，3.57mM)、三苯膦(1.14g，4.97mM)、四氫呋喃(25ml)和水(8ml)的溶液加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，蒸發(fā)除去多數(shù)溶劑。殘余物溶于二氯甲烷，上SiO2柱，進(jìn)行閃式色譜(甲苯-10％乙酸乙酯)，得到4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(0.53g，43.1％)，mp 85-88℃.IR 3446，3363，1672，1584cm-1；MS(CI)m/z 344(100％，M+＋1)，1H NMR(CDCl3)，0.38-0.61(4H，m，2×環(huán)丙基(CH2′s)，0.74(s，C18-Me)，1.15(s，C19-Me)，3.25-3.33(m，OCH)，3.44(t＋brs，C17α－H＋NH2)，13C NMR(CDCl3)，88.95，132.87，138.90，194.33.該化合物結(jié)構(gòu)如下 實(shí)施例34—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4，6—二烯—3—酮向加熱至60℃、并且劇烈攪拌著的如實(shí)施例1第一段所述方法制備的環(huán)氧化物(2.4g，5.92mM)在DMSO(50ml)中的混合物中加入疊氮化鈉(6.2g，95.5mM)，然后加入濃硫酸(0.42ml)。使反應(yīng)溫度升至100℃。在此溫度保持60分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入冷卻水(500ml)中。過濾收集所得沉淀，用水洗滌，干燥，經(jīng)閃式色譜(SiO2，甲苯-5％至20％乙酸乙酯)純化，得到4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4，6—二烯—3—酮(1.7g，84.0％)。
IR3454，3358，1670，1640，1592cm-2；Ms(CI)m/z 342(70％，M++1)，284(100％，M+＋1－C3H6O)；1H NMR(CDCl3)0.38-0.64(4H，m，2×環(huán)丙基CH2′s)，0.84(3H，s，C18-Me)，1.06(3H，s，C19-Me)，3.0-3.9(brs，NH2)，3.25-3.35(m，OCH)，3.48(t，C17a-H)，5.95(1H)，dd)，6.30(1H，dd)；13CNMR 88.66，121.90，132.15，132.75，135.69，194.37.該化合物結(jié)構(gòu)如下 實(shí)施例44—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮采用實(shí)施例1的方法，將17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(9.70g，29.5mM)、叔丁醇鉀(7.0g，62.4mM)和硝酸異丙酯(2.99ml)反應(yīng)，得到17β—環(huán)丙氧基—4—硝基雄—4—烯—3—酮，熔點(diǎn)137—38℃(甲醇)。
IR(CHCl3)，1695，1622(m)，1535，1373cm-1MS(CI)374(100％，M＋10，316(20％，M＋1－c－C3H5-O)1H-NMR(CDCl3)0.38-0.61(4H，m)，0.80(3H，s，C18-Me)，1.29(s，C19-Me)，3.25-3.33(1H，m，環(huán)丙基-CHO)，3.44(1H，t，C17-H).該化合物結(jié)構(gòu)如下 如下制備用于上述硝化作用的原料用Jones試劑(20ml)處理預(yù)先冷卻至-3℃的17β—環(huán)丙氧基—雄—5—烯—3β—醇(19.36g，58.9mM)的丙酮(1.9l)溶液。用甲醇分解過量的試劑。過濾除去固體。濃縮濾液，得到油狀物，該油狀物在硅膠上經(jīng)閃式色譜純化，得到17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(11.0g，57％)。
用于上述氧化作用的原料(17β—環(huán)丙氧基—雄—5—烯—3β—醇)可以按照Angelastro和Blohm的US4,966,897所述方法進(jìn)行制備。
4—硝基化合物可以按照下列方法化學(xué)還原
用鋅粉(1.0g)處理17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮(1.0g，2.71mM)(上述制備的或者通過其它已知技術(shù)制備的)的乙酸(10ml)溶液。在室溫劇烈攪拌該混合物1.5小時(shí)。過濾除去鋅鹽，用乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液與洗液合并，濃縮，得到黃色固體，然后將此黃色固體再溶解于乙酸乙酯中，用1M鹽酸(150ml)萃取3次。合并的酸提取液用氫氧化鈉(pH14)中和，用乙醚萃取。然后用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮，得到4—氨基—17—環(huán)丙氧基雄—4—烯—3—酮(0.59g)，熔點(diǎn)100—102℃(甲醇水溶液)。
IR 3354，1662，1620，1581cm-1MS(CI)344(100％，M＋1)1H-NMR 0.37-0.61(4H，m)，0.79(3H，s，C18-Me)，1.16(s，C19-Me)，3.25-3.33(m，環(huán)丙基-CHO)，3.44(t，C17-H).
