專利名稱：用作激酶抑制劑的吲唑基取代的吡咯啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求在2000年12月8日提交的第60/254,166號臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明涉及一些新的化合物、制備它們的方法和治療或改善激酶或雙重激酶(dual-kinase)介導(dǎo)的病癥的方法。更具體來說，本發(fā)明涉及用作選擇性激酶或雙重激酶抑制劑的吲唑基取代的吡咯啉化合物，制備所述化合物的方法，和治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
Davis等人的美國專利5,057,614描述了式I所示取代的吡咯化合物 其中R1代表氫、烷基、芳基(限于苯基)、芳烷基(限于苯基烷基)、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基烷基氨基烷基、疊氮基烷基、酰基氨基烷基、酰硫基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、異硫氰酸根合烷基、吡喃葡萄糖基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、羥基烷硫基烷基、巰基烷硫基烷基、芳硫基烷基或羧基烷硫基烷基或下式所示的基團(tuán)
-(CH2)n-W-Het， -(CH2)n-T-C(＝V)-Z，(a) (b)-(CH2)n-NH-C(＝O)-Im，或-(CH2)n-NH-C(＝NH)-Ar(c) (d)其中Het代表雜環(huán)基，W代表NH、S或一個(gè)鍵，T代表NH或S，V代表O、S、NH、NNO2、NCNORCHNO2，Z代表烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，Im代表1-咪唑基，Ar代表芳基，且n代表2-6；R2代表氫、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、?；被榛⑼榛酋；被榛?、芳基磺酰基氨基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亞磺?；?；R3代表碳環(huán)或雜環(huán)芳基；R4、R5、R6和R7分別獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、?；被?、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；X和Y當(dāng)中有一個(gè)代表O，另一個(gè)代表O、S、(H，OH)或(H，H)；條件是當(dāng)R2代表氫、R3代表3-吲哚基或6-羥基-3-吲哚基，R4、R5和R7分別代表氫，R6代表氫或羥基，且X和Y都代表O時(shí)，和當(dāng)R2代表氫，R3代表3-吲哚基，R4、R5、R6和R7分別代表氫，X代表(H，H)，且Y代表O時(shí)，R1不是氫；以及酸性式I化合物與堿和堿性式I化合物與酸的可藥用鹽，所述化合物可用作控制或預(yù)防炎性、免疫、支氣管肺和心血管病癥的治療活性物質(zhì)。
本發(fā)明的新化合物在結(jié)構(gòu)上與Davis的5,057,614專利中公開的化合物不同。特別是，Davis的5,057,614專利公開了式I所示的吲哚基取代的吡咯化合物，其可以在R3位置上被碳環(huán)或雜環(huán)芳基進(jìn)一步取代。R3所代表的碳環(huán)芳基可以是單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選是單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，即苯基或萘基，其可以是被取代或者未取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、?；被?、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；Ｅc本發(fā)明化合物不同，在Davis的′614專利中用R3表示的碳環(huán)芳基的實(shí)例是苯基、2-、3-或4-氯苯基、3-溴苯基、2-或3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或3-三氟甲基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、3-或4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亞磺?；交?、4-甲基磺?；交?-或2-萘基。R3所代表的雜環(huán)芳基可以是5或6元雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基可任選攜帶稠合的苯環(huán)，并且可以是被取代或者未取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；?。與本發(fā)明化合物不同，在Davis的′614專利中用R3表示的雜環(huán)芳基的實(shí)例是2-或3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1-甲基-2-吡咯基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、1-或2-甲基-3-吲哚基、1-甲氧基甲基-3-吲哚基、1-(1-甲氧基乙基)-3-吲哚基、1-(2-羥基丙基)-3-吲哚基、1-(4-羥基丁基)-3-吲哚基、1-[1-(2-羥基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-[1-(2-巰基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-(1-苯硫基乙基)-3-吲哚基、1-[1-(羧基甲硫基)乙基]-3-吲哚基和1-芐基-3-吲哚基。
Davis等人的美國專利5,721,245描述了式I所示的取代的4-[3-吲哚基]-1H-吡咯酮化合物 其中R是氫或羥基，R1和R2一起是式-(CH2)n-所示基團(tuán)，R7是氫，或者R1與R7一起是式-(CH2)n-所示基團(tuán)，且R2是氫；R3是芳基或芳雜環(huán)基；R4、R5和R6分別獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、?；被?、烷硫基、烷基亞磺?；蛲榛酋；?；R8是式-(CH2)p-R9或-(CH2)q-R10所示基團(tuán)；R9是氫、烷基羰基、氨基烷基羰基、氰基、脒基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基或氨基硫代羰基；R10是羥基、烷氧基、鹵素、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、?；被?、烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、烷硫基、烷氧基羰基氨基、氨基酰基氨基、氨基羰基氨基、異硫氰酸根合、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、經(jīng)由氮原子連接的5或6元飽和含氮雜環(huán)或式-U-C(V)-W基團(tuán)；U是S或NH；V是NH、NNO2、NCN、CHNO2；W是氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；X和Y當(dāng)中有一個(gè)是O，另一個(gè)是O或(H，H)；Z是CH或N；m、p和q獨(dú)立地為0-5的整數(shù)，且n是1-5的整數(shù)，條件是當(dāng)Z是N時(shí)，q和m獨(dú)立地為2-5；以及酸性式I化合物與堿和堿性式I化合物與酸的可藥用鹽，所述化合物可用作控制或預(yù)防炎性、免疫、支氣管肺和心血管病癥的治療活性物質(zhì)。
本發(fā)明的新化合物在結(jié)構(gòu)上與Davis的5,721,245專利中公開的化合物不同。特別是，Davis的5,721,245專利公開了式I所示的4-[3-吲哚基]-1H-吡咯酮(pyrrolone)化合物，其可以在R3位上被芳基或芳雜環(huán)基進(jìn)一步取代。單獨(dú)或組合使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基，其可以是被取代或者未取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、?；被?、烷硫基、烷基亞磺酰基和烷基磺?；?。與本發(fā)明化合物不同，在Davis的′245專利中，這樣的芳基的實(shí)例是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亞磺?；交?、4-甲基磺?；交?-萘基、2-萘基等。術(shù)語“芳雜環(huán)基”是指5或6元雜環(huán)芳基，所述雜環(huán)芳基可任選攜帶稠合的苯環(huán)，并且可以是被取代或者未取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、?；被?、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；Ｅc本發(fā)明化合物不同，在Davis的′245專利中，這樣的雜環(huán)基的實(shí)例是可未取代或以所指定的方式被取代的2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、3-苯并呋喃基、2-吡咯基、3-吲哚基等。經(jīng)由氮原子連接的5或6元飽和含氮雜環(huán)可含有另外的氮或氧或硫原子，這樣的雜環(huán)的實(shí)例是1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
Heath，Jr.等人的美國專利5,624,949描述了下式所示的雙吲哚馬來酰亞胺衍生物 W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞鏈烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合二環(huán)-、-稠合二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基，或者X、Y和W一起形成(CH2)n-AA-；R1獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4)烷基；R2是氫、CH3CO-、NH2或羥基；R3是氫、(CH2)m-芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-C(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基，或者與它們所鍵合的氮原子一起形成飽和或不飽和5或6元環(huán)；AA是氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0、1、2或3；且n獨(dú)立地為2、3、4或5，所述化合物可用作蛋白激酶C(PKC)抑制劑和選擇性PKCβ-I和PKCβ-II抑制劑。
專利申請WO 00/06564公開了用作PKCβ抑制劑的式(I)所示二取代的馬來酰亞胺化合物
其中R1代表氫或烷基；R2代表芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)；R3、R5、R6、R7和R8分別代表氫、鹵素、羥基、氨基、烷基或烷氧基；其R4是W，或者R4與R3或R4與R5可一起形成被其上面的W取代的環(huán)；其中W代表-(CH2)l-(Y)m-(CH2)n-Z。
專利申請WO 00/21927描述了式(I)所示的3-氨基-4-芳基馬來酰亞胺化合物或其可藥用衍生物 其中R是氫、烷基、芳基或芳烷基；R1是氫、烷基、芳烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基；R3是氫、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基或其中芳基部分是取代或未取代的芳烷基；或者R1和R3與它們所連接的氮一起形成單環(huán)或稠合的、任選取代的飽和或不飽和雜環(huán)，和用于治療需要抑制GSK-3的病癥例如糖尿病、癡呆癥例如阿爾茨海默氏病和躁狂抑郁癥的方法。
本發(fā)明的吲唑基取代的吡咯啉化合物迄今為止沒有被公開過。
因此，本發(fā)明的目的是提供用作激酶或雙重激酶抑制劑(特別是選自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶；更特別是選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶)的吲唑基取代的吡咯啉化合物，其制備方法，和治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)所示吲唑基取代的吡咯啉化合物及其可藥用鹽 式(I)其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基)}、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-芳基、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代的C1-7烷基和-(C1-7)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自下列基團(tuán)氫、C1-7烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、(鹵素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-7烷基、羥基、未取代的C1-7烷氧基、(鹵素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7)烷基(C1-7)烷氧基、-(C1-7)烷基-羥基、-(C1-7)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-7)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-7烷基)、-(C1-7)烷基-氨基(C1-7)烷基氨基、-C1-7烷基-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-C1-7烷基-NH-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SH、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-O-C(O)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(N)、(C1-7)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-7)烷基-CO2H、-(C1-7)烷基-C(O)-O-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-6-雜環(huán)基、-(CH2)2-6-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-7烷基))；X選自N和CR5；R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基；Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，且另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；且R5選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
本發(fā)明涉及用作選擇性激酶或雙重激酶抑制劑的吲唑基取代的吡咯啉化合物；特別是，所述激酶選自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3；更特別地，所述激酶選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明吲唑基取代的吡咯啉化合物的方法以及所述化合物的藥物組合物和藥物。
本發(fā)明還涉及治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法。具體地講，本發(fā)明方法涉及治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥，例如但不限于心血管疾病、糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫性病癥、皮膚病、腫瘤病癥和CNS病癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-NH2、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-4)烷基-SO2-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-N[(C1-4)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-C(O)H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-CO2H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-4)烷基-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-OH、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-NH2、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-S-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-NH2、-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-4)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基和硝基)}、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-芳基、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-4)烷基-雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自下列基團(tuán)氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
更優(yōu)選地，R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羥基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基和鹵素)}、芳基和雜芳基{其中芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基和雜芳基}；條件是如果R2選自氫和未取代C1-4烷基，則R1不選自下列基團(tuán)氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素和未取代的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中R1選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、羥基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基和鹵素)}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基和雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素和未取代的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
更優(yōu)選地，R1選自氫、C1-4烷基、C2-3鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、羥基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任選被甲基取代)、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基和喹啉基(其中所述苯基和苯并[b]噻吩基任選被1-2個(gè)氯取代基取代)}、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基、喹啉基和異喹啉基(其中所述苯基、萘基和吡啶基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素和羥基；和其中所述苯基任選被一個(gè)選自苯基和噻吩基的取代基取代)；條件是如果R2選自氫、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自氫、C1-4烷基、苯基(其中所述苯基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基)、-(C1-4)烷基-苯基(其中所述苯基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)氯取代基取代)、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中R2選自氫、C1-4烷基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羥基和雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基任選被1-2個(gè)C1-4烷基取代基取代)}和雜芳基；條件是如果R2選自氫和未取代的C1-4烷基，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
更優(yōu)選地，R2選自氫、C1-4烷基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和苯基(C1-4)烷基)、羥基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、嗎啉基和哌嗪基(其中所述哌嗪基任選被甲基取代)}和吡啶基；條件是如果R2選自氫和未取代的C1-4烷基，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括其中X選自N和CR5的式(I)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-4)烷基-雜芳基。
更優(yōu)選地，R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和鹵素。
最優(yōu)選地，R3和R4獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氰基和氯。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)。
更優(yōu)選地，Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，另一個(gè)選自O(shè)和(H，H)。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案包括定義如下的式(I)化合物其中R5選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
更優(yōu)選地，R5選自C1-4烷基和芳基。
最優(yōu)選地，R5選自甲基和萘基。
