專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的新型藥物，更詳細(xì)地講，涉及含有作為有效成分的磺基脫氫松香酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物，以及涉及所述有效成分在制備預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物中的應(yīng)用，進(jìn)一步涉及預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的方法。
潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎或Behcet病的發(fā)病機(jī)理至今還沒(méi)能弄清，但它們的免疫學(xué)機(jī)理近來(lái)引起廣泛注意。在這些炎癥性腸道疾病的藥物治療中，已經(jīng)使用了免疫抑制劑、類(lèi)固醇、柳氮磺吡啶等，但對(duì)某些病人它們不能達(dá)到足夠的效果。除此之外，它們的副作用有待改善。鑒于這些情形，希望開(kāi)發(fā)更有效而且高度安全的藥物。
另一方面，已經(jīng)知道磺基脫氫松香酸或其鹽具有抑制酸分泌、胃蛋白酶分泌等的活性，而且可以用作預(yù)防或治療消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)或胃炎的藥物(JP-A-58-77814、JP-A-63-165361、JP-A-2-167258)。已認(rèn)識(shí)到消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)或胃炎和炎癥性腸道疾病不僅病變部位不同，而且它們的發(fā)病機(jī)理也完全不同。在消化性潰瘍?nèi)缥笣兒褪改c潰瘍的發(fā)病機(jī)理方面，對(duì)胃液的消化作用不能不加以考慮。在這些疾病的藥物治療中，具有抑制胃酸分泌活性的藥物例如組胺H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑主要用于治療消化性潰瘍或胃炎。另一方面，免疫抑制劑、類(lèi)固醇、柳氮磺吡啶等主要用于治療炎癥性腸道疾病，其治療完全不同于消化性潰瘍或胃炎的藥物治療。
一直以來(lái)，完全不知道磺基脫氫松香酸或其鹽在預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病方面是有效的。
研究用于炎癥性腸道疾病的新型藥物時(shí)，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在JP-A-58-77814、JP-A-63-165361等上公開(kāi)的磺基脫氫松香酸或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病顯示出極好的效果，并且完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物，該藥物含有作為有效成分的下式(I)的磺基脫氫松香酸(化學(xué)名(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八去氫-1，4a-二甲基-7-(1-甲乙基)-6-磺基-1-菲羧酸)或其藥學(xué)上可接受的鹽 本發(fā)明還涉及所述磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的的藥物中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明提供預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的方法，該方法包括將所述磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽口服或胃腸外給予炎癥性腸道疾病患者。
式(I)磺基脫氫松香酸的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如堿金屬鹽(如鈉、鋰、鉀等)、堿土金屬鹽(如鎂、鈣等)、金屬鹽(如鋁)。其中優(yōu)選鹽為磺基脫氫松香酸鈉鹽，尤其是其單鈉鹽或二鈉鹽，而且最優(yōu)選鹽是磺基脫氫松香酸的單鈉鹽?；腔摎渌上闼岬膯吴c鹽比其二鈉鹽更有優(yōu)勢(shì)，因前者更不易吸濕和更穩(wěn)定(JP-A-63-165361)。此外，藥學(xué)上可接受的磺基脫氫松香酸鹽也可以以其水合物的形式存在，并且磺基脫氫松香酸單鈉鹽水合物可以是例如其五水化合物，即磺基脫氫松香酸單鈉鹽五水合物。式(I)磺基脫氫松香酸單鈉鹽五水合物(化學(xué)名(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氫-1，4a-二甲-7-(1-甲乙基)-6-磺基-1-菲羧酸6-鈉鹽五水化合物)稱(chēng)為Ecabet鈉。
根據(jù)本發(fā)明者的研究，有效成分磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽幾乎不能在腸道吸收，當(dāng)口服給藥時(shí)，它能有效到達(dá)腸道下部，并能附著于病變部位粘膜上，發(fā)揮其藥理作用，使其療效極其優(yōu)異。此外，有效成分磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽幾乎沒(méi)有副作用，而其安全性非常高。