該化合物結(jié)構(gòu)如下 或者，4—硝基化合物可以按照下列方法催化還原用Lindlar′s催化劑處理17β—環(huán)丙氧基—4—硝基雄—4—烯—3—酮(4.36g，11.6mM)的無水乙醇(125ml)溶液，然后用喹啉(80μl)處理。在氫氣氛和1個(gè)大氣壓下攪拌該混合物約117小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)頂端裝有炭的硅藻土過濾，用無水乙醇洗滌固體。濃縮合并的濾液和洗液，得到棕色液體(3.7g)，將其溶于二氯甲烷中，裝入用己烷∶乙酸乙酯(20∶80)制備的硅膠柱頂部，經(jīng)閃式色譜純化，取得200ml餾分，用己烷∶乙酸乙酯(20∶80)洗脫。
合并含有產(chǎn)物的餾分，并濃縮，放置得到淡黃色玻璃狀物質(zhì)(2.3g)。該結(jié)晶溶于甲醇中，經(jīng)棉花過濾。滴加水至開始結(jié)晶，然后將此結(jié)晶置于冰箱中過夜(12—18小時(shí))。過濾收集結(jié)晶，用冷卻的甲醇水溶液洗滌、再用水洗滌，然后真空干燥，得到4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)—雄—4—烯—3—酮，為淡黃色固體(1.97g)。
IR(KBr)ν3458，3372，1674，1622(m)，1585cm-1.
C22H33NO2的分析計(jì)算值C76.92；H9.68；N4.08.實(shí)測(cè)值C76.86；H10.04；N4.08.
1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.61(4H，m，2×CH2)，0.79(3H，s，C18-Me)，1.15(s，C19-Me)，3.27＋3.44＋ca.3.4(4H，環(huán)丙基-H，C17-H，NH2，m＋t，vbr.).
13C-NMR(CDCl3)δ88.96，132.92，138.74，194.30.
UV(EtOH)λ294(ε7570，1g.ε3.879)MS/CI 344(100％，M+1)，286(30％，M＋1-C3H5OH)實(shí)施例54—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮鹽酸鹽將4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮溶于乙酸乙酯(20ml)中，用在二惡烷(約2ml)中的4M鹽酸處理。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑。用乙酸乙酯研制所得固體，得到膠凝物質(zhì)，在蒸氣浴中加熱至固體分離。將混合物冷卻至室溫，用大約等量的己烷稀釋。過濾固體，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物。
IR(KBr)ν2675，1662，1641cm-1.
Ms(CI)344(100％，M＋1)，286(30％，M＋1，環(huán)丙基-OH)1H-NMR(CDCl3)0.38-0.61(4H，m，2×CH2)，0.79(3H，s，C18-Me)，1.25(s，C19-Me)，3.24(1E，m，環(huán)丙基-H)，3.42(1H，t，C17)，9.74(2H，v.br.，NH·HCl).
C22H34ClNO2的分析計(jì)算值C69.54，H9.02，N3.69；實(shí)測(cè)值C69.06，H8.89，N3.94.
實(shí)施例617β—環(huán)丙氨基—4—氨基孕—4—烯—3—酮將17β—環(huán)丙氨基—4—烯—3—酮(4.61g，14.07mmol)和叔丁醇鉀(4.74g，42.22mmol，3摩爾當(dāng)量)在叔丁醇(60ml)中的溶液加熱回流1小時(shí)。溶液一開始回流即加入所有硝酸異丙酯(1.43ml，14.07mmol，1摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)物緩緩冷卻至室溫，然后向反應(yīng)混合物中加入冰醋酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)。將反應(yīng)物在室溫放置過夜。過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅至白色。再用二氯甲烷(200ml)稀釋濾液，然后用半飽和濃度的氯化鈉水溶液(200ml)洗滌，然后用由等份的1/2飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液組成的溶液(200ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，并真空濃縮，在硅膠柱上經(jīng)閃式色譜(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到17β—環(huán)丙氨基—4—硝基雄—4—烯—3—酮，為黃色固體泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H，C18-Me)；1.30(s，3H，C18-Me)ppm.
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ6.46，7.20，11.70，27.64，20.79，23.54，27.07，29.62，29.68，30.84，33.03，34.06，35.11，37.54，39.116，42.40，52.37，53.75，68.84，146.66，160.73，187.47ppm.
IR(KBr)3435，2944，2870，1695，1533，1371，1013，766cm-1.