式(I)化合物的實(shí)例包括選自式(Ia)的化合物及其可藥用鹽(關(guān)于R2取代基的N1和N2分別表示R2連接在吲唑環(huán)的N1-或N2-位上) 式(Ia)其中R1、R2、R3和R4選自編號R1R2R3R41H2C＝CH N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H；2H2C＝CH N1-[MeNHCH2CH(OH)CH2] H H；3H2C＝CH N1-[Me2N(CH2)3]H H；4H2C＝CH N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] 5-Cl H；5H2C＝CH N1-[Me2N(CH2)3]5-Cl H；6H2C＝CH N1-[Me2N(CH2)3]H 5-Cl；7H2C＝CHCH2N1-[Me2N(CH2)3]H H；83-噻吩基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；92-噻吩基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；10 H2C＝CH N1-[Me2N(CH2)3]H 4-Cl；11 3-呋喃基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；
12 3-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；13 3-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；14 2-萘基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；15 1-萘基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；16 4-異喹啉基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；18 3-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H6-Cl；19 3-喹啉基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；21 3-喹啉基 N1-[Et2N(CH2)3] HH；22 3-喹啉基 N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] HH；23 3-喹啉基 N1-[HCO(CH2)2]HH；24 3-喹啉基 N1-[(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)(CH2)2] HH；25 3-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-OMe；26 3-吡啶基-CH2N1-[Me2N(CH2)3] HH；27 (6-CH3)吡啶-3-基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；28 H2C＝CH N2-[Me2N(CH2)3] HH；29 H2C＝CH N2-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；31 2-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；32 4-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；33 2-噻吩基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；34 5-嘧啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；35 (5-Br)吡啶-2-基N1-[Me2N(CH2)3] HH；38 Me2N(CH2)3N1-H HH；39 H N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]HH；40 Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]5-Cl H；41 Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]HH；42 Me N1-[Me2N(CH2)3] HH；43 Me N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；44 Et N1-[Me2N(CH2)3] HH；45 Ph N1-[Me2N(CH2)3] HH；46 Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；47 H N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；48 Ph N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；49 H N1-[Me2N(CH2)3] H4-Cl；50 異丙基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；51 Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-Me；52 HO(CH2)2N1-[Me2N(CH2)3] HH；53 2-MePh N1-[Me2N(CH2)3] HH；54 3-BrPh N1-[Me2N(CH2)3] HH；55 H N1-[Me2N(CH2)3] HH；56 Me N2-[Me2N(CH2)3] HH；
59 Me2N(CH2)3N1-3-吡啶基 H H；60 3-苯并[b]噻吩基 N1-[Me2N(CH2)3] H H；61 3-Ph-Ph N1-[Me2N(CH2)3] H H；62 2，5-diMe-吡啶-3-基 N1-[Me2N(CH2)3] H H；63 6-OMe-萘-2-基 N1-[Me2N(CH2)3] H H；64 6-OH-萘-2-基 N1-[Me2N(CH2)3] H H；65 6-喹啉基 N1-[Me2N(CH2)3] H H；66 1-萘基-CH2N1-[Me2N(CH2)3] H H；67 2-喹啉基-CH2N1-[Me2N(CH2)3] H H；68 3-吡啶基 N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H H；69 EtN1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H 5-Cl；70 2-萘基N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H H；71 2，6-diCl-Ph-CH2N1-[Me2N(CH2)3] H H；72 3-(噻吩-3-基)-Ph N1-[Me2N(CH2)3] H H；73 5-Cl-苯并[b]噻吩-3- N1-[Me2N(CH2)3] H H；基-CH274 MeN1-[HO(CH2)3]H 5-Cl；75 MeN1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3] H 5-Cl；76 MeN1-[AcO(CH2)3] H 5-Cl；77 MeN1-[(4-Me-哌嗪-1- H 5-Cl；基)(CH2)3]78 MeN1-[(4-嗎啉基)(CH2)3]H 5-Cl；79 MeN1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3] H 5-Cl；80 MeN1-[MeHN(CH2)3] H 5-Cl；81 EtN1-[Me2N(CH2)3] H 5-OMe；82 MeN1-[(PhCH2)MeN(CH2)3] H 5-Cl；83 MeHN(CH2)2O(CH2)2N1-[MeHN(CH2)2O(CH2)2]H H84 2-萘基N1-[HO(CH2)3]H H；85 2-萘基N1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3] H H；86 (4-嗎啉基)(CH2)3N1-Et 5-Cl H；87 (4-Me-哌嗪-1-基- N1-Et 5-Cl H；(CH2)388 2-萘基N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3] H H；89 2-萘基N1-[(4-Me-哌嗪-1-基- H H；(CH2)3]90 EtN1-[Me2N(CH2)3]H 6-Cl；91 2-萘基N1-[HO(CH2)4] H H；92 3-苯并[b]噻吩基 N1-[HO(CH2)4] H H；93 3-苯并[b]噻吩基 N1-[Me2N(CH2)4]H H；94 3-吡啶基 N1-[HO(CH2)3] H H；
95 Et N1-[Me2N(CH2)3] H7-Cl；96 (1-吡咯烷基)(CH2)3N1-Et 5-Cl H；97 2-萘基 N1-[Me2N(CH2)4] HH；98 Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-CN；99 3-苯并[b]噻吩基 N1-[HO(CH2)2]HH；100 2-萘基 N1-[HO(CH2)2]HH；101 2-萘基 N1-[Me2N(CH2)2] HH；102 2-吡啶基 N1-[HO(CH2)3]HH；103 3-苯并[b]噻吩基 N1-[Me2N(CH2)2] HH；104 3-苯并[b]噻吩基 H HH；105 4-異喹啉基 N1-[HO(CH2)3]HH；106 3-吡啶基 N1-[HO(CH2)2O(CH2)2] HH；107 3-喹啉基 N1-[HO(CH2)3]HH；108 3-苯并[b]噻吩基 N1-[H2N(CH2)3] HH；109 3-吡啶基 N1-[H2N(CH2)3] HH；110 3-吡啶基 N1-[HO(CH2)2]HH；111 3-吡啶基 N1-[HO(CH2)4]HH；112 3-吡啶基 N1-[OHC(CH2)2] HH；113 3-吡啶基 N1-[HO2C(CH2)2] HH；114 3-吡啶基 N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3] HH；115 3-吡啶基 N1-[BocNH(CH2)3] HH；116 3-苯并[b]噻吩基 N1-[MeO2C(CH2)2]HH；117 3-吡啶基 N1-[MeO(CH2)3] HH；118 3-吡啶基 H HH；119 3-吡啶基 N1-[AcO(CH2)3] HH；120 4-嗎啉基)(CH2)3N2-Et 5-Cl H；121 3-吡啶基 N2-[HO(CH2)3]HH；122 2-萘基 N2-[Me2N(CH2)2] HH；123 3-苯并[b]噻吩基 N2-[Me2N(CH2)2] HH；或，124 Me N2-[HO(CH2)3]H5-Cl；式(I)化合物的實(shí)例包括選自選自式(Ib)的化合物及其可藥用鹽(關(guān)于R2取代基的N1和N2分別表示R2連接在吲唑環(huán)的N1-或N2-位上)
式(Ib)其中Y、Z、R1、R2、R3和R4選自編號Y Z R1R2R3R436 H，H O 2-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3] H H；37 O H，H2-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3] H H；或，125 O H，H3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3] H H；式(I)化合物的實(shí)例包括選自選自式(Ic)的化合物及其可藥用鹽(關(guān)于R2取代基的N1和N2分別表示R2連接在吲唑環(huán)的N1-或N2-位上) 式(Ic)
其中X、R1，R2、R3、R4和R5選自編號X R1R2R3R4R517 C-R53-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH 2-萘基；20 C-R53-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl CH3；30 N H2C＝CHCH2N1-[Me2N(CH2)3] HH ---；57 N H N1-[Me2N(CH2)3] HH ---；或，58 N Me2N(CH2)3N1-[Me2N(CH2)3] HH ---；本發(fā)明化合物還可以以以可藥用鹽的形式存在。為了藥用，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“可藥用鹽”。FDA批準(zhǔn)的可藥用鹽形式(參見International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，p1)包括可藥用酸性/陰離子或堿性/陽離子鹽?？伤幱盟嵝?陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙二醇對氨基苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、teoclate、甲苯磺酸鹽和triethiodide?？伤幱脡A性/陽離子鹽包括但不限于鋁鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、鉀鹽、普魯卡因鹽、鈉鹽和鋅鹽。然而，其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。有機(jī)酸或無機(jī)酸還包括但不限于氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的前藥。這樣的前藥通常是易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所需化合物的化合物的官能衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)當(dāng)包括用具體公開的化合物，或者可能沒有具體公開，但是對個(gè)體給藥后將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所述具體化合物的化合物治療各種所述病癥。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法描述在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們可因此作為對映體存在。當(dāng)本發(fā)明化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可以作為非對映體存在。當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法生成立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法分離這些異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以以外消旋形式制得，或者，單獨(dú)的對映體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制得，這些技術(shù)有例如對映體特異性合成或拆分，通過用旋光性酸成鹽來形成非對映體對，然后分步結(jié)晶并再生出游離堿。本發(fā)明化合物還可以通過形成非對映體形式的酯或酰胺，然后進(jìn)行色譜分離和除去手性助劑來拆分。或者，可用手性HPLC柱來拆分本發(fā)明化合物。應(yīng)當(dāng)理解，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，可能需要和/或希望將任一相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)起來。這可通過常規(guī)保護(hù)基，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述的那些來實(shí)現(xiàn)?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知方法在適宜的隨后階段除去保護(hù)基。
此外，對于本發(fā)明化合物，某些晶形可作為多晶形物存在，并且這些多晶型物本身包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，某些本發(fā)明化合物可與水(即水合物)或常見有機(jī)溶劑形成溶劑化物，并且這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除非另有說明，否則術(shù)語“烷基”是指僅由1-8個(gè)氫取代的碳原子、優(yōu)選1-6個(gè)氫取代的碳原子、最優(yōu)選1-4個(gè)氫取代的碳原子的構(gòu)成的飽和直鏈或支鏈。術(shù)語“鏈烯基”是指僅由2-8個(gè)氫取代的碳原子構(gòu)成的含有至少一個(gè)雙鍵的部分不飽和的直鏈或支鏈。術(shù)語“炔基”是指僅由2-8個(gè)氫取代的碳原子構(gòu)成的含有至少一個(gè)三鍵的部分不飽和直鏈或支鏈。術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定義。術(shù)語“羥基烷基”是指其中烷基鏈?zhǔn)且粤u基終止的式HO-烷基所示的基團(tuán)，其中烷基如上所定義。烷基、鏈烯基和炔基可任選在烷基鏈內(nèi)或末端碳原子上被取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指由3-8個(gè)氫取代的碳原子構(gòu)成的飽和或部分不飽和的單環(huán)烷基環(huán)，或由9或10個(gè)氫取代的碳原子構(gòu)成的飽和或部分不飽和的二環(huán)。其實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指飽和或部分不飽和的具有5個(gè)環(huán)成員的環(huán)，其中至少有1個(gè)環(huán)成員是N、O或S原子，并且可任選含有1個(gè)另外的O原子或1、2或3個(gè)另外的N原子；飽和或部分不飽和的具有6個(gè)環(huán)成員的環(huán)，其中有1、2或3個(gè)環(huán)成員是N原子；飽和或部分不飽和的具有9個(gè)環(huán)成員的二環(huán)，其中至少有1個(gè)環(huán)成員是N、O或S原子，并且可任選含有1、2或3個(gè)另外的N原子；或飽和或部分不飽和的具有10個(gè)環(huán)成員的二環(huán)，其中有1、2或3個(gè)環(huán)成員是N原子。其實(shí)例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
術(shù)語“芳基”是指含有6個(gè)氫取代的碳原子的芳族單環(huán)，含有10個(gè)氫取代的碳原子的芳族二環(huán)環(huán)系，或含有14個(gè)氫取代的碳原子的芳族三環(huán)環(huán)系。其實(shí)例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。
術(shù)語“雜芳基”是指具有5個(gè)環(huán)單元的芳族單環(huán)環(huán)系，其中至少有一個(gè)環(huán)單元是N、O或S原子，并且可任選含有1、2或3個(gè)另外的N原子；具有6個(gè)環(huán)單元的芳族單環(huán)，其中有1、2或3個(gè)環(huán)單元是N原子；具有9個(gè)環(huán)單元的芳族二環(huán)，其中有至少一個(gè)環(huán)單元是N、O或S原子，并且可任選含有1、2或3個(gè)另外的N原子；或具有10個(gè)環(huán)單元的芳族二環(huán)，其中有1、2或3個(gè)環(huán)單元是N原子。其實(shí)例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其前綴在取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名稱中出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解其包括上文在“烷基”和“芳基”中給出的那些限定。指定數(shù)目的碳原子(例如C1-C6)應(yīng)當(dāng)獨(dú)立地指烷基或環(huán)烷基部分或其中烷基作為其前綴出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)目。
在本申請公開中所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法則下，首先描述的是所指定的側(cè)鏈的末端部分，然后是朝著連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-6烷基酰氨基C1-6烷基”取代基是指下式所示的基團(tuán) 應(yīng)當(dāng)注意，在分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義相對于其在該分子中其它位置上的定義都是獨(dú)立的。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式以提供在化學(xué)上穩(wěn)定的，可易于通過本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文所提出的方法合成的化合物。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是藥物組合物，其中包含可藥用載體和任何上述化合物。通過將任何上述化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物是本發(fā)明的例證。本發(fā)明的另一例證是制備藥物組合物的方法，包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明還有一個(gè)例證是包含一種或多種本發(fā)明化合物和與之結(jié)合的可藥用載體的藥物組合物。
本文所用術(shù)語“組合物”意欲包括含有特定量的具體組分的產(chǎn)品，以及通過將具體組分以具體量組合而直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物是可用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法的選擇性激酶或雙重激酶抑制劑。特別是，所述激酶選自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3；更特別地，所述激酶選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
蛋白激酶C同工型已知蛋白激酶C在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(細(xì)胞-細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo))、基因表達(dá)和細(xì)胞分化與生長的控制中起關(guān)鍵作用。PKC家族由12個(gè)同工型組成，其可以進(jìn)一步分為3個(gè)亞族鈣依賴性典型的PKC同工型αlpha(α)、beta-I(β-I)、beta-II(β-II)和gamma(γ)；非鈣依賴性PKC同工型δ、ε、η、θ和μ；以及非典型的PKC同工型ζ、λ和τ。