預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的本發(fā)明藥物對(duì)節(jié)段性回腸炎腸病變(包括瘺管)、Behcet病腸病變、潰瘍性結(jié)腸炎、出血性直腸潰瘍、回腸囊炎(ileum pouchitis)等有效。
此外，由于本發(fā)明的有效成分磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽能治療腸病變且不會(huì)引起狹窄，因此它也可以用于預(yù)防腸道狹窄，尤其是預(yù)防伴有炎癥性腸病的腸道狹窄。當(dāng)外科手術(shù)治療炎癥性腸道疾病患者時(shí)，可建造人工肛門(mén)，但是對(duì)該病人，這樣的炎癥偶爾會(huì)擴(kuò)展人工肛門(mén)的周?chē)１景l(fā)明的有效成分磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)人工肛門(mén)外周炎癥也有效。
本發(fā)明的有效成分磺基脫氫松香酸(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽既可口服給藥，也可直腸給藥，此外可通過(guò)人工肛門(mén)(帶有人工肛門(mén)的病人)直接給藥到腸道，或直接涂覆在人工肛門(mén)外周炎癥上。
用于預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的本發(fā)明藥物能以口服制劑、腸內(nèi)灌注制劑、栓劑或外用制劑形式使用，應(yīng)按給藥途徑選用制劑?？诜苿┛梢允枪腆w制劑如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑，或液體制劑如溶液、懸浮液等。適合口服給藥的制劑可含有藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。藥學(xué)上可接受的適合于固體制劑(如片劑或膠囊)的載體或賦形劑可以是例如粘合劑(如阿拉伯膠、明膠、糊精、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮)、稀釋劑(如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣、檸檬酸鈣、結(jié)晶纖維素)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、無(wú)水硅酸)、崩解劑(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、藻酸)和潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。適合于液體制劑(如溶液或懸浮液)的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑可以是例如水性溶媒(如水)、懸浮劑(如阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠)、表面活性劑(如卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、單硬脂酸甘油酯)及非水性溶媒(如甘油、丙二醇、植物油)。此外，液體制劑可含有防腐劑(如對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯)、調(diào)味劑和/或著色劑。
腸內(nèi)灌注制劑(灌腸劑)可以是使用上述水溶媒或懸浮劑制備的水溶液或懸浮液劑型。必要時(shí)，灌腸劑可以是使用增稠劑如聚丙烯酸、明膠等而制備的溶膠或凝膠制劑。
栓劑可以用常規(guī)的方法通過(guò)混合有效成分式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽與市售油性基質(zhì)如Witepsole等或水溶性基質(zhì)如聚乙二醇、甘油明膠等制得。栓劑可以是膠囊劑型栓劑、片劑型栓劑或軟膏劑型栓劑。
外用制劑可以包括外用散劑、軟膏劑、乳膏劑等。
在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防或治療”包括癥狀改善、防止病情加重、保持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)、防止腸道狹窄，還包括預(yù)防外科手術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)防手術(shù)部位狹窄。
本發(fā)明藥物有效成分化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可以按給藥途徑、患者年齡、體重、患者情況或所治療疾病的嚴(yán)重性而不同，但是成年人日劑量通常在約10mg-300mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選在約20mg-300mg/kg范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選在50mg/kg-200mg/kg范圍內(nèi)。