MS(EI)372(M+).該化合物結(jié)構(gòu)如下 將通過上述方法制備的17β—環(huán)丙氨基—4—硝基雄—4—烯—3—酮(670mg，1.80mmol)溶于無水乙醇(11ml)，用Lindlar催化劑(5.95Pd＋5.4％Pb)(268mg)處理，然后用喹啉(3μl)處理。在氫氣氛和大氣壓(約760mm/Hg)下劇烈攪拌該溶液18小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇(100ml)和二氯甲烷(100ml)洗滌。真空除去溶劑，產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜(47∶3，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到黃色油狀物，將其結(jié)晶得到淡黃色固體。熔點(diǎn)149—150℃(Et2O)。
IR(KBr)3474，3366，2945，1616，1577，1441，1369，1170，1011cm-1MS(CI/CH4)[M+＋H]3431H-NMR(33MHz，CDCl3)δ0.73(s，3H，C18-Me)，1.15(s，3H，C19-Me)，2.66(t，J＝9.3Hz，1H，C17-H)
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ6.464，7.185，11.289，20.803，23.682，24.757，29.683，29.753，30.914，32.860，34.899，35.307，37.904，42.453，52.910，54.549，69.014，132.938，138.860，194.343.該化合物結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
3.權(quán)利要求1的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
4.權(quán)利要求1的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
5.下式化合物的制備方法 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵，該方法包括在催化量的強(qiáng)酸存在下、在惰性溶劑中，將下式的環(huán)氧化物與疊氮化鈉反應(yīng)其中R、X和虛線如上所定義，和 (a)當(dāng)6，7—位不飽和時(shí)，接著在約60℃加熱，得到相應(yīng)的4—疊氮基—4—烯，然后在含水惰性溶劑中與三苯膦一起加熱，得到4—氨基化合物；或者(b)當(dāng)在6—位存在雙鍵時(shí)，接著在100℃加熱，得到4，6—二烯。
6.權(quán)利要求5的方法，用于制備4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮，該方法包括在60℃將4，5—環(huán)氧—17β—(環(huán)丙氧基)雄—3—酮與疊氮化鈉反應(yīng)，然后與三苯膦和水反應(yīng)。
7.權(quán)利要求5的方法，用于制備4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮，該方法包括在100℃將4，5—環(huán)氧—17β—(環(huán)丙氧基)雄—3—酮與疊氮化鈉反應(yīng)。
8.具有C17—20裂解酶和5α—還原酶抑制活性的單位劑型藥物組合物，該組合物含有藥物載體和下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
10.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
11.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
12.抑制C17—20裂解酶的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
14.權(quán)利要求12的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
15.權(quán)利要求12的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
16.抑制5α—還原酶的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
17.權(quán)利要求16的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
18.權(quán)利要求16的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
19.權(quán)利要求16的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
20.治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
21.權(quán)利要求20的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
22.權(quán)利要求20的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
23.權(quán)利要求20的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
24.治療雌激素引起所或者雌激素刺激的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
25.權(quán)利要求24的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
26.權(quán)利要求24的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
27.權(quán)利要求24的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
28.治療DHT介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)×獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
29.權(quán)利要求28的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
30.權(quán)利要求28的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
31.權(quán)利要求28的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
32.治療良性前列腺增生的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
33.權(quán)利要求32的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
34.權(quán)利要求32的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4，6—二烯—3—酮。
35.權(quán)利要求32的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
36.治療乳腺癌的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
37.權(quán)利要求36的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
38.權(quán)利要求36的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
39.治療前列腺癌的方法，該方法包括給需要治療的患者施用抑制有效量的下式化合物及其可藥用的鹽 其中A是O或NH，每個(gè)R獨(dú)立地選自氫和C1—C4低級(jí)烷基；每個(gè)X獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基；并且虛線是指可有可無的雙鍵。
40.權(quán)利要求43的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氧基)雄—4—烯—3—酮。
41.權(quán)利要求43的方法，其中的化合物是4—氨基—17β—(環(huán)丙氨基)雄—4—烯—3—酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-氨基-11-(環(huán)丙氧基)雄-4-烯-3-酮、4-氨基-17-(環(huán)丙氨基)雄-4-烯-3-酮和相關(guān)化合物，它們的合成方法，具有C
文檔編號(hào)A61K31/565GK1124490SQ94192228
公開日1996年6月12日 申請(qǐng)日期1994年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月25日
發(fā)明者P·M·維特拉伯, C·A·加特斯, M·R·阿格拉斯洛, J·O·約翰斯頓, T·T·坎拉恩 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司