一些疾病狀態(tài)傾向于與特定的PKC同工型增高有關(guān)。PKC同工型表現(xiàn)出不同的組織分布、亞細(xì)胞定位和激活依賴性輔因子。例如，在用激動(dòng)劑例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)刺激的血管細(xì)胞中，PKC的α和β同工型被選擇性地誘導(dǎo)(P.Xia，等人，J.Clin.Invest.，1996，98，2018)，并且已有人提出其參與細(xì)胞生長、分化和血管滲透性(H.Ishii，等人，J.Mol.Med.，1998，76，21)。在糖尿病中發(fā)現(xiàn)的增高的血糖水平導(dǎo)致血管組織中β-II同工型的同工型特異性增高(Inoguchi，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，11059-11065)。據(jù)表明，與糖尿病有關(guān)的人血小板中β同工型增高與其對激動(dòng)劑的反應(yīng)改變相關(guān)(Bastyr III，E.J.and Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。據(jù)表明人維生素D受體被PKCβ選擇性地磷酸化。有人提出該磷酸化作用與受體的功能改變有關(guān)(Hsieh，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，9315-9319；Hsieh，等人，J.Biol.Chem.，1993，268，15118-15126)。此外，研究表明，β-II同工型是引起紅白血病細(xì)胞增殖的原因，而α同工型在這些相同細(xì)胞中參與巨核細(xì)胞分化(Murray，等人，J.Biol.Chem.，1993，268；15847-15853)。
心血管疾病PKC活性在心血管疾病中起重要作用。據(jù)表明血管系統(tǒng)中PKC活性增加會(huì)引起血管收縮和高血壓加重(Bilder，G.E.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1990，252，526-530)。PKCβ抑制劑阻斷激動(dòng)劑引起的平滑肌細(xì)胞增殖(Matsumoto，H.和Sasaki，Y.，Biochem.Biophys.Res.Commun，1989，158，105-109)。PKCβ引發(fā)導(dǎo)致Egr-1(早期生長因子-1)和組織因子在低氧條件下誘導(dǎo)的事件(作為氧缺乏介導(dǎo)的引發(fā)促凝血事件的途徑的一部分)(Yan，S-F，等人，J.Biol.Chem.，2000，275，16，11921-11928)。有人提出PKCβ是產(chǎn)生PAI-1(血纖維蛋白溶酶原激活物抑制劑-1)的介體，并參與血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展(Ren，S，等人，Am.J.Physio，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。PKC抑制劑可用于治療心血管缺血和改善局部缺血后的心臟功能(Muid，R.E.，等人，F(xiàn)EBS Lett.，1990，293，169-172；Sonoki，H.等人，Kokyu-To Junkan，1989，37，669-674)。有人提出PKC水平增加與血小板功能對激動(dòng)劑的反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)(Bastyr III，E.J.和Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。據(jù)表明PKC參與微血管滲透性的血小板活化因子(PAF)調(diào)節(jié)的生化途徑(Kobayashi，等人，Amer.Phys.Soc.，1994，H1214-H1220)。PKC抑制劑影響激動(dòng)劑引起的血小板聚集(Toullec，D.，等人，J.Biol.Chem.，1991，266，15771-15781)。因此，PKC抑制劑可用于治療心血管疾病、局部缺血、血栓形成病癥、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。
糖尿病據(jù)表明，PKC的過度活性與胰島素信號傳導(dǎo)缺陷、以及由此在II型糖尿病中觀察到的胰島素抗性有關(guān)(Karasik，A.，等人，J.Biol.Chem.，1990，265，10226-10231；Chen，K.S.，等人，Trans.Assoc.Am.Physicians，1991，104，206-212；Chin，J.E.，等人，J.Biol.Chem.，1993，268，6338-6347)。
與糖尿病有關(guān)的病癥研究表明，當(dāng)暴露于高血糖條件下時(shí)，在已知易受糖尿病并發(fā)癥影響的組織中PKC活性增加(Lee，T-S.，等人，J.Clin.Invest.，1989，83，90-94；Lee，T-S.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，5141-5145；Craven，P.A.和DeRubertis，F(xiàn).R.，J.Clin.Invest，1989，87，1667-1675；Wolf，B.A.，等人，J.Clin.Invest.，1991，87，31-38；Tesfamariam，B.，等人，J.Clin.Invest.1991，87，1643-1648)。例如，PKC-β-II同工型的激活在糖尿病性血管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病中起重要作用(Ishii，H.，等人，Science，1996，272，728-731)，并且據(jù)表明PKCβ參與與心力衰竭有關(guān)的心臟肥大的發(fā)展(X.Gu，等人，Circ.Res.，1994，75，926；R.H.Strasser，等人，Circulation，1996，94，1551)。在轉(zhuǎn)基因小鼠中心臟PKCβII的過度表達(dá)引起涉及肥大、纖維變性和左心室功能下降的心肌病(H.Wakasaki，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，9320)。
炎性疾病PKC抑制劑阻斷炎性反應(yīng)例如嗜中性白細(xì)胞氧化性爆發(fā)集落、T-淋巴細(xì)胞中的CD3下調(diào)和佛波醇引起的爪水腫(Twoemy，B.，等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1087-1092；Mulqueen，M.J.，等人Agents Actions，1992，37，85-89)。PKCβ在骨髓衍生的肥大細(xì)胞的脫粒中具有必不可少的作用，由此影響細(xì)胞產(chǎn)生IL-6(白介素-6)的能力(Nechushtan，H.，等人，Blood，2000(March)，95，5，1752-1757)。在關(guān)于對收縮激動(dòng)劑和生長刺激的兩個(gè)可能危險(xiǎn)哮喘過敏的大鼠模型中，PKC在ASM(氣道平滑肌)細(xì)胞生長增強(qiáng)中起作用(Ren，S，等人，Am.J.Physiol.，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。PKCβ-1過度表達(dá)加重了內(nèi)皮滲透性的增強(qiáng)，這意味著其在內(nèi)皮屏障的調(diào)節(jié)中起重要作用(Nagpala，P.G.，等人，J.Cell Physiol，1996，2，249-55)。PKCβ通過PMA和通過刺激嗜中性白細(xì)胞中的Fcγ受體來介導(dǎo)嗜中性白細(xì)胞NADPH氧化酶的激活(Dekker，L.V.，等人，Biochem.J.，2000，347，285-289)。因此，PKC抑制劑可用于治療炎癥和哮喘。
免疫病癥PKC可用于治療或改善一些免疫病癥。雖然有一項(xiàng)研究提出HCMV(人巨細(xì)胞病毒)抑制與PKC抑制無關(guān)(Slater，M.J.，等人，Biorg.& Med.Chem.，1999，7，1067-1074)，但是另一項(xiàng)研究表明，PKC信號傳導(dǎo)途徑與cAMP-依賴性PKA途徑協(xié)同性地相互作用以激活或提高HIV-1轉(zhuǎn)錄和病毒復(fù)制，并且被PKC抑制劑消除(Rabbi，M.F.，等人，Virology，1998(June 5)，245，2，257-69)。因此，免疫病癥可通過作為影響致病基礎(chǔ)的途徑對于PKC上調(diào)或下調(diào)的反應(yīng)的函數(shù)來得到治療或改善。
PKCβ缺乏還導(dǎo)致免疫缺陷，該免疫缺陷的特征是體液免疫反應(yīng)受損和B細(xì)胞反應(yīng)降低，其類似于小鼠中的X-連鎖的免疫缺陷，在抗原受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用(Leitges，M.，等人，Science(Wash.，D.C.)，1996，273，5276，788-789)。因此，移植組織排斥可通過使用PKCβ抑制劑抑制免疫反應(yīng)來改善或預(yù)防。
皮膚病據(jù)表明PKC的異?；钚耘c特征是角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖的皮膚病例如牛皮癬有關(guān)(Horn，F(xiàn).，等人，J.Invest.Dermatol.，1987，88，220-222；Raynaud，F(xiàn).和Evain-Brion，D.，Br.J.Dermatol.，1991，124，542-546)。已有人表明PKC抑制劑能以劑量依賴方式抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖(Hegemann，L.，等人，Arch.Dermatol.Res.，1991，283，456-460；Bollag，W.B.，等人，J.Invest.Dermatol.，1993，100，240-246)。
腫瘤病癥據(jù)表明PKC活性與細(xì)胞生長、腫瘤增進(jìn)和癌癥有關(guān)(Rotenberg，S.A.和Weinstein，I.B.，Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer，1991，1，25-73；Ahmad，等人，Molecular Pharmacology，1993，43，858-862)；已知PKC抑制劑可有效地阻止動(dòng)物中的腫瘤生長(Meyer，T.，等人，Int.J.Cancer，1989，43，851-856；Akinagaka，S.，等人，Cancer Res.，1991，51，4888-4892)。在分化的HD3結(jié)腸癌細(xì)胞中，PKCβ-1和β-2表達(dá)阻斷它們分化，使得它們象未分化的細(xì)胞一樣對堿性FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)起反應(yīng)而增殖，增加它們的生長速度，和激活幾種MBP(髓鞘堿性蛋白)激酶，包括p57 MAP(促分裂原活化蛋白)激酶(Sauma，S.，等人，Cell Growth Differ.，1996，7，5，587-94)。與其它抗癌劑聯(lián)合使用具有附加療效的PKCα抑制劑抑制淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞的生長(Konig，A.，等人，Blood，1997，90，10，Suppl.1 Pt.2)。在胃癌細(xì)胞系中，PKC抑制劑以時(shí)間依賴方式增強(qiáng)MMC(絲裂霉素-C)引起的細(xì)胞程序死亡，這意味著其有可能用作用于化療引起的細(xì)胞程序死亡的活性劑(Danso，D.，等人，Proc.Am.Assoc.CancerRes.，1997，38，88 Meet.，92)。因此，PKC抑制劑可用于在癌癥(例如白血病或結(jié)腸癌)的治療和改善中改善細(xì)胞和腫瘤生長，和用作化療的輔助劑。
PKCα(通過增強(qiáng)細(xì)胞遷移)可介導(dǎo)PKC激活的某些前血管生成作用，而PKCδ可在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞中指導(dǎo)整個(gè)PKC激活的抗血管生成作用(通過抑制細(xì)胞生長和增殖)，由此調(diào)節(jié)內(nèi)皮增殖和血管生成(Harrington，E.O.，等人，J.Biol.Chem.，1997，272，11，7390-7397)。PKC抑制劑在人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中抑制細(xì)胞生長和引起細(xì)胞程序死亡，抑制人星形細(xì)胞瘤異種皮移植物生長，以及在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系中起放射致敏劑的作用(Begemann，M.，等人，Anticancer Res.(Greece)，1998(Jul-Aug)，18，4A，2275-82)。與其它抗癌劑聯(lián)合使用的PKC抑制劑是可用于癌癥治療的放療和化療致敏劑(Teicher，B.A.，等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1998，39，89 Meet.，384)。在與其它抗癌劑聯(lián)合使用的方案中，PKCβ抑制劑(通過阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中的關(guān)于VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和bFGF(堿性血纖蛋白原生長因子)的MAP激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑)在人T98G成膠質(zhì)細(xì)胞瘤多形異種皮移植模型中具有抗血管生成和抗腫瘤作用(Teicher，B.A.，等人，ClinicalCancer Research，2001(March)，7，634-640)。因此，PKC抑制劑可用于改善血管生成和治療或改善癌癥(例如乳腺癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌或結(jié)腸癌)，以及用作化療和放療的輔助劑。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥PKC活性在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能運(yùn)行中起關(guān)鍵作用(Huang，K.P.，Trends Neurosci.，1989，12，425-432)，并且PKC涉及阿爾茨海默氏病(Shimohama，S.，等人，Neurology，1993，43，1407-1413)，據(jù)表明抑制劑能預(yù)防在病灶和中樞局部缺血性腦損傷與腦水腫中發(fā)現(xiàn)的損傷(Hara，H.，等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1990，10，646-653；Shibata，S.，等人，Brain Res.，1992，594，290-294)。因此，PKC抑制劑可用于治療阿爾茨海默氏病和治療神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病以及與局部缺血有關(guān)的疾病。
據(jù)表明，在扁桃體發(fā)炎大鼠模型中，PKCγ(作為磷酸肌醇第二信使系統(tǒng)的組分)和毒蕈堿乙酰膽堿受體表達(dá)的長期增加會(huì)帶來癲癇，成為大鼠持久興奮過度狀態(tài)的基礎(chǔ)(Beldhuis，H.J.A.，等人，Neuroscience，1993，55，4，965-73)。因此，PKC抑制劑可用于治療癲癇。
對于動(dòng)物，在體內(nèi)熱痛覺過敏模型中，PKCγ和PKCβ-II同工酶的亞細(xì)胞改變意味著周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致持續(xù)疼痛的發(fā)展(Miletic，V.，等人，Neurosci.Lett.，2000，288，3，199-202)。缺乏PKCγ的小鼠表現(xiàn)出對急性疼痛刺激的正常反應(yīng)，但是在部分坐骨神經(jīng)切開后幾乎完全沒有表現(xiàn)出神經(jīng)病性疼痛綜合征(Chen，C.，等人，Science(Wash.，D.C.)，1997，278，5336，279-283)。PKC調(diào)節(jié)可因此用于治療慢性疼痛和神經(jīng)病性。
PKC已在病癥的病理學(xué)中表現(xiàn)出作用，這些病癥包括但不限于心血管疾病、糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫病癥、皮膚病、腫瘤病癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
糖原合成酶激酶-3糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其由通過不同基因編碼的兩種同工型(α和β)組成。GSK-3是幾種蛋白激酶當(dāng)中的一種，其將糖原合成酶(GS)磷酸化(Embi，等人，Eur.J.Biochem，1980，107，519-527)。α和β同工型分別具有49和47kD的單體結(jié)構(gòu)，并且都是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。這兩種同工型都將磷酸化肌肉糖原合成酶(Cross，等人，Biochemical Journal，1994，303，21-26)，并且這兩種同工型在物種之間表現(xiàn)出良好的同源性(人和兔子GSK-3α具有96％的同一性)。
糖尿病II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)是多因素疾病。高血糖是由于肝臟、肌肉和其它組織中的胰島素抗性，并伴有胰島分泌胰島素不充分或缺損所致。骨骼肌是胰島素刺激的葡萄糖攝取的主要位置，并且在該組織中，從循環(huán)中除去的葡萄糖是經(jīng)由糖酵解和TCA(三羧酸)循環(huán)降解或者作為糖原儲(chǔ)存起來。肌肉糖原沉積在葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著更重要的作用，并且II型糖尿病個(gè)體具有缺損的肌肉糖原儲(chǔ)存。在骨骼肌中，胰島素對糖原合成的刺激是通過糖原合成酶的去磷酸化和激活來實(shí)現(xiàn)的(Villar-Palasi C.和Larner J.，Biochim.Biophys.Acta，1960，39，171-173，Parker P.J.，等人，Eur.J.Biochem.，1983，130，227-234，和Cohen P.，Biochem.Soc.Trans.，1993，21，555-567)。GS的磷酸化和去磷酸化是通過特異的激酶和磷酸酶介導(dǎo)的。GSK-3引起磷酸化和GS的失活，而糖原結(jié)合蛋白磷酸酶1(PP1G)將GS去磷酸化和激活。胰島素既失活GSK-3，也激活PP1G(SrivastavaA.K.和Pandey S.K.，Mol.and Cellular Biochem.，1998，182，135-141)。
有研究表明，GSK-3活性增加可能在II型糖尿病的肌肉中很重要(Chen，等人，Diabetes，1994，43，1234-1241)。在HEK-293細(xì)胞中，GSK-3β以及組成性活性GSK-3β(S9A，S9e)突變體的過度表達(dá)導(dǎo)致糖原合成酶活性被抑制(Eldar-Finkelman，等人，PNAS，1996，93，10228-10233)在既表達(dá)胰島素受體又表達(dá)胰島素受體底物1(IRS-1)的CHO細(xì)胞中，GSK-3β的過度表達(dá)導(dǎo)致胰島素的作用被削弱(Eldar-Finkelman和Krebs，PNAS，1997，94，9660-9664)。最近，在糖尿病和肥胖傾向C57BL/6J小鼠中進(jìn)行的試驗(yàn)獲得了GSK-3活性增強(qiáng)和胰島素抗性以及II型糖尿病的發(fā)展涉及脂肪組織的證據(jù)(Eldar-Finkelman，等人，Diabetes，1999，48，1662-1666)。
皮膚病關(guān)于短暫的β-連環(huán)蛋白穩(wěn)定在毛發(fā)發(fā)育中起作用這一發(fā)現(xiàn)(Gat，等人，Cell，1998，95，605-614)意味著GSK-3抑制劑可用于治療禿發(fā)。
炎性疾病用GSK-3β分離小鼠的成纖維細(xì)胞進(jìn)行的研究表明，抑制GSK-3可用于治療炎性病癥或經(jīng)由NFκB活性負(fù)調(diào)節(jié)的疾病(Hoeflich K.P.，等人，Nature，2000，406，86-90)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥除了調(diào)節(jié)糖原合成酶活性以外，GSK-3還在CNS病癥中起重要作用。GSK-3抑制劑可以具有用作治療急性中風(fēng)和其它神經(jīng)創(chuàng)傷性損傷的神經(jīng)保護(hù)劑的價(jià)值(Pap和Cooper，J.Biol.Chem.，1998，273，19929-19932)。據(jù)表明，鋰-一種GSK-3的低mM抑制劑能保護(hù)小腦粒神經(jīng)元不死亡(D′Mello，等人，Exp.Cell Res.，1994，211，332-338)，并且長期的鋰治療在嚙齒動(dòng)物中腦動(dòng)脈閉塞中風(fēng)模型中具有可證實(shí)的效力(Nonaka和Chuang，Neuroreport，1998，9(9)，2081-2084)。
在關(guān)于GSK-3抑制劑治療慢性神經(jīng)變性病癥的價(jià)值的其它方面，τ和β-連環(huán)蛋白-兩種已知的GSK-3的體內(nèi)底物表現(xiàn)出直接相關(guān)性。τ過磷酸化是神經(jīng)變性病癥例如阿爾茨海默氏病中的早期事件，并且據(jù)假定促進(jìn)微管分解。據(jù)報(bào)道，鋰能降低τ磷酸化，增強(qiáng)τ與微管的結(jié)合，并經(jīng)由直接和可逆的GSK-3抑制促進(jìn)微管裝配(Hong M.等人，J.Biol.Chem.，1997，272(40)，25326-32)。β-連環(huán)蛋白被GSK-3磷酸化，作為導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白降解的三分axin蛋白復(fù)合物的一部分(Ikeda，等人，EMBO J.，1998，17，1371-1384)。抑制GSK-3活性涉及連環(huán)蛋白的穩(wěn)定，從而提高了β-連環(huán)蛋白-LEF-1/TCF轉(zhuǎn)錄活性(Eastman，Grosschedl，Curr.Opin.Cell Biol.，1999，11，233)。研究還表明，GSK-3抑制劑也可用于治療精神分裂癥(Cotter D.，等人Neuroreport，1998，9，1379-1383；Lijam N.，等人，Cell，1997，90，895-905)和躁狂抑郁癥(Manji，等人，J.Clin.Psychiatry，1999，60，(Suppl 2)27-39綜述)。
因此，經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用作GSK-3抑制劑的化合物還在糖尿病、皮膚病、炎性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療中有治療用途。
本發(fā)明方法的實(shí)施方案包括在有此需要的個(gè)體中治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法，包括給所述個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。在這樣的方法中，式(I)化合物的治療有效量可以是例如約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天。
本發(fā)明實(shí)施方案包括式(I)化合物在制備用于在有此需要的個(gè)體中治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
依據(jù)本發(fā)明方法，單獨(dú)的本發(fā)明化合物或其藥物組合物可在治療期間于不同時(shí)間獨(dú)立地給藥，或者在均分或單一組合形式中并行地給藥。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這樣的同時(shí)或交替治療方案，并且術(shù)語“給藥”應(yīng)當(dāng)作相應(yīng)地理解。