在本說(shuō)明書(shū)中，炎癥性腸道疾病不僅指嚴(yán)格意義上的炎癥性腸道疾病如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，而且也指廣泛意義上的炎癥性腸道疾病，包括伴有Behcet病的腸道病變、出血性直腸潰瘍、回腸囊炎、腸結(jié)核、局部缺血性腸炎、藥物性結(jié)腸炎、輻射性腸炎、感染性腸炎等。
即將含有Ecabet鈉的顆粒(0.5g，商品名Gastrome顆粒，每1.5g含Ecabet鈉1.0g，以下簡(jiǎn)稱(chēng)為含Ecabet鈉顆粒)懸浮于生理鹽水中，混合物直腸內(nèi)注射給予Fischer大鼠。1小時(shí)后，25％的醋酸溶液直腸內(nèi)注射給予所述大鼠。給予醋酸后2小時(shí)，從大鼠切取腸樣品，用肉眼以及顯微鏡觀察腸內(nèi)壁表面病理組織學(xué)變化，對(duì)腸粘膜損害進(jìn)行肉眼和組織學(xué)評(píng)價(jià)。在對(duì)照組重復(fù)相同的操作過(guò)程，但給予生理鹽水，而不是含Ecabet鈉顆粒的生理鹽水懸浮液。
結(jié)果，在生理鹽水處理大鼠觀察到醋酸引起的廣泛腸粘膜損害，而用本發(fā)明的有效成分Ecabet鈉治療的大鼠，幾乎觀察不到腸粘膜損害。由此證明，本發(fā)明的有效化合物(I)可用作預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物。另外，按照下述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)比較生理鹽水處理組和Ecabet鈉處理組的腸粘膜損害程度，所述標(biāo)準(zhǔn)是基于Classification andEvaluation of Macpherson，B.R.等，Digestion，17，第135-150頁(yè)(1978)的方法。數(shù)據(jù)列于表1。
表1

注釋在上表1中的各得分值是按下列評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1)和(2)的每項(xiàng)評(píng)分(0-3)總和的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差。(1)肉眼可見(jiàn)損害程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(i)粘膜血管可見(jiàn)度(分?jǐn)?shù))好 0中等(可見(jiàn)區(qū)域占整個(gè)區(qū)域的一半以上) 1差(可見(jiàn)區(qū)域占整個(gè)區(qū)域的一半以下)2
無(wú) 3(ii)紅斑無(wú) 0線性紅斑 1斑點(diǎn)狀紅斑 2彌漫性紅斑 3(iii)出血無(wú) 0點(diǎn)狀出血 1斑點(diǎn)狀出 2多發(fā)性出血 3(iv)糜爛/潰瘍無(wú) 0小(小于1mm×1mm) 1中等(小于5mm×5mm) 2大(5mm×5mm或更大)或多發(fā)性 3(2)組織學(xué)損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(i)損害面積(分?jǐn)?shù))無(wú) 0網(wǎng)狀損害 1損害限于基部或末端部位 2彌漫性損害 3(ii)水腫
無(wú) 0輕度 1中度 2重度 3(iii)出血無(wú) 0網(wǎng)狀 1限于基部或末端部位 2彌漫性 3(iv)糜爛/潰瘍無(wú) 0粘膜上層 1粘膜下層 2潰瘍 3實(shí)驗(yàn)2對(duì)TNBS性腸炎的療效本發(fā)明有效成分Ecabet鈉給藥于預(yù)先已腸內(nèi)注入TNBS導(dǎo)致慢性腸炎的Fischer大鼠，然后再給予醋酸。研究Ecabet鈉對(duì)由醋酸導(dǎo)致腸粘膜損害的預(yù)防或治療作用。
即TNBS(2，4，6-三硝基苯磺酸)在50％乙醇中的溶液，以每1kg體重50mg的劑量注入Fischer大鼠腸內(nèi)以產(chǎn)生TNBS性腸炎。三周后，將含Ecabet鈉顆粒(0.5g)懸浮于生理鹽水中，并將該混合物給藥于大鼠直腸內(nèi)。30分鐘后，25％的醋酸溶液注入此大鼠直腸內(nèi)，給予醋酸后2小時(shí)，從大鼠取出腸樣品，按照Macpherson分類(lèi)和評(píng)價(jià)方法，以實(shí)驗(yàn)1中相同方式，對(duì)其腸粘膜損害進(jìn)行肉眼和組織學(xué)上評(píng)分和評(píng)價(jià)。對(duì)照組重復(fù)相同操作過(guò)程，但是給予生理鹽水，而不是含Ecabet鈉顆粒在生理鹽水中的懸浮液。
結(jié)果列于表2。
表2