本發(fā)明方法實(shí)施方案包括與用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的其它治療劑有利地聯(lián)合共同給藥的化合物或其藥物組合物。例如，在糖尿病、尤其是II型糖尿病的治療中，式(I)化合物或其藥物組合物可以與其它治療劑聯(lián)合使用，所述其它治療劑尤其是胰島素或抗糖尿病劑，包括但不限于胰島素促分泌劑(例如磺酰脲類藥物)，胰島素致敏劑，包括但不限于格列酮類(glitazone)胰島素致敏劑(例如噻唑烷二酮類藥物)或雙胍類藥物或α葡萄糖苷酶抑制劑。
聯(lián)合用藥產(chǎn)品包括共同施用式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的其它治療劑，順序施用式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的其它治療劑，施用包含式(I)化合物或其藥物組合物和用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的其它治療劑的藥物組合物，或基本上同時(shí)施用包含式(I)化合物或其藥物組合物的單獨(dú)藥物組合物和包含用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的其它治療劑的單獨(dú)藥物組合物。
本文所用術(shù)語“個(gè)體”是指已經(jīng)是治療、觀測或?qū)嶒?yàn)對象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)師尋找的，能在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引起生物或醫(yī)療反應(yīng)，包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀的活性化合物或藥物活性劑的量。
PKC和GSK同工型的普遍存在性質(zhì)及其在生理機(jī)能中的重要作用激勵(lì)人們?nèi)ドa(chǎn)高度選擇性的PKC和GSK抑制劑。由于有證據(jù)表明一些同工型與病癥之間的聯(lián)系，所以相對于其它PKC和GSK同工型以及其它蛋白激酶，對一種或兩種PKC同工型或GSK同工型有選擇性的抑制性化合物是優(yōu)良的治療劑的這一假定是非常合理的。由于其特異性，這樣的化合物應(yīng)當(dāng)表現(xiàn)出更大的效力和更低的毒性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，基于通過選擇性地抑制激酶或雙重激酶來調(diào)節(jié)病癥，式(I)化合物對于一些激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥是治療有效的。式(I)化合物作為選擇性激酶或雙重激酶抑制劑的有用性可依據(jù)本文公開的方法來確定，并且這樣的應(yīng)用的范圍包括在一種或多種激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥中的應(yīng)用。
因此，本文所用術(shù)語“激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥”包括但不限于心血管局部疾病、糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫病癥、皮膚病、腫瘤病癥和CNS病癥。
心血管疾病包括但不限于急性中風(fēng)、心力衰竭、心血管局部缺血、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、再狹窄、未熟兒視網(wǎng)膜病或老年黃斑變性。糖尿病包括胰島素依賴型糖尿病或II型非胰島素依賴型糖尿病。與糖尿病有關(guān)的病癥包括但不限于葡萄糖耐量異常、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜血管閉塞、黃斑水腫、心肌病、腎病或神經(jīng)病。炎性疾病包括但不限于血管滲透、炎癥、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。免疫病癥包括但不限于移植組織排斥、HIV-1或可通過PKC調(diào)節(jié)來治療或改善的免疫病癥。皮膚病包括但不限于牛皮癬、脫發(fā)或禿發(fā)。腫瘤病癥包括但不限于癌癥或腫瘤生長(例如乳腺癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌或結(jié)腸癌或白血病)、增殖性血管病和血管生成；并包括式(I)化合物作為化療和放療的輔助劑的應(yīng)用。CNS病癥包括但不限于慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、癲癇、慢性神經(jīng)變性疾病(例如癡呆或阿爾茨海默氏病)、情緒病癥(例如精神分裂癥)、躁狂抑郁癥或神經(jīng)創(chuàng)傷疾病、認(rèn)知能力下降和與局部缺血有關(guān)的疾病{頭部創(chuàng)傷(急性局部缺血性中風(fēng)、損傷或手術(shù)所致)或短暫局部缺血性中風(fēng)(冠狀血管旁路手術(shù)或其它短暫局部缺血性病癥所致)所致}。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或改善選自下列的病癥的方法與糖尿病有關(guān)的病癥、皮膚病、腫瘤病癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的式(I)化合物及其可藥用鹽
式(I)其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基)}、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-芳基、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基}；X選自N和CR5；R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基；Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，且另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；且R5選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
本發(fā)明化合物可通過任何常規(guī)給藥途徑施用給需要治療的個(gè)體，所述給藥途徑包括但不限于口服、經(jīng)鼻給藥、舌下給藥、經(jīng)眼給藥、透皮給藥、直腸給藥、陰道給藥和非胃腸道給藥(即皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)給藥等)。
為了制備本發(fā)明藥物組合物，依據(jù)常規(guī)藥物混合技術(shù)，將作為活性組分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與藥物載體充分混合，根據(jù)給藥(例如口服或非胃腸道給藥)所需的制劑形式，載體可呈多種不同形式。合適的可藥用載體是本領(lǐng)域眾所周知的。關(guān)于某些這些可藥用載體的描述可參見The Handbook of Pharmacentical Excipients，由American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Societyof Great Britain出版。
配制藥物組合物的方法已描述于多個(gè)出版物中，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，第二版，Revised andExpanded，Volumes 1-3，由Lieberman，等人編寫；PharmaceuticalDosage FormsParenteral Medications，Volumes 1-2，由Avis，等人編寫；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，Volumes1-2，由Lieberman，等人編寫；Marcel Dekker，Inc出版。
在制備呈用于口服、局部給藥和非胃腸道給藥的液體劑型的本發(fā)明藥物組合物時(shí)，可使用任何常用的藥物介質(zhì)或賦形劑。因此，對于液體劑型例如懸浮液(即膠體、乳劑和分散體)和溶液，合適的載體和添加劑包括但不限于可藥用潤濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH控制劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、矯味劑、香料、防腐劑(即用于控制微生物生長等)，并且可使用液體賦形劑。對于每種液體劑型，并不是所有上述組分都是必需的。
在固體口服制劑例如粉劑、粒劑、膠囊、囊片、凝膠帽、丸劑和片劑(分別包括即釋、定時(shí)釋放和延遲釋放制劑)中，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。因?yàn)樗鼈円子诮o藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在這種情況下顯然使用的是固體藥物載體。如果需要的話，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、膜包衣或腸溶衣包衣。
在每個(gè)劑量單位例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、一茶匙容量制劑等中，本發(fā)明藥物組合物將含有遞送上述有效劑量所需量的活性組分。在每個(gè)單位劑量單位例如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙容量制劑等中，本發(fā)明藥物組合物將含有約0.001mg-約300mg(優(yōu)選約0.01mg-約100mg；更優(yōu)選約0.1mg-約30mg)活性組分，并且可以以約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天(優(yōu)選約0.01mg/kg/天-約100mg/kg/天；更優(yōu)選約0.1mg/kg/天-約30mg/kg/天)的劑量給藥。優(yōu)選地，在本發(fā)明所述的治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥和使用任何本文所定義的化合物的方法中，劑型將含有可藥用載體，其中可藥用載體含有約0.01mg-100mg、更優(yōu)選約5mg-50mg本發(fā)明化合物；并且可組成適于所選給藥途徑的任何形式。然而，劑量可隨個(gè)體的需要、所治療病癥的嚴(yán)重程度和所用的化合物而變?？刹捎妹咳战o藥或者后(post)-定期給藥。
這些組合物優(yōu)選呈單位劑型的形式，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、無菌非胃腸道給藥用溶液或懸浮液、計(jì)量使用的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器裝置或栓劑，以通過口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、非胃腸道、直腸、陰道、吸入或吹入手段給藥?；蛘?，組合物可以呈適于每周給藥一次或每月給藥一次的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽以提供易于肌內(nèi)注射的貯藥庫制劑。
為了制備固體藥物組合物例如片劑，將主要活性組分與藥物載體例如常規(guī)制片組分如稀釋劑、結(jié)合劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗粘劑和助流劑混合。合適的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米淀粉、小麥淀粉或土豆淀粉，淀粉可以是水解的)、乳糖(顆粒的、噴霧干燥或無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(糖果精制細(xì)砂糖、蔗糖加上約7-10％重量的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3％重量的改性糊精；蔗糖加轉(zhuǎn)化糖，約4％重量的轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的結(jié)合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維素類物質(zhì)(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散的粘合劑(即藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素(即得自Hoechst Celanese的TYLOSETM)、聚乙二醇、多糖酸、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)凝膠化淀粉)等。合適的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米淀粉、土豆淀粉等)、羥乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠化淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素類物質(zhì)(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)凝膠化淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、梧桐膠、果膠和黃蓍膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤滑劑和抗粘劑包括但不限于硬脂酸鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉)、硬脂酸、滑石、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等。合適的助流劑包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即得自Cabot的CAB-O-SILTM二氧化硅、得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅和得自Degussa的AEROSILTM二氧化硅)等?？上蚓捉拦腆w劑型中加入甜味劑和矯味劑以改善口服劑型的適口性。此外，可向固體劑型中加入或給其涂敷上著色劑和包衣以易于識(shí)別藥物或使其顯得美觀。將這些載體與藥物活性組分配制以提供具有治療釋放特征的精確、適當(dāng)劑量的藥物活性劑。
一般是將這些載體與藥物活性組分混合以形成含有本發(fā)明活性組分或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。一般通過下列三種常規(guī)方法中的一種來形成預(yù)配制組合物(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干法混合。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物是均勻的時(shí)，這是表示，活性組分均勻地分散在組合物內(nèi)，這樣組合物可易于再分成同等有效的劑型例如片劑、丸劑和膠囊。之后將固體預(yù)配制組合物再分成含有約0.1mg-約500mg本發(fā)明活性組分的上述類型的單位劑型。還可以將含有本發(fā)明新組合物的片劑或丸劑配制成多層片劑或丸劑以提供持續(xù)釋放產(chǎn)品或提供雙重釋放產(chǎn)品。例如，雙重釋放的片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量的組分，后者呈前者的包封物的形式。這兩個(gè)組分可通過腸溶層分隔，腸溶層能抵抗在胃中的崩解，并容許內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸內(nèi)或者延遲釋放。有多種不同材料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合材料，例如蟲膠、乙酸纖維素(即鄰苯二甲酸乙酸纖維素)、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯與乙基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物等。緩釋片劑還可以通過膜包衣或者使用微溶性或不溶性物質(zhì)在溶液中(對于濕法制粒，其起粘合劑的作用)或熔化形式的低熔點(diǎn)固體(在濕法制粒中其可混合活性組分)進(jìn)行濕法制粒來制得。這些材料包括天然和合成的聚合蠟、氫化油、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋或限制活性組分溶解度以獲得延遲或持續(xù)釋放產(chǎn)品的其它可接受材料。
可包含本發(fā)明的新組合物的用于口服給藥或通過注射給藥的液體劑型包括但不限于水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油懸浮液，和具有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑，以及具有類似藥物載體的酏劑。適用于水懸浮液的懸浮劑包括合成和天然的樹膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸酯或鹽(即藻酸丙二酯、藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、槐樹豆膠、果膠、黃蓍膠和黃原膠，纖維素物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其組合，合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚亞甲基)和聚乙二醇；粘土例如膨潤土、水輝石、綠坡縷石或海泡石；和其它可藥用懸浮劑例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于琥珀辛酯鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其組合。合適的抗絮凝劑或分散劑包括藥物級的卵磷脂類。合適的絮凝劑包括但不限于單純的中性電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、高度帶電荷的不溶性聚合物和聚電解質(zhì)、水溶性二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(其可在制劑中連帶地用作pH緩沖劑和絮凝劑)。合適的防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸酯(即對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸正丙酯和對羥基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫汞撒、季銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、氯己定葡萄糖酸鹽、苯乙醇等。有多種可用于液體藥物劑型的液體載體，然而，用于特定劑型的液體載體必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體載體例如脂肪酯和油液體載體可與懸浮劑例如低HLB(親水親油平衡值)表面活性劑、硬脂基二甲基芐基銨鹽、水輝石、水不溶性樹脂、水不溶性成膜聚合物等一起最好地使用。相反，極性液體例如水、醇、多元醇和二醇可與懸浮劑例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維素類物質(zhì)、水溶性聚合物等一起最好地使用。對于非胃腸道給藥，無菌懸浮液和溶液是理想的。用于非胃腸道給藥的液體劑型包括無菌溶液、乳劑和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。
此外，通過局部施用合適的鼻內(nèi)載體或通過透皮貼劑(其組成是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的)，本發(fā)明化合物可以以鼻內(nèi)劑型施用。為了以透皮遞送系統(tǒng)形式施用，在給藥期間治療劑量的給藥當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。
本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)形式例如小的單層囊、大的單層囊、多次囊等給藥。脂質(zhì)體可用各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺、磷脂酰膽堿等形成。
本發(fā)明化合物還可以通過使用單克隆抗體作為與化合物分子偶聯(lián)的單獨(dú)載體來遞送。也可以將本發(fā)明化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯多熔素。此外，可將本發(fā)明化合物與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的生物可降解聚合物偶聯(lián)，例如與下列物質(zhì)的均聚物和共聚物(是指含有兩個(gè)或更多個(gè)在化學(xué)上可區(qū)別開的重復(fù)單元的聚合物)偶聯(lián)乙交酯(包括乳酸d-、l-和內(nèi)消旋交酯)、丙交酯(包括乙醇酸)、ε-己內(nèi)酯、對二氧雜環(huán)己烷酮(1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、碳酸三亞甲基酯(1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、碳酸三亞甲基酯的烷基衍生物、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括其二聚物1，5，8，12-四氧雜環(huán)十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物及其混合物。
在下列情況下，可在任何上述組合物和給藥方案中或者通過本領(lǐng)域所建立的那些組合物和給藥方案施用本發(fā)明化合物當(dāng)有此需要的個(gè)體需要治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥時(shí)；特別是，當(dāng)需要通過選擇性地抑制選自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶來治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥時(shí)；和當(dāng)需要通過雙重抑制選自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的至少兩個(gè)激酶來治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥時(shí)；和更特別地，當(dāng)需要通過選擇性地抑制選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶來治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥時(shí)；以及當(dāng)需要通過雙重抑制至少兩種選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶來治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥時(shí)。
本發(fā)明藥物組合物的日劑量可以在下述寬范圍內(nèi)改變約0.7mg-約21,000mg/70千克(kg)的成人/天；優(yōu)選約7mg-約7,000mg/成人/天；更優(yōu)選約7mg-約2,100mg/成人/天。對于口服給藥，優(yōu)選在含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑中提供組合物，以根據(jù)所治療個(gè)體的癥狀來調(diào)節(jié)劑量。治療有效量的藥物一般以約0.001mg/kg-約300mg/kg體重/天的劑量水平供給。該范圍優(yōu)選為約0.1mg/kg-約100mg/kg體重/天，最優(yōu)選為約0.1mg/kg-約30mg/kg體重/天。有利起見，可將本發(fā)明化合物在單一日劑量中給藥，或者可將總的日劑量分成均分劑量每天給藥2、3或4次。
最佳給藥劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并隨所用的特定化合物、給藥方式、制劑濃度和病癥的進(jìn)展而變。此外，與所治療的特定個(gè)體有關(guān)的因素，包括個(gè)體年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間將使得需要將劑量調(diào)節(jié)至合適的治療水平。
在本說明書，特別是反應(yīng)方案和實(shí)施例中使用的縮寫如下所述ATP＝三磷酸腺苷BSA＝牛血清白蛋白DCM＝二氯甲烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDTA＝乙二胺四乙酸EGTA＝亞乙基二(氧基亞乙基次氮基)四乙酸h＝小時(shí)HEPES＝4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸min＝分鐘rt＝室溫TCA＝三氯乙酸THF＝四氫呋喃TFA＝三氟乙酸TMSCHN2＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷一般合成方法代表性的本發(fā)明化合物可依據(jù)下文描述的一般合成方法來合成，并且在其后面的反應(yīng)方案中更具體地舉例說明。因?yàn)檫@些反應(yīng)方案是舉例說明性的，所以不應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明限于所示的化學(xué)反應(yīng)和條件。用于反應(yīng)方案的各種原料的制備就在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力內(nèi)。
下列反應(yīng)方案描述了一般合成方法，由此可制得本發(fā)明的中間體和目標(biāo)化合物。本發(fā)明另外的代表性化合物可使用依據(jù)這些反應(yīng)方案制得的中間體和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它物質(zhì)、化合物和試劑來合成。
在反應(yīng)方案AA中，在偶極非質(zhì)子傳遞溶劑例如DMF中，用適當(dāng)取代的芳基或雜芳基鹵化物和堿例如碳酸銫或碳酸鉀和氧化銅將取代的吲哚化合物AA1芳基化，以生成化合物AA2。在非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙醚或DCM中，用草酰氯將化合物AA2?；?，用甲醇鈉中止反應(yīng)，獲得了中間體乙醛酸酯化合物AA3。
另一中間體化合物AA5是通過下述方法由化合物AA1制得的用草酰氯將化合物AA1?；缓笥眉状尖c處理以獲得乙醛酸酯化合物AA4，然后在堿性條件下用1，2-二溴乙烷將化合物AA4烷基化，獲得化合物AA5。
中間體化合物AA6是通過用合適的烷化劑在堿性條件下烷基化而由化合物AA4制得的。
取代的3-吲唑乙酸化合物AA8是由醛化合物AA7通過與丙二酸和甲酸銨反應(yīng)，然后在堿性條件下還原環(huán)合而制得的(B.Mylari，等人，J.Med.Chem.，1992，35，2155)。使用脫水劑例如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，將酸化合物AA8與氫氧化銨在非質(zhì)子傳遞溶劑例如DCM或乙腈中偶聯(lián)，以生成化合物AA9，然后在堿例如氫化鈉存在下用合適的烷化劑處理化合物AA9，以獲得作為N1-烷基化產(chǎn)物(主產(chǎn)物)和N2-烷基化產(chǎn)物(次要產(chǎn)物)的混合物的吲唑化合物AA10。
具有各種R1和R2取代基的目標(biāo)化合物AA11可通過使用化合物AA3、化合物AA5或化合物AA6與酰胺化合物AA10反應(yīng)來制得。
可在冰浴冷卻下，將酯化合物AA3(其中R1是芳基或雜芳基)與酰胺化合物AA10在非質(zhì)子傳遞溶劑例如THF中于堿例如叔丁醇鉀或氫化鈉存在下攪拌以進(jìn)行反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物AA11?；蛘?，可在強(qiáng)堿性條件下將酯化合物AA5與化合物AA10縮合，伴隨HBr的消除，以生成目標(biāo)化合物AA11(其中R1是乙烯基)作為產(chǎn)物。還可以將酯化合物AA6(其中R1選自烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基烷基、二烷基氨基烷基等)與化合物AA10在堿性條件下反應(yīng)以生成目標(biāo)化合物AA11作為產(chǎn)物。
具體合成方法作為本發(fā)明代表性化合物的具體化合物是按照下述實(shí)施例和反應(yīng)順序制得的；提供實(shí)施例以及描述反應(yīng)順序的路線圖僅是為了舉例說明，以幫助理解本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)理解為是以任何方式限制由緊隨其后的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明。所描述的中間體也可用于隨后的實(shí)施例以制備另外的本發(fā)明化合物。沒有作任何嘗試來優(yōu)化在任一反應(yīng)中獲得的產(chǎn)率。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道如何通過對反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑作常規(guī)改變來提高產(chǎn)率。
所有化學(xué)藥品都是得自商業(yè)供應(yīng)商，并且在使用時(shí)沒有作進(jìn)一步純化。1H和13C NMR光譜是在Bruker AC 300B(300MHz質(zhì)子)或Bruker AM-400(400MHz質(zhì)子)光譜計(jì)上記錄的，使用Me4Si作為內(nèi)標(biāo)(s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，br＝寬的峰)。APCI-MS和ES-MS是在VG Platform II質(zhì)譜儀上記錄的；除非另有說明，否則是用甲烷進(jìn)行化學(xué)電離。精確的質(zhì)量測定是用VG ZAB 2-SE光譜計(jì)以FAB方式獲得的。TLC是用Whatman 250-μm硅膠板進(jìn)行的。制備TLC是用Analtech 1000-μm硅膠GF平板進(jìn)行的。閃蒸柱色譜是用閃蒸柱硅膠(40-63μm)進(jìn)行的，柱色譜是用標(biāo)準(zhǔn)硅膠進(jìn)行的。HPLC分離是用三個(gè)串聯(lián)的Waters PrepPakCartridge(25×100mm，BondapakC18，15-20μm，125埃)進(jìn)行的；在Waters 486 UV檢測器上于254nm進(jìn)行檢測。分析HPLC是在Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mrn)上進(jìn)行的，在Hewlett Packard 1100 UV檢測器上于254nm進(jìn)行檢測。微量分析是通過Robertson Microlit Laboratories，Inc進(jìn)行的。
本發(fā)明化合物的代表性化學(xué)文摘服務(wù)(CAS)索引樣名稱是用由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名法軟件程序推導(dǎo)出來的。
實(shí)施例13-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物12)將吲哚化合物1a(2.34g，20mmol)和3-溴吡啶(3.16g，20mmol)溶解在DMF(10mL)和碳酸鉀(2.76g，20mmol)中。加入CuO(130mg，1.6mmol)，將該反應(yīng)在氬氣氛下回流16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并在DCM(100mL)與水(100mL)之間分配。將有機(jī)層用水(3×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。將產(chǎn)物經(jīng)由閃蒸柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷；1∶1)，獲得了化合物1b(3.16g，81％)，為無色油狀物。在冰浴冷卻下，將在DCM(12mL)中的吲哚化合物1b(0.78g，4.0mmol)用草酰氯(0.52g，4.1mmol)處理，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該溶液冷卻至-65℃，向前者緩慢地加入在甲醇(10mL)中的甲醇鈉(0.46g，8.0mmol)；將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空蒸發(fā)，獲得了固體。用氯仿(25mL)提取該固體，過濾并將濾液干燥(K2CO3)，真空蒸發(fā)，獲得了化合物1c(0.73g，65％)，為灰色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.56(m，1H)，7.43(m，3H)，3.98(s，3H).ES-MS m/z 281(MH+).
使用制備化合物2e所述的方法(見實(shí)施例2)，在氬氣氛下將酸化合物1d(5.28g，30mmol)溶解在DCM(120mL)和DMF(30mL)中。加入HOBT(4.45g，33mmol)和DCC(6.51g，32mmol)，將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用5分鐘加入氫氧化銨(28％，2.7g，44mmol)，然后將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。過濾出白色固體。用DCM(150mL)稀釋濾液，并再次過濾。用5％NaHCO3(150mL)將該DCM溶液萃取4次。將合并的水溶液用氯化鈉(190g)處理，并用乙酸乙酯(6×300mL)萃取。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，獲得了固體(6.25g)，用乙醚(100mL)研制，過濾，獲得了化合物1e(3.52g，67％)，為白色固體。
將在DMF(35mL)中的化合物1e(2.62g，15mmol)與3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(2.61g，16.5mmol)合并，在冰浴中冷卻，用20分鐘向其中分批加入95％氫化鈉(0.80g，31.5mmol)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在55℃的油浴中放置3小時(shí)。冷卻至室溫后，用DCM(200mL)稀釋該反應(yīng)，用0.3N NaOH(200mL)、水(2×100mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥(K2CO3)，真空蒸發(fā)，獲得了第一批淺黃色固體(2.50g)。用DCM(3×100mL)再萃取該水溶液，用鹽水洗滌DCM，然后干燥(K2CO3)，并真空蒸發(fā)，獲得了第二批產(chǎn)物(1.63g)。將這兩批產(chǎn)物合并，通過閃蒸柱色譜純化(DCM∶MeOH∶NH4OH；90∶9∶1)，獲得了化合物1f(2.63g，64％)，為白色固體。
在氬氣氛下，將酯化合物1c(700mg，2.5mmol)和酰胺化合物1f(546mg，2.1mmol)在無水THF(10mL)中合并，用冰浴冷卻，在攪拌下用20分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(8.4mL，8.4mmol)。1小時(shí)后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，用3分鐘緩慢地加入12N HCl(3.5mL，42mmol)。將該混合物攪拌5分鐘，然后在氯仿∶2-丙醇(10∶1；200mL)與飽和碳酸氫鈉之間分配。用鹽水洗滌該有機(jī)溶液，然后干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。然后通過閃蒸柱色譜純化所得固體(90∶9∶1；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物12(0.70g，68％)，為橙色薄片狀固體。將一部分化合物12溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和冷凍干燥，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO)δ8.97(s，1H)，8.75(bd s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.51(m，2H)，7.18(m，2H)，6.88(dd，J＝7.5，7.7Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(m，2H)，2.94(m，2H)，2.58(s，6H)，2.01(m，2H).ES-MS m/z 491(MH+).元素分析計(jì)算值C29H28N6O2·2HCl·2.5H2O(490.56/608.52)C，57.24；H，5.46；N，13.81；H2O，7.40.實(shí)測值C，57.06；H，5.26；N，13.89；H2O，6.92.
化合物12使用實(shí)施例1的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于
化合物名稱 ES-MS m/z(MH+)83-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑496-3-基]-4-[1-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮11 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑480-3-基]-4-[1-(3-呋喃基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮13 3-[5-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基] 525-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮17 3-[2-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚 617-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮18 3-[6-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基] 525-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮19 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑541-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮21 3-[1-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-吲唑569-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮22 3-[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]583-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
23 3-[2，5-二氫-2，5二氧代-4-[1-(3-喹啉基)512-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]-1H-吲唑-1-丙醛24 3-[1-[2-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基) 556乙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮25 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 521吲唑-3-基]-4-[5-甲氧基-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮27 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 505吲唑-3-基]-4-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮31 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 491吲唑-3-基]-4-[1-(2-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮32 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 491吲唑-3-基]-4-[1-(4-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮33 3-[5-氯-1-(2-噻吩基)-1H-吲哚 530-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮35 3-[1-(5-溴-2-吡啶基)-1H-吲哚 569-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
38 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 414吲哚-3-基]-4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮62 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 519-3-基]-4-[1-(2，5-二甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮63 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 570-3-基]-4-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮64 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 556-3-基]-4-[1-(6-羥基-2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮65 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 541-3-基]-4-[1-(6-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮93 3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基) 560-4-[1-[4-(二甲基氨基)丁基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮97 3-[1-[4-(二甲基氨基)丁基]-1H-吲唑 554-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮101 3-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑 526-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
103 3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基) 532-4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例23-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物4)將10.0g(0.053mol)化合物2a在二氯甲烷∶甲醇6∶1混合物(350mL)中的懸浮液攪拌，并在冰浴中冷卻，同時(shí)用1小時(shí)滴加79mL 2.0MTMSCHN2在己烷中的溶液。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌過夜。將所得淺黃色固體過濾，并用乙醚洗滌，獲得了化合物2b(7.5g，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，8.45(d，1H)，8.2(d，1H)，7.55(d，1H)，7.3(m，2H)，3.95(s，3H).
將化合物2b(4.0g，0.0197mol)和1，2-二溴乙烷(18.5g，0.0985mol)在無水DMF(80mL)中合并，并用碳酸銫(12.8g，0.0394mol)處理。將該混合物在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溫度升至50℃并保持4小時(shí)，然后將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過過濾除去所得白色固體。將濾液在600mL乙醚與300mL水之間分配。用水(3×)和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，用己烷研制所得油狀殘余物，獲得了固體粗產(chǎn)物。將固體粗產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，通過閃蒸二氧化硅色譜純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了化合物2c(5.5g，47％)。
將化合物2d(48g，0.22mol)、乙酸銨(25.4g，0.33mol)和丙二酸(22.9g，0.22mol)在無水乙醇(200mL)中加熱回流9小時(shí)，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將該懸浮液趁熱過濾，依次用乙醇和乙醚洗滌該固體，獲得了黃褐色固體(21.0g，0.086mol)。將該黃褐色固體溶解在5％氫氧化鈉水溶液(125mL)中，然后用肼一水合物(4.8g，0.095mol)處理。將所得混合物溫?zé)嶂?0℃，然后在攪拌下向該熱的溶液中小心地分兩批加入阮內(nèi)鎳(約70mg)。將該反應(yīng)混合物的溫度升至約90℃，注意到有氣體釋放出來。繼續(xù)加熱20分鐘直至不再有氣體釋放出來，然后將該混合物冷卻至室溫。通過過濾除去固體，用6N鹽酸將濾液調(diào)節(jié)至pH2，獲得了金色固體。將固體過濾，用水洗滌并風(fēng)干，獲得了化合物2e(14.6g，81％)，為淺黃褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35(d，1H)，4.0(s，2H).ES-MSm/z 211(MH+).