*P＜0.05(與生理鹽水處理組比較)如表2所示，在生理鹽水處理組大鼠所觀察到的腸粘膜損害，在Ecabet鈉處理組大鼠被有效抑制。由此證明，本發(fā)明的活性化合物(I)可用作預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物。實(shí)驗(yàn)3對(duì)Behcet病病人的臨床效果1)給予本發(fā)明藥物之前的病人情況一名26歲女性患者，其診斷為腸道Behcet病伴有小腸多發(fā)性潰瘍病變，并已用藥物治療(即給予類(lèi)固醇等)。由于嚴(yán)重黑糞便和局部腹膜炎，該病人已做過(guò)二次腸切除手術(shù)，但保留腸道的腸病變惡化，而且進(jìn)而出現(xiàn)腸梗阻、黑糞便和吻合復(fù)發(fā)性腹膜炎。為了切除受損的腸部位，切開(kāi)病人的腹部，但損害的面積太大以致不能進(jìn)行切除，安置了回腸襻人工肛門(mén)以便給予Ecabet鈉。2)給予本發(fā)明藥物的效果給予上述病人Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，一天口服給藥二次。此外，將所述顆粒(1.5g)于乳缽中研成粉，懸浮于水中，然后通過(guò)人工肛門(mén)一天二次直接給藥到腸道。Ecabet鈉給藥后，幾天內(nèi)疼痛和黑糞便便消失了。而且在開(kāi)始給藥后兩周，用內(nèi)窺鏡觀察發(fā)現(xiàn)潰瘍病變明顯改善，因此證實(shí)損害幾乎已治愈。甚至于開(kāi)始給藥后7個(gè)月未復(fù)發(fā)。實(shí)驗(yàn)4對(duì)節(jié)段性回腸炎病人的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一名21歲的女性患者，根據(jù)病理資料診斷為大、小腸節(jié)段性回腸炎。病情惡化和緩解交替發(fā)生，該病人用常規(guī)藥物治療，但肛門(mén)部位病變和腸道出血惡化沒(méi)能得到控制。即使考慮用手術(shù)切除損害，但損害面積太大以致不能切除，因此，為了給予Ecabet鈉而安置回腸襻人工肛門(mén)。2)給予本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，于乳缽中研成粉，懸浮于水中，然后通過(guò)人工肛門(mén)一天一次直接給藥到腸道。給藥后，病人逐漸康復(fù)，甚至于從給藥開(kāi)始過(guò)去一年后，沒(méi)有觀察到病情惡化。
用內(nèi)窺鏡觀察腸道病變組織時(shí)，給藥前觀察到的腸粘膜損害在給藥開(kāi)始一年后消失。實(shí)驗(yàn)5對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)49歲的女性患者被診斷左邊結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎。病人使用5-氨基水楊酸和類(lèi)固醇藥物，并用leukocytapheresis治療，但直腸病變?nèi)匀淮嬖?，并且癥狀沒(méi)有進(jìn)一步的改善。炎癥被評(píng)分為Matts三級(jí)(Quarterly Journal of Medicine，New Series，No.120，October 1961)，在用內(nèi)窺鏡檢查時(shí)，直腸因太脆弱而出血。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，于乳缽中研成粉，懸浮于生理鹽水(20ml)中，然后通過(guò)肛門(mén)一天二次直腸給藥。給藥后，炎癥減輕到Matts二級(jí)，炎癥面積縮小。即用內(nèi)窺鏡觀察腸組織病變時(shí)，在開(kāi)始給藥Ecabet鈉后11天，其炎癥明顯改善，由此確定Ecabet鈉的優(yōu)良功效。而且，甚至于給藥開(kāi)始后5個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。實(shí)驗(yàn)6對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)27歲的男性患者被診斷為左邊結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎。病人使用5-氨基水楊酸、predonine和類(lèi)固醇藥物后，炎癥控制到直腸部位彌漫性潰瘍程度，但沒(méi)獲得進(jìn)一步的改善。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，于乳缽中研成粉，懸浮于生理鹽水(20ml)中，然后通過(guò)肛門(mén)一天二次直腸給藥。給藥后，潰瘍改善為紅色疤痕。即用內(nèi)窺鏡觀察病變腸組織，在開(kāi)始給藥Ecabet鈉18天后，潰瘍轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色疤痕。此難治性潰瘍幾乎是不能醫(yī)治轉(zhuǎn)化為紅色疤痕的，由此證實(shí)了Ecabet鈉的顯著功效。實(shí)驗(yàn)7對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)58歲的女性患者被診斷為左邊結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎。病人使用柳氮磺吡啶和predonine藥物，并用leukocytapheresis治療，但直腸部位的炎癥沒(méi)能控制，且持續(xù)出血和黑糞便。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，于乳缽中研成粉，懸浮于生理鹽水(20ml)中，然后通過(guò)肛門(mén)一天二次直腸給藥。給藥后，炎癥明顯改善，僅留下輕微的紅斑。即用內(nèi)窺鏡觀察腸組織病變時(shí)，在開(kāi)始給藥Ecabet鈉12天后，炎癥幾乎消失，Ecabet鈉給藥后，癥狀獲得顯著改善。
以潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)5-7為例，Ecabet鈉給藥前和給藥后所觀察到的損害列于表3。
表3

實(shí)驗(yàn)8對(duì)急性出血性直腸潰瘍的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)74歲的男性患者，為治療HCV相關(guān)性肝硬變、肝細(xì)胞癌和食管靜脈曲張而住院。為治療食管靜脈曲張，在進(jìn)行內(nèi)窺鏡硬化治療后，在整個(gè)直腸下段出現(xiàn)急性出血性直腸潰瘍。用完全非腸道營(yíng)養(yǎng)治療該病人52天，但病情沒(méi)見(jiàn)好轉(zhuǎn)。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，懸浮于水中，然后通過(guò)肛門(mén)注入，一天二次，用藥約一個(gè)半月。潰瘍治愈而且沒(méi)有任何瘢痕性狹窄。實(shí)驗(yàn)9對(duì)急性出血性直腸潰瘍的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)72歲的女性患者，為治療右大腿骨折而住院。在其治療期間，整個(gè)直腸下段發(fā)生急性出血性直腸潰瘍。用完全非腸道營(yíng)養(yǎng)治療該病人，但病情沒(méi)見(jiàn)好轉(zhuǎn)。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，懸浮于水中，然后通過(guò)肛門(mén)注入，一天二次，用藥約二個(gè)半月。潰瘍被治愈，并沒(méi)有任何瘢痕性狹窄。實(shí)驗(yàn)10對(duì)急性出血性直腸潰瘍的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)79歲的女性患者，為治療胰腺癌而住院。在其治療期間，整個(gè)直腸下段發(fā)生急性出血性直腸潰瘍。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，懸浮于水中，然后通過(guò)肛門(mén)注入，一天二次，用藥約一個(gè)月。潰瘍被治愈，并沒(méi)有任何瘢痕性狹窄。實(shí)驗(yàn)11對(duì)回腸囊炎的臨床效果1)本發(fā)明藥物給藥之前的病人情況一個(gè)42歲的男性患者，在手術(shù)后的治療期間，在進(jìn)行潰瘍性結(jié)腸炎手術(shù)的回腸囊/肛門(mén)吻合的回腸囊部位，出現(xiàn)伴有急性出血性潰瘍的回腸囊炎。2)用本發(fā)明藥物的效果上述病人給藥Ecabet鈉。即含Ecabet鈉顆粒(1.5g)，懸浮于水中，然后通過(guò)肛門(mén)注入，一天二次，用藥約4個(gè)月?；啬c囊炎和潰瘍被治愈，并沒(méi)有任何瘢痕性狹窄。制劑1Ecabet鈉(700g)、D-甘露醇(252.7g)、氯化鈉(20g)、天門(mén)冬氨酯(5g)和硬脂酸鎂(20g)濕法制顆粒，加入L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，混合上述混合物制得顆粒劑。制劑2Ecabet鈉(700g)、D-甘露醇(255g)、氯化鈉(20g)、天門(mén)冬氨酯(5g)和硬脂酸鎂(20g)加水，將混合物濕法制粒而得顆粒劑。制劑3Ecabet鈉(700g)、D-甘露醇(175g)、氯化鈉(105g)和硬脂酸鎂(20g)，混合制得散劑。制劑4Ecabet鈉(700g)、D-甘露醇(265.8g)、氯化鈉(7g)、天門(mén)冬氨酯(5g)和硬脂酸鎂(20g)濕法制顆粒，另外加L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，混合上述混合物，用壓片機(jī)壓片制得片劑。制劑5Ecabet鈉(700g)、D-甘露醇(242.7g)、氯化鉀(30g)、天門(mén)冬氨酯(5g)和硬脂酸鎂(20g)濕法制顆粒，另外加L-薄荷醇(0.3g)和含水二氧化硅(2g)，混合上述混合物制得顆粒劑。制劑6按制劑1制得的制劑，再于乳缽中碾成粉，取此粉(3g)懸浮于水(100ml)中制得灌腸劑。制劑7按制劑2制得的制劑，再于乳缽中碾成粉，取此粉(1.5g)懸浮于生理鹽水(20ml)中制得灌腸劑。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的有效成分磺基脫氫松香酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，對(duì)預(yù)防或治療發(fā)病機(jī)理不同于消化性潰瘍或胃炎的炎癥性腸道疾病是有效的。而且，本發(fā)明的有效成分磺基脫氫松香酸或其藥學(xué)上可接受的鹽幾乎在腸道不吸收，以致它幾乎沒(méi)有副作用，即使口服也沒(méi)副作用，并能有效附著于目標(biāo)腸部位粘膜上而抑制其炎癥，由此能預(yù)防或治療腸病變，以致能取得相當(dāng)好的預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的功效。此外，本發(fā)明的藥物對(duì)用炎癥性腸道疾病常規(guī)藥物不能治的難治性炎癥性腸道疾病也有效。因此，本發(fā)明藥物作為炎癥性腸道疾病的預(yù)防或治療藥物是相當(dāng)有益的。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物，該藥物含有作為有效成分的以下結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的預(yù)防或治療藥物，它是用于口服給藥或腸內(nèi)灌注的制劑形式。