將25g“Rink樹脂”在無水DMF(120mL)和哌啶(30g)的混合物中的懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將脫保護(hù)的樹脂依次用DMF、二氯甲烷、甲醇和DMF洗滌。將所得樹脂懸浮在DMF(150mL)中，并用化合物2e(4.41g，0.021mol)處理，然后用HOBT(3.54g，0.026mol)和DCC(5.36g，0.026mol)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，將樹脂過濾，并用DMF洗滌。將樹脂懸浮在新鮮的DMF(150mL)中，然后用化合物2e(1.0g，0.0048mol)、HOBT(0.88g，0.0066mol)和DCC(1.34g，0.0065mol)處理，并在氬氣氛下于室溫?cái)嚢柽^夜。按照與上述相同的方式洗滌所得樹脂，獲得了樹脂2f(26.3g)。TFA裂解樣本的ES-MS m/Z 210(MH+)。
將樹脂2f(13g)在DMF(100mL)中的懸浮液用表氯醇(6.0g，0.065mol)和碳酸銫(4.23g，0.046mol)處理，在氬氣氛下于70℃攪拌4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合物過濾，將所得樹脂粗產(chǎn)物依次用DMF、水、甲醇、二氯甲烷和乙醚洗滌，獲得了樹脂2g(12.7g)。TFA裂解樣本的ES-MS m/z 266(MH+)。
將樹脂2g(2.0g)在乙醇與THF的3∶1混合物(12mL)中的懸浮液用2N二甲胺的THF溶液(4mL)處理，并在氬氣氛下于50℃攪拌1.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將所得樹脂依次用甲醇、二氯甲烷和乙醚洗滌，獲得了2.2g樹脂。將樹脂在TFA、二氯甲烷和茴香醚的3∶7∶0.5混合物(20mL)中于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將裂解的樹脂過濾，用30％TFA的二氯甲烷溶液洗滌。將合并的濾液真空濃縮，用乙醚研制殘余物，獲得了化合物2h的粗產(chǎn)物(400mg)，為吸濕性固體。ES-MS m/z 311(MH+)。
將化合物2h(400mg，約0.9mmol)和化合物2c(418mg，1.35mmol)在無水THF(3mL)中合并，將該混合物氬氣氛下攪拌，并在冰浴中冷卻，同時(shí)滴加5mL 1N叔丁醇鉀的THF溶液。將該混合物在冰浴中再攪拌5分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并依次用10％碳酸鈉溶液(30mL)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。將干燥的溶液過濾并真空濃縮，獲得了粗產(chǎn)物，為亮橙色玻璃狀物。通過閃蒸二氧化硅柱色譜純化(用DCM∶甲醇∶氫氧化銨的92∶7∶1混合物洗脫)，獲得了化合物4(110mg，25％)，為橙色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6-7.1(m，6H)，6.8(t，1H)，6.35(d，1H)，5.45(d，1H)，5.0(d，1H)，4.3(m，3H)，3.7(m，1H)，2.4-2.05(m，8H).ES-MS m/z 490(MH+).

使用實(shí)施例2的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱ES-MS m/z(MH+)13-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基] 446-1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮23-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[2-羥基 442-3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例33-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物40)將化合物2b(406mg，0.002mol)、碘甲烷(1.4g，0.01mol)和碳酸銫(1.3g，0.004mol)在無水DMF(5mL)中合并，并在氬氣氛下于30℃攪拌4小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物用乙醚(300mL)和水(3×50mL)分配。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物3a(434mg，100％)，為油狀產(chǎn)物，在靜置時(shí)結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(m，1H)，8.35(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H).
將化合物2h(300mg，0.0007mol)和化合物3a(230mg，0.0011mol)在無水THF(3mL)中合并。將該混合物在冰浴中冷卻，并在氬氣氛下攪拌，同時(shí)滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(4.2mL)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。然后用乙酸乙酯(150mL)稀釋該混合物，并依次用15％碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并真空濃縮，獲得了化合物40，為粗產(chǎn)物。將化合物40經(jīng)由閃蒸二氧化硅柱色譜純化(用二氯甲烷∶甲醇∶氨的92∶7∶1混合物洗脫)，獲得了化合物40(85mg)，為橙色玻璃狀物。
ES-MS m/z 478(MH+).1H NMR(CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45-7.3(m，3H)，7.15(t，1H)，6.7(t，1H)，6.15(d，1H)，4.2(q，2H)，3.9(s，3H)，3.75(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.15(s，3H)，2.1(t，2H).元素分析C25H24ClN5O3的計(jì)算值C，62.83；H，5.06N，14.65.實(shí)測值C，61.45；H，5.13；N，14.75.
使用實(shí)施例3的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱ES-MS m/z(MH+)39 3-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基] 430-1H-吲唑-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮41 3-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙基] 444-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例43-(5-氯-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物6)
3-(5-氯-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物29)將在乙醚(80mL)中的5-氯吲哚化合物4a(7.7g，0.057mol)在冰浴中冷卻，并在攪拌、氬氣氛下滴加草酰氯(6.5g，0.051mol)。將所得黃色漿液在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加在無水甲醇(50mL)中的甲醇鈉(5.5gm，0.1mol)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后通過滴加水(25mL)來中止反應(yīng)。將該混合物攪拌5分鐘，過濾出所得淺黃色固體粗產(chǎn)物，并用水洗滌。將所得固體懸浮在乙醚(200mL)中，然后過濾并用乙醚洗滌，獲得了化合物4b(8.0g，68％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(d，1H)，8.15(s，1H)，7.55(d，1H)，7.3(d，1H)，3.9(s，3H).
將化合物4b(2.37g，0.01mol)和1，2-二溴乙烷(9.4g，0.05mol)在無水DMF(25mL)中的混合物于室溫、氬氣氛下攪拌，并用碳酸銫(6.5g，0.02mol)處理。將該混合物在30℃加熱4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將所得白色固體過濾，在乙醚(300mL)和水(3×100mL)之間分配，然后在鹽水溶液(50mL)中分配。用無水碳酸鈉將有機(jī)層干燥，并真空濃縮，獲得了黃色油狀粗產(chǎn)物。用己烷研制該油狀粗產(chǎn)物，獲得了固體粗產(chǎn)物。然后通過閃蒸二氧化硅色譜純化所得固體，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，獲得了化合物4c(1.9g，56％)，為淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.35(d，1H)，4.8(t，2H)，3.95(t，2H)，3.9(s，3H).
將化合物1e(在實(shí)施例1中制得的)(0.86g，0.0049mol)、碳酸鉀(4.1g，0.029mol)和N，N-二甲基-3-氯丙基胺鹽酸鹽(3.87g，0.0245mol)在無水DMF(25mL)中的混合物溫?zé)嶂?0℃，并在氬氣氛下攪拌4小時(shí)。在室溫?cái)嚢柽^夜后，用鹽水(50mL)稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并真空濃縮，獲得了黃褐色固體化合物4d(400mg，32％)，為兩種異構(gòu)產(chǎn)物的9∶1混合物。通過評價(jià)該混合物的1H NMR推斷出N-1取代的異構(gòu)體是主要組分。主要組分1H NMR(DMSO-d6)δ7.9-7.1(m，6H)，4.45(t，2H)，3.75(s，2H)，3.1(m，2H)，2.75(m，6H)，2.18(m，2H)；ES-MS m/z 261(MH+).
次要組分1H NMR(DMSO-d6)δ 7.9-7.1(m，6H)，4.49(t，2H)，4.05(s，2H)，3.3(m，2H)，3.1(s，6H)，2.0-2.3(m，2H)；ES-MS m/z 261(MH+).
將化合物4d(208mg，0.0008mol)和化合物4c(413mg，0.0012mol)在無水THF(3mL)中合并，并將該混合物在氬氣氛下攪拌，同時(shí)在冰浴中冷卻。然后用5分鐘向該混合物中滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(4.8mL)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒗^續(xù)攪拌5小時(shí)。然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋該深色反應(yīng)混合物，依次用10％碳酸鈉溶液(10mL)和鹽水(2×10mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，獲得了含有兩種主要組分的粗產(chǎn)物(380mg)。通過閃蒸二氧化硅柱色譜除去次要雜質(zhì)(用二氯甲烷∶甲醇的9∶1混合物洗脫)，獲得了化合物6與化合物29的9∶1混合物(200mg，53％)。通過厚層(2000μ)二氧化硅板色譜分離40mg該異構(gòu)吲唑化合物樣本，用氯仿∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脫，獲得了化合物6(22mg)和化合物29(5mg)。
化合物61H MNR(CDCl3)δ 8.35(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(d，1H)，7.6-7.05(m，5H)，6.25(s，1H)，5.45(d，1H)，5.05(d，1H)，4，4(t，2H)，2.25(t，2H)，2.20(s，6H)，1.85(t，2H)；ES-MS m/z 474(MH+).
化合物291H NMR(CDCl3)δ 8.15(s，1H)，7.7(d，1H)，7.3-6.8(m，6H)，5.8(s，1H)，5.3(d，1H)，4.9(d，1H)，4.65-4.2(m，2H)，2.6-2.2(m，8H)，1.9(t，2H)；ES-MS m/z474(MH+).
使用實(shí)施例4的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)33-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 440-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮53-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑474-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮28 3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑 440-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
120 3-(5-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-基)518-4-[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮121 3-[2-(3-羥基丙基)-2H-吲唑-3-基] 464-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮122 3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑 526-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮123 3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基) 532-4-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮124 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4- 435[2-(3-羥基丙基)-2H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例53-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物42)3-[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物56)用10分鐘將1.0N叔丁醇鉀的THF溶液(2.2mL，2.2mmol)滴加到化合物3a(135mg，0.63mmol)和化合物4d(115mg，0.44mmol)在無水THF(1mL)內(nèi)的冷卻至0℃的懸浮液中。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得深色反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過制備TLC分離殘余物(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH；85∶13∶2)，獲得了兩種異構(gòu)體，化合物42(110mg，產(chǎn)率為58％)和化合物56(8mg，產(chǎn)率為4％)。將化合物42溶解在MeOH中，加入1.0N HCl在Et2O中的溶液。將揮發(fā)性物質(zhì)真空蒸發(fā)，獲得了化合物42的鹽酸鹽(120mg)，為紅橙色固體?；衔?21H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.3，7.9Hz，1H)，6.92(t，J＝7.3，7.8Hz，1H)，6.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.23(d，J＝8.1Hz，1 H)，4.59(t，J＝5.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.29(m，2H)；ES-MSm/z428(MH+)，元素分析C25H25NO2·1.25HCl·1.10H2O的計(jì)算值C，60.92；H，5.82；N，14.21；Cl，8.99；KF，4.02.實(shí)測值C，61.13；H，5.70；N，14.16；Cl，9.15；KF，3.92.
化合物56(游離堿)1H NMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.54(t，J＝7.8Hz，1H)，5.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.17(m，1H)，4.08(m，1H)，3.90(s，3H)，2.20(m，3H)，2.13(s，6H)，1.89(m，1H)；ES-MS m/z428(MH+).
實(shí)施例63-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物26)將化合物2b(203.2mg，0.001mol)和碳酸銫(1.3g，0.004mol)在無水DMF(5mL)中合并。將該混合物在氬氣氛下于30℃攪拌1小時(shí)，然后加入3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(379mg，0.0015mol)。將該反應(yīng)混合物再攪拌6小時(shí)，然后用乙醚(200mL)稀釋，并用鹽水(2×50mL)洗滌。分離出有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物6a(275mg，94％)，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ 8.6(m，2H)，8.45(m，2H)，7.5-7.25(m，5H)，5.4(s，2H)，3.95(s，3H).ES-MS m/z 295(MH+).
將化合物6a(275mg，0.0009mol)和化合物1f(162mg，0.006mol)在無水THF(10mL)中合并。將該混合物在氬氣氛下攪拌，并在冰浴中冷卻，同時(shí)滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(3.6mL)。將該混合物在冰浴中攪拌5分鐘，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將該深色混合物真空濃縮，通過閃蒸二氧化硅色譜純化(使用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨的85∶13∶2混合物洗脫)，獲得了化合物26(104mg，35％)，為橙色固體。將化合物26溶解在水(5mL)中，用1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH～2。將該溶液冷凍干燥過夜，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.8(m，2H)，8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.85(m，1H)，7.75(d，1H)，7.6-7.35(m，3H)，7.2(m，2H)，6.75(t，1H)，6.3(d，1H)，5.75(s，2H)，4.45(t，2H)，3.0(m，2H)，2.65(s，6H)，2.05(m，2H).ES-MS m/z 505(MH+).

使用實(shí)施例6的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物名稱 ES-MS m/z(MH+)7 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 454-3-基]-4-[1-(2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮66 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 554-3-基]-4-[1-(1-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮67 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 555-3-基]-4-[1-(2-喹啉基甲基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮71 3-[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1H-吲哚 572-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮73 3-[1-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基] 594-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例73-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物46)將化合物4b(119.2mg，0.0005mol)和碳酸銫(326mg，0.001mol)在無水DMF(5mL)中合并，將該混合物在氬氣氛下于30℃攪拌1小時(shí)。然后滴加碘乙烷，并繼續(xù)在30℃-室溫?cái)嚢柽^夜。然后用乙醚(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(25mL)分配。分離出有機(jī)層，用乙醚(50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物7a(110mg，81％)，為白色固體。
將化合物1f(在實(shí)施例1中制得的)(110mg，0.0004mol)和化合物7a(70mg，0.00027mol)在無水THF(3mL)中合并，將該混合物在冰浴中于氬氣氛下攪拌。滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(1.6mL，0.0016mol)，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將該混合物在室溫再攪拌3小時(shí)，然后在室溫真空蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。通過厚層(2000μ)二氧化硅色譜純化粗產(chǎn)物(用二氯甲烷2％甲醇洗脫)，獲得了化合物46(18mg)，為橙色玻璃狀物。ES-MS m/z 476(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.85(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，6.15(s，1H)，4.4(t，2H)，4.15(q，2H)，2.25(q，2H)，2.2(s，6H)，1.95(m，2H)，1.5(t，3H).
使用實(shí)施例7的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)43 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3- 462(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮44 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 442-3-基]-4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮
47 3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3- 448(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮49 3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3- 448(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮50 3-[5-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚 490-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮52 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 458吲唑-3-基]-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮55 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 414吲唑-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮69 3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-518(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮83 3-[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-1H- 531吲唑-3-基]-4-[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例83-(5-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物48)
將吲哚化合物4a(參見實(shí)施例4)(3.02g，20mmol)和溴苯(3.14g，20mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入碳酸鉀(2.76g，20mmol)和CuO(130mg，1.6mmol)，并將該反應(yīng)在氬氣氛下回流16小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，在DCM(100mL)與水(100mL)之間分配。將有機(jī)層用水(3×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了棕色油狀物。將該油狀物通過閃蒸柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷；1∶10)，獲得了化合物8a(2.56g，56％)，為無色油狀物。
將草酰氯(0.52g，4.1mmol)加到在乙醚(8mL)內(nèi)的吲哚化合物8a(0.91g，4.0mmol)中，同時(shí)將該混合物在冰浴中冷卻。然后將該混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，冷卻至-65℃。緩慢地加入在甲醇(10mL)中的甲醇鈉(0.46g，8.0mmol)，讓該反應(yīng)升至室溫。加入水(5mL)，并將該混合物攪拌30分鐘，然后過濾出淺黃色固體化合物8b(1.04g，83％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.65-7.25(m，7H)，3.98(s，3H).
將化合物8b(56mg，0.18mmol)和酰胺化合物1f(40mg，0.15mmol，在實(shí)施例1中制得的)在無水THF(4mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用2分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(0.60mL，0.60mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，通過緩慢地加入12MHCl(0.25mL，3mmol)來中止反應(yīng)，攪拌15分鐘，然后在氯仿與飽和碳酸氫鈉之間分配。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌該有機(jī)溶液，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。然后通過制備薄層色譜純化所得固體(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；80∶16∶2)，獲得了化合物48(26mg，33％)，為薄片狀黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.3(s，1H)，7.75(d，J＝7Hz，1H)，7.60-7.30(m，8H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝7Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.43(m，2H)，2.37(m，2H)，2.25(s，6H)，2.01(m，2H).ES-MS m/z 524(MH+).