4.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是選自以下的疾病節(jié)段性回腸炎或Behcet病伴有的腸道病變、潰瘍性結(jié)腸炎、出血性直腸潰瘍和回腸囊炎。
5.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是選自以下的疾病節(jié)段性回腸炎或Behcet病伴有的腸道病變和潰瘍性結(jié)腸炎。
6.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是節(jié)段性回腸炎伴有的腸道病變。
7.按照權(quán)利要求6的預(yù)防或治療藥物，其中節(jié)段性回腸炎伴有的腸道病變是瘺管。
8.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是Behcet病伴有的腸道病變。
9.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是潰瘍性結(jié)腸炎。
10.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是出血性直腸潰瘍。
11.按照權(quán)利要求1的預(yù)防或治療藥物，其中所述炎癥性腸道疾病是回腸囊炎。
12.以下結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物中的應(yīng)用
13.按照權(quán)利要求12的用途，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
14.一種預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的方法，該方法包括將有效量的以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予炎癥性腸道疾病病人
15.按照權(quán)利要求14的預(yù)防或治療方法，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
16.一種預(yù)防腸道狹窄的藥物，該藥物含有作為有效成分的所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.按照權(quán)利要求16的預(yù)防藥物，其中所述腸道狹窄是由炎癥性腸道疾病引起的腸道狹窄。
18.一種預(yù)防或治療人工肛門(mén)外周炎癥的藥物，該藥物含有作為有效成分的所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防腸道狹窄的藥物中的應(yīng)用。
20.按照權(quán)利要求19的用途，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
21.所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療人工肛門(mén)外周炎癥的藥物中的應(yīng)用。
22.按照權(quán)利要求21的用途，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
23.一種預(yù)防腸道狹窄的方法，該方法包括將有效量的所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要病人。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
25.一種預(yù)防或治療人工肛門(mén)外周炎癥的方法，該方法包括將有效量的所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要病人。
26.按照權(quán)利要求25的預(yù)防或治療方法，其中所述結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是磺基脫氫松香酸單鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的新型藥物，該藥物含有作為有效成分的以下通式(I)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述藥物適合口服給藥或腸灌注給藥。本發(fā)明涉及應(yīng)用所述化合物制備預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的藥物；本發(fā)明提供預(yù)防或治療炎癥性腸道疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1414850SQ00818150
公開(kāi)日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月11日
發(fā)明者河野透, 野村昌史 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社