使用實(shí)施例8的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)45 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑490-3-基]-4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮53 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑504-3-基]-4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮54 3-[1-(3-溴苯基)-1H-吲哚-3-基]-4- 568[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例93-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-丙烯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物30)3-[1-3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物57)3，4-二[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物58)將碘(21.3g，84.0mmol)加到在DMF(80mL)內(nèi)的吲唑化合物9a(4.95g，42.0mmol)中，然后加入KOH(8.84g，158mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入10％NaHCO3(260mL)內(nèi)，然后用Et2O(2×200mL)萃取。將合并的萃取液用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了化合物9b(10.0g)，為無色固體。用10分鐘將EtMgBr(3.0M的Et2O溶液，6.0mL，18.0mmol)滴加到吲唑化合物9b(1.22g，5.0mmol)在THF(45mL)內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘，用10分鐘滴加Me3SnCl(2.4g，12.0mmol)在THF(5mL)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入飽和NH4Cl(40mL)，然后加入EtOAc(150mL)和水(20mL)。分離出有機(jī)層，用水(40mL)和鹽水(40mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了化合物9c(1.35g)，為淺黃色固體。
將化合物9c(1.07g，3.8mmol)與1-芐基-3，4-二溴馬來酰亞胺化合物9d(438mg，1.27mmol，按照G.Xie，等人，Tetrahedron Lett.，1994，35，5555中描述的方法制得的)和LiCl(215mg，5.08mmol)在甲苯(25mL)中于氬氣氛下合并，加入Pd(PPh3)2Cl2(178mg，0.25mmol)。將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌20小時(shí)，然后用EtOAc(150mL)稀釋，并用水(60mL)和鹽水(60mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過閃蒸柱色譜純化該殘余物(DCM∶MeOH；97∶3)，獲得了化合物9e(430mg)，為紅橙色固體。
1H NMR(DMSO)δ7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.28(m，9H)，6.98(t，J＝7.3Hz，2H)，4.84(s，2H).ES-MS m/z 420(MH+).
將化合物9e(126mg，0.30mmol)和K2CO3(166mg，1.20mmol)在DMF(6mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?分鐘，然后分批加入3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(47mg，0.30mmol)。在60℃攪拌16小時(shí)后，將一半該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個(gè)單獨(dú)的圓底燒瓶中，并用烯丙基氯(17mg，0.22mmol)處理。將所得混合物在60℃攪拌4小時(shí)，然后用EtOAc(60mL)稀釋，用水(30mL)和鹽水(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了化合物9f，為3種產(chǎn)物的混合物。將化合物9f混合物溶解在EtOH(5mL)中，并加入KOH(84mg，1.5mmol)。在80℃攪拌16小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，用10％檸檬酸(10mL)酸化，用EtOAc(40mL)萃取。將該水溶液真空蒸發(fā)，將所得殘余物與純凈的NH4OAc(10g)合并，在140℃攪拌1.5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，溶解在水(30mL)中，用3N NaOH堿化至pH10，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用水和鹽水洗滌合并的萃取液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)。通過制備TLC純化該殘余物(DCM∶EtOAc∶MeOH∶NH4OH；30∶70∶20∶3)，獲得了化合物30(2.2mg)。還分離出了化合物57(1.0mg)和化合物58(4.5mg)?；衔?0黃橙色固體，1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.20(m，4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，5.93(m，1H)，5.21-5.08(m，2H)，5.04(d，J＝5.5Hz，2H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.15(s，6H)，2.13(m，2H)，1.88(t，J＝6.8Hz，2H).ES-MS m/z 455(MH+).
化合物57黃橙色固體，ES-MS m/z 415(MH+)?；衔?8黃橙色固體，1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(t，J＝8.2Hz，2H)，4.45(t，J＝6.8Hz，4H)，2.26(t，J＝6.8Hz，4H)，2.21(s，12H)，1.97(t，J＝6.8Hz，4H)，ES-MS m/z 500(MH+).
實(shí)施例103-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氫-4-[1-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物36)4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氫-3-[1-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物37)將在THF(75mL)中的化合物9(0.85g，1.7mmol)(使用實(shí)施例12的方法制得的)在冰浴中冷卻，同時(shí)用5分鐘加入1M LAH的乙醚溶液(10.5mL，10.5mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，同時(shí)在劇烈攪拌下小心地加入水(25mL)。通過加入2N HCl將該溶液變成酸性(pH2.0)，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入飽和碳酸氫鈉直至pH大于9.0。用乙酸乙酯萃取該溶液。用鹽水(2×)洗滌有機(jī)萃取液，然后干燥(K2CO3)并真空蒸發(fā)，獲得了黃色固體(0.90g)。通過使用200g硅膠的閃蒸柱色譜純化所得物質(zhì)(用乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨；80∶20∶2洗脫)。首先收集較快洗脫下來的不純的內(nèi)酰胺化合物36(200mg)，然后收集較慢洗脫下來的異構(gòu)體化合物37(80mg)。將首先收集的內(nèi)酰胺化合物再次通過閃蒸柱色譜純化(50g二氧化硅)，獲得了化合物36(60mg)1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.30-6.75(m，9H)，4.67(s，2H)，4.45(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(s，6H)，2.05(m，2H)；ES-MS m/z482(MH+).
通過制備薄層色譜純化第二批收集的內(nèi)酰胺化合物(DCM∶甲醇∶氫氧化銨；80∶16∶1)，獲得了化合物37(25 mg)1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.75(d，J＝8 Hz，1H)，7.50-6.90(m，10H)，4.73(s，2H)，4.43(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(s，6H)，2.05(m，2H)；ES-MS m/z 482(MH+).
實(shí)施例113-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物14)按照實(shí)施例1的方法，使用2-溴萘代替3-溴吡啶，過濾出化合物1c的1-(2-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物，為淺黃色固體(1.23g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.55(d，J＝7Hz，1H)，8.0(m，4H)，7.6(m，4H)，7.38(m，2H)，3.98(s，3H).
將該1-(2-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(1.18g，3.6mmol)和酰胺化合物1f(0.78g，3.0mmol)在無水THF(20mL)中于氬氣氛下混合，用冰浴冷卻，同時(shí)在攪拌下用8分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(12mL，12mmol)。攪拌1.1小時(shí)后，通過在冰浴中冷卻來中止該反應(yīng)，用3分鐘緩慢地加入12N HCl(5.0mL，60mmol)。將該混合物攪拌15分鐘，然后在氯仿(125mL)與飽和碳酸氫鈉之間分配。用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌該有機(jī)溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。然后通過閃蒸柱色譜純化所得固體(80∶16∶2乙酸乙酯∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物14(1.32g，82％)，為橙色薄片狀固體。將化合物14從乙酸乙酯∶甲醇(10∶1，10mL)中重結(jié)晶，為橙色固體(1.02g)。然后將該固體溶解在含有甲醇(5mL)的DCM(20mL)中。加入1N HCl的乙醚溶液(3.0mL，3.0mmol)。將該溶液真空蒸發(fā)，獲得了化合物14(1.31g)，為紅色固體。在輕微溫?zé)嵯聦⒒衔?4溶解在水(100mL)中，然后冷凍并凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO)δ8.44(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(m，1H)，8.09(m，2H)，7.84-7.60(m，6H)，7.47(dd，1H，J＝7.5，7.6Hz)，7.18(dd，2H，J＝7.5，7.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝7.5，7.6Hz)，6.47(d，1H，J＝8.0Hz)，4.49(t，2H，J＝6.8Hz)，2.93(m，2H)，2.57(s，6H)，2.03(m，2H).ES-MS m/z 540(MH+).元素分析C34H29N5O2·2.0H2O·1.5HCl的計(jì)算值C，64.78；H，5.51；N，11.11；KF，5.71.實(shí)測值C，65.15；H，5.51；N，11.29；KF，6.19.
實(shí)施例123-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物9)
按照實(shí)施例1的方法，使用2-溴噻吩代替3-溴吡啶，制得了化合物1c的1-(2-噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.47(m，1H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝1.4，5.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.4，3.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝3.7，5.5Hz，1H)，3.97(s，3H).
將1-(2-噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(787mg，2.76mmol)和酰胺化合物1f(600mg，2.3mmol)在無水THF(10mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用20分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(9.2mL，9.2mmol)。1小時(shí)后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，用3分鐘緩慢地加入12N HCl(3.5mL，42mmol)。將該混合物再攪拌5分鐘，然后在氯仿2-丙醇(10∶1，200mL)與飽和碳酸氫鈉之間分配。用鹽水洗滌該有機(jī)溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體(1.1g，98％)。通過閃蒸柱色譜純化該固體(90∶9∶1；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物9(0.84g，69％)，為橙色薄片狀固體。將一部分化合物9溶解在過量的稀鹽酸中，然后冷凍并凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO)δ 8.26(s，1H)，8.76(m，2H)，7.62(m，2H)，7.44(m，2H)，7.20(m，3H)，6.86(dd，J＝7.5，7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝6.9，7.0Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.50(s，6H)，1.99(m，2H).
ES-MS m/z 496(MH+).元素分析C28H25N5O2S·HCl·1.5H2O(495.6/559.08)的計(jì)算值C，60.15；H，5.22；N，12.53；H2O，4.83.實(shí)測值C，59.87；H，4.96；N，12.45；H2O，4.39.
實(shí)施例133-(4-氯-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物10)按照實(shí)施例4的方法，使用4-氯吲哚化合物13a代替5-氯吲哚化合物4a，將化合物13a(2.0g，0.013mol)在乙醚(50mL)中的混合物在冰浴中冷卻，同時(shí)用滴加1.66g(0.013mol)草酰氯處理，同時(shí)在氬氣中攪拌。將所得黃色漿液在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加甲醇鈉(1.42g，0.026mol)在無水甲醇(25mL)中的溶液，然后讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?。通過滴加水(20mL)來中止該混合物的反應(yīng)，攪拌5分鐘，分離所得兩相混合物。用30mL乙醚洗滌水層。用鹽水洗滌合并的乙醚萃取液，用無水碳酸鉀干燥。真空除去溶劑，獲得了化合物13b(2.6g)，其逐漸結(jié)晶。該粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。將化合物13b(1.0g，0.0042mol)和1，2-二溴乙烷(3.9g，0.021mol)在無水DMF(20mL)中的混合物于室溫、氬氣氛下攪拌，并用碳酸銫(2.74g，0.0084mol)處理。將該混合物在50℃加熱4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾出所得白色固體，用乙酸乙酯(150mL)洗滌。將濾液用三份水分配，然后用一份鹽水分配。分離出有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物13c和化合物13d的60/40混合物(162mg)，為淺黃色油狀物。該油狀物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將酯化合物13c和化合物13d(150mg，as a mixture)與酰胺化合物If(84mg，0.0003mol)在THF(5mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用5分鐘滴加1M叔丁醇鉀的THF溶液(1.8mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后點(diǎn)在2000μ二氧化硅制備板上，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脫。將含有產(chǎn)物的點(diǎn)刮下來，用氯仿∶甲醇的90∶10混合物將其從二氧化硅上洗下來。真空除去溶劑，獲得了化合物10，為亮橙色固體。ES-MS m/z 474(MH+)。
實(shí)施例143-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物51)按照實(shí)施例4的方法，使用5-甲基吲哚代替5-氯吲哚，將5-甲基吲哚(2.0g，0.0152mol)與乙醚(50mL)的混合物在冰浴中冷卻，用滴加草酰氯(1.96g，0.0154mol)來處理，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將所得黃色漿液在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加甲醇鈉(1.7g，0.031mol)在無水甲醇(25mL)中的溶液，然后讓該混合物溫?zé)嶂潦覝亍⒃摶旌衔镌诒≈欣鋮s，通過滴加水(50mL)來中止反應(yīng)，攪拌5分鐘。將所得三相混合物過濾，用水洗滌所得固體，然后風(fēng)干，獲得了化合物4b的5-甲基吲哚甲基酯類似物(2.8g)。該粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
按照實(shí)施例7的方法，將該5-甲基吲哚甲基酯(217mg，0.001mol)和碳酸銫(650mg，0.002mol)在無水DMF(10mL)中的混合物于30℃、氬氣氛下攪拌1小時(shí)。然后滴加碘乙烷(780mg，0.005mol)，并在25-30℃繼續(xù)攪拌過夜。然后將該反應(yīng)混合物用乙醚(150mL)稀釋，并用水(25mL)分配。分離出有機(jī)層，用乙醚(50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物7a的N-乙基取代的5-甲基吲哚甲基酯類似物(233mg)，為澄清的油狀物。該油狀物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物1f(見實(shí)施例1)(35mg，0.13mmol)和該N-乙基取代的5-甲基吲哚甲基酯(50mg，0.2mmol)在無水THF(5mL)中的混合物在冰浴內(nèi)于氬氣氛下攪拌。滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(0.8mL，0.0008mol)，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將該混合物在室溫再攪拌3小時(shí)，然后在室溫真空蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)物。通過制備TLC純化該粗產(chǎn)物，用二氯甲烷∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脫，獲得了化合物51(1.5mg)，為橙色玻璃狀物。ES-MS m/z 456(MH+)。
使用實(shí)施例14的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)81 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 472-3-基]-4-(1-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮86 3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4- 518[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮87 3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4- 531[1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮96 3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4- 502[1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例153-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物15)按照實(shí)施例1的方法，使用1-溴萘代替3-溴吡啶，制得了化合物1c的1-(1-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(m，3H)，7.65(m，4H)，7.40-7.20(m，2H)，7.01(m，1H)，3.97(s，3H).
將該1-(1-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(59mg，0.18mmol)和酰胺化合物1f(40mg，0.15mmol)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(0.60mL，0.60mmol)在THF(2.0mL)中于0℃合并，獲得了橙色固體(90mg)。使用制備二氧化硅TLC板純化該固體(1500μ；EtOAc∶MeOH∶NH4OH；40∶8∶1)，獲得了化合物15(37mg，46％)，為橙色固體。
ES-MS m/z 540(MH+).1H NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.99(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.41(m，3H)，7.14(dd，J＝7.4，7.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.79(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝6.9，7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，2.12(s，6H)，1.88(m，2H).
實(shí)施例163-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(4-異喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物16)按照實(shí)施例1的方法，使用4-溴異喹啉代替3-溴吡啶，制得了化合物1c的1-(4-異喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物。
1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.70(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.75(m，2H)，7.50(m，2H)，7.29(m，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，3.96(s，3H).
將該1-(4-異喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(175mg，0.53mmol)和酰胺化合物1f(117mg，0.45mmol)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(1.80mL，1.80mmol)在THF(5.0mL)中于0℃合并，獲得了橙色固體(250mg)。使用閃蒸柱色譜純化該固體(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；40∶4∶1)，獲得了化合物16(100mg，41％)，為橙色固體。將化合物16溶解在鹽酸水溶液中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽(115mg，40％)。
ES-MSm/z 541(MH+).1H NMR(DMSO)δ9.60(s，1H)，8.95(s，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.85(m，3H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.18(m，3H)，7.0(m，1H)，6.91(m，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.0(m，2H)，2.61(s，6H)，2.10(m，2H).
實(shí)施例173-[5-氯-2-甲基-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物20)按照實(shí)施例1的方法，使用2-Me-5-Cl-吲哚(2.00g，17.1mmol)代替吲哚化合物1a，獲得了化合物1c的1-(3-吡啶基)-5-氯-2-甲基吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物(2.6g)，為琥珀色樹膠狀物。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將該1-(3-吡啶基)-5-氯-2-甲基-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(492mg，0.0015mol)和酰胺化合物1f(260mg，0.001mol)在無水THF(10mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用20分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(6mL)。4小時(shí)后，真空汽提該反應(yīng)，獲得了深色殘余物。通過閃蒸二氧化硅柱色譜純化該殘余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脫產(chǎn)物。將洗脫液真空汽提，獲得了化合物20(0.26g)，為橙色薄片狀固體。將化合物20溶解在1當(dāng)量的稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(d，1H)，8.60(s，1H)，7.95(d，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.10-7.00(m，3H)，4.60-4.50(t，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.65(2s，6H)，2.20-2.00(m，2H)，1.80(s，3H).ES-MS m/z 539(MH+).
實(shí)施例183-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物34)按照實(shí)施例1的方法，使用5-溴嘧啶(2.72g，17.1mmol)代替3-溴吡啶，獲得了化合物1c的1-(5-嘧啶基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物，為黃色固體(260mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.36(s，1H)，9.04(s，2H)，8.62(s，1H)，8.56-8.53(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，3.91(s，3H).ES-MS m/z 282(MH+).
將該1-(5-嘧啶基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(219mg，0.78mmol)和酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在無水THF(15mL)中于氮?dú)夥障潞喜ⅲ⒃诒≈欣鋮s，同時(shí)在攪拌下用5分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。2小時(shí)后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，緩慢地加入12N HCl(0.97)，并將該混合物攪拌15分鐘。用氯仿(43mL)稀釋該反應(yīng)，并用飽和NaHCO3(2×15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(K2CO3)，并真空蒸發(fā)，獲得了固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(91∶7∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物34(0.069g，24％)，為紅色固體。將產(chǎn)物溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1HNMR(DMSO-d6)δ 9.31(s，1H)，9.21(s，2H)，8.45(s，1H)，7.81(dd，J＝8.53，8.25Hz，2H)，7.59(d，J＝8.36Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)，6.88(t，J＝7.76Hz，1H)，6.49(d，J＝7.95Hz，1H)，4.46(t，J＝6.83，6.99Hz，2H)，3.09-2.93(m，2H)2.60(s，6H)，2.29-1.91(m，2H).ES-MS m/z 492(MH+).
元素分析C28H25N7O2·1.73HCl·1.89H2O(491.54/588.67)的計(jì)算值C，57.13；H，5.23；N，16.66；Cl，10.42；KF，5.79.實(shí)測值C，56.76；H，5.50；N，17.43；Cl，9.99；KF，5.43.
實(shí)施例193-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物59)將吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.50g，2.46mmol)化合物2b和3-二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(0.44g，2.78mmol)在DMF(5mL)中合并，并冷卻至0℃，同時(shí)加入95％NaH(135mg，5.34mmol)。將該反應(yīng)容器在55℃的油浴中放置20小時(shí)，然后冷卻至室溫。用DCM(30mL)稀釋該溶液，用水洗滌，用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，用鹽水洗滌1次，然后干燥(K2CO3)和真空蒸發(fā)，獲得了油狀物(0.44g，62％)。通過閃蒸柱純化該油狀物(DCM∶MeOH；10∶1)，獲得了化合物19a。ES-MS m/z289(MH+)。
按照將化合物1a轉(zhuǎn)化成化合物1b的方法，將吲唑化合物1e(350mg，2.0mmol)與3-溴吡啶(332mg，2.1mmol)合并，獲得了化合物19b的粗產(chǎn)物(410mg)。將化合物19b通過閃蒸柱色譜純化(DCM∶MeOH；10∶1)，獲得了黃褐色固體。
ES-MS m/z 253(MH+).1H NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.1(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.50(m，2H)，7.34(m，1H)，4.10(s，2H).
按照實(shí)施例1的方法，將在THF(3mL)中的酯化合物19a(55mg，0.19mmol)和酰胺化合物19b(37mg，0.147mmol)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(0.60mL，0.60mmol)于0℃合并，獲得了化合物59的粗產(chǎn)物(60mg)，為橙色固體。然后將化合物59通過閃蒸柱色譜純化(DCM∶MeOH∶NH4OH；90∶9∶1)(50mg，69％)，然后溶解在鹽酸水溶液中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
ES-MS m/z 491(MH+).1H NMR(DMSO)δ8.54(m，2H)，8.31(s，1H)，7.90(m，3H)，7.6(m，3H)，7.32(dd，J＝7.4，7.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，7.7Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.4，7.7Hz，1H)，6.23(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.08(m，2H)，2.73/2.75(2s，6H)，2.21(m，2H).
實(shí)施例203-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物60)按照實(shí)施例1的方法，使用3-溴苯并[b]噻吩(3.64g，17.1mmol)代替3-溴吡啶，獲得了化合物1c的1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物，為黃色固體(0.97g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.18(m，6H)，3.89(s，3H).ES-MS m/z 336(MH+).
將該1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(272mg，0.81mmol)和酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在無水THF(8mL)中于氮?dú)夥障潞喜?，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用15分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(138mL)稀釋該反應(yīng)，用水(2×28mL)、飽和碳酸氫鈉(56mL)和鹽水(56mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)，獲得了固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(97.5∶0.5∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物60(0.12g，40％)，為紅色固體。將化合物60溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55-7.35(m，5H)，7.23-7.04(m，3H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(t，J＝6.94Hz，2H)，2.26-2.13(m，8H)，1.89-1.62(m，2H).ES-MS m/z 546(MH+).元素分析C32H27N5O2S·1.03HCl·1.75H2O(545.66/614.74)的計(jì)算值C，62.53；H，5.17；N，11.40；Cl，5.95；KF，5.13.實(shí)測值C，62.32；H，4.98；N，11.53；Cl，5.93；KF，5.11.
實(shí)施例213-(1-[1，1′-聯(lián)苯]-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物61)按照實(shí)施例1的方法，使用3-溴聯(lián)苯(2.13mL，12.8mmol)代替3-溴吡啶，獲得了化合物1c的1-(3-苯基-苯基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物，為黃色固體(1.01g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.53(d，J＝7.22Hz，1H)，7.75-7.62(m，4H)，7.55-7.33(m，8H)，3.97(s，3H).ES-MS m/z 356(MH+).
將該1-(3-苯基-苯基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(288mg，0.81mmol)和酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在無水THF(8mL)中于氮?dú)夥障潞喜ⅲ⒃诒≈欣鋮s，同時(shí)在攪拌下用15分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(138mL)稀釋該反應(yīng)，用水(2×28mL)、飽和碳酸氫鈉(56mL)和鹽水(56mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(97.5∶0.5∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物61(0.099g，30％)，為紅色固體。然后將化合物61溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(游離堿，CDCl3)δ8，34(s 1H)，7.80-7.38(m，13H)，7.26-7.08(m，2H)，6.77(t，J＝7.28，7.25Hz，1H)，6.46(d，J＝8.05Hz，1H)，4.37(t，J＝6.92，6.96Hz，2H)，2.22-2.10(m，8H)，1.85-1.78(m，2H).ES-MS m/z 566(MH+).元素分析C36H31N5O2·1.14HCl·1.98 H2O(565.66/642.92)的計(jì)算值C，67.26；H，5.66；N，10.90；Cl，6.29；KF，5.52.實(shí)測值C，66.86；H，5.62；N，10.87；Cl，5.50；KF，5.19.
使用實(shí)施例21的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)72 3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑 572-3-基]-4-[1-[3-(3-噻吩基)苯基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例223-[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物68)按照將化合物1e轉(zhuǎn)化成化合物1f的方法，將在DMF(20mL)中的吲唑化合物1e(1.58g，9mmol)與3-氯丙基嗎啉(1.62g，9.90mmol)合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)用20分鐘分批加入95％NaH(氫化鈉)(0.25g，9.90mmol)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在55℃的油浴中放置2小時(shí)。冷卻至室溫后，用DCM(200mL)稀釋該反應(yīng)，用鹽水(60mL)洗滌3次，然后干燥(K2CO3)和真空蒸發(fā)，獲得了油狀物(2.60g)。通過閃蒸柱色譜純化該油狀物(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；80∶10∶1)，獲得了化合物1f的1-[3-(嗎啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基類似物，為白色固體(1.34g，49％)。
按照實(shí)施例1的方法，將該1-[3-(嗎啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基(151mg，0.50mmol)和酯化合物1c(170mg，0.6mmol)在THF(5mL)中于0℃攪拌，同時(shí)用3分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.0mL，2.0mmol)，將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。在0℃用HCl(12N，0.90mL)中止該反應(yīng)，攪拌15分鐘，然后倒入飽和碳酸氫鈉內(nèi)，并用氯仿萃取。用鹽水洗滌該有機(jī)溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了橙色固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；80∶8∶2)，獲得了化合物68(160mg，62％)，為橙色固體。將化合物68溶解在鹽酸水溶液中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽(170mg)。
ES-MS m/z 533(MH+).1H NMR(CD3OD，300MHz)δ9.26(s，1H)，8.90(m，2H)，8.39(s，1H)，8.19(m，1H)，7.66(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.21(m，1H)，7.07(m，1H)，6.81(dd，J＝7.6，7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝6.4，6.4Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.38(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(m，2H)，2.25(m，2H).
實(shí)施例233-[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物70)按照實(shí)施例1中用于將化合物1c和化合物1f結(jié)合以獲得目標(biāo)化合物的方法，將在THF(6.0mL)中的化合物1c的1-(2-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(296mg，0.90mmol)類似物(在實(shí)施例11中制得的)和化合物1f的1-[3-(嗎啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基-(226mg，0.75mmol)類似物(在實(shí)施例22中制得的)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(3.0mL，3.0mmol)合并，獲得了粗產(chǎn)物。通過閃蒸柱純化該產(chǎn)物，獲得了化合物70(200mg，46％)，為橙色固體?；衔?0溶解在鹽酸水溶液中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽(219mg)。
ES-MS m/z 582(MH+).1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.34(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.98(m，2H)，7.60(m，6H)，7.45(m，1H)，7.13(m，2H)，6.75(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，6.44(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝6.3，6.4Hz，2H)，3.80(m，4H)，3.01(m，6H)，2.22(m，2H).
實(shí)施例243-[1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物84)將吲唑化合物1e(5g，28.6mmol)與甲硅烷基保護(hù)的3-溴-1-丙醇化合物24a(8.33g，32.9mmol)在Cs2CO3(12.11g，37mmol)存在下在DMF(50mL)中于68℃合并3小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，加入水，并用EtOAc萃取數(shù)次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸發(fā)，獲得了油狀物。通過閃蒸柱色譜純化該油狀物(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了酰胺化合物24b(9.9g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.38(m，2H)，7.13(m，1H)，6.53(bd s，1H)，5.44(bd s，1H)，4.44(t，J＝6.82Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.56(t，J＝5.73Hz，2H)，2.08(m，2H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H).ES-MSm/z 348(MH+).
將化合物1c的1-(2-萘基)-吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.13g，0.40mmol)類似物(在實(shí)施例11中制得的)和酰胺化合物24b(0.1g，0.29mmol)在無水THF(8mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用5分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(1.4mL，1.4mmol)。40分鐘后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，同時(shí)用2小時(shí)緩慢地加入12N HCl(2mL，24mmol)。將該混合物攪拌5分鐘，通過加入3N NaOH將其堿化至呈弱堿性，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了化合物84(72mg，49％)，為橙色薄片狀固體。然后通過閃蒸柱色譜純化固體(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.93(m，4H)，7.79(m，2H)，7.68(d，J＝2.13Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.44(m，1H)，7.16(m，2H)，6.78(m，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，1.89(m，2H).ES-MS m/z 513(MH+).
使用實(shí)施例24的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物名稱 ES-MS m/z(MH+)91 3-[1-(4-羥基丁基)-1H-吲唑-3-基]-4- 527[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮92 3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)533-4-[1-(4-羥基丁基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮99 3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)505-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮100 3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-3-基]-4- 499[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例253-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物74)按照實(shí)施例7的方法，將化合物7a的N-甲基取代的吲哚甲基酯類似物(0.37g，1.47mmol)和酰胺化合物24b(0.34g，0.98mmol)(在實(shí)施例24中制得的，并含有少量N-2烷基化的吲唑異構(gòu)體)在無水THF(5mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用10分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(4.9mL，4.90mmol)。40分鐘后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，同時(shí)用5分鐘緩慢地加入12N HCl(5mL，60mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然后用3N NaOH將其堿化至呈弱堿性，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了化合物74(0.13g，30％)，為橙色薄片狀固體。通過閃蒸柱色譜純化化合物74(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)。
1H NMR(CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.02(t，J＝7.1Hz，2H)，6.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.52(t，J＝5.84Hz，2H)，2.00(m，2H).ES-MS m/z 435(MH+).元素分析C23H19ClN4O3的計(jì)算值C，63.53；H，4.41；Cl，8.16；N，12.89.實(shí)測值C，63.47；H，4.28；N，12.63；Cl，8.49.
實(shí)施例263-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物79)將吡啶(0.37g，4.62mmol)和甲磺酸酐(0.54g，3.08mmol)加到在THF(10mL)內(nèi)的化合物74(0.67g，1.54mmol)中。將該混合物在50℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入另一部分THF(5mL)，然后加入1N HCl(5mL)。將該混合物再攪拌15分鐘，然后用EtOAc萃取數(shù)次。將合并的EtOAc層用1N HCl(10mL)洗滌一次，用水(2×20mL)和飽和氯化鈉(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了作為化合物26a的3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-[(甲基磺?；?氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(0.73g，92％)，為微紅色固體。ES-MS m/z 513(MH+)。
將2-(甲基氨基)乙醇(0.4mL)加到在DMA(5mL)內(nèi)的化合物26a(0.1g，0.2mmol)中。將該混合物在65℃加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(5mL)，然后用EtOAc(3×50mL)萃取該混合物。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了深色油狀物。通過閃蒸柱色譜純化該油狀物(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物79(25mg，25％)，為橙色薄片狀固體。將化合物79溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92(m，1H)，5.88(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09(s，3H)，1.84(m，2H).ES-MS m/z 492(MH+).

使用實(shí)施例26的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)75 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4- 488[1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮76 3-[1-[3-(乙酰氧基)丙基]-1H-吲唑-3-基] 477-4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮77 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(4- 517甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮78 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4- 504[1-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮80 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4- 448[1-[3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮82 3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4- 538[1-[3-[甲基(苯基甲基)氨基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例273-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物85)按照實(shí)施例26的方法，將吡啶(0.7g，8.35mmol)和甲烷磺酸酐(1.09g，6.26mmol)加到在THF(20mL)內(nèi)的化合物84(1.07g，2.09mmol)(在實(shí)施例24中制得的)中。將該混合物在50℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入另一部分THF(10mL)，然后加入1N HCl(10mL)。將該混合物再攪拌15分鐘，然后用EtOAc萃取數(shù)次。將合并的EtOAc層用1N HCl(10mL)洗滌一次，用水(2×20mL)和飽和氯化鈉(20mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了化合物26a的3-[1-[3-[(甲基磺?；?氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮類似物(1.1g，92％)，為微紅色固體。ES-MSm/z 591(MH+)。
將吡咯烷(1mL)加到在DMA(10mL)內(nèi)的3-[1-[3-[(甲基磺?；?氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(0.5g，0.975mmol)中。將該混合物在65℃加熱3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(5mL)，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了深棕色油狀物。通過閃蒸柱色譜純化該油狀物(97∶3∶0.3；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物85(0.1g，18％)，為橙色薄片狀固體。將化合物85溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(m，3H)，7.49(m，7H)，7.00(m，2H)，6.64(t，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.07(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(m，2H)，2.16(m，2H)，1.93(m，4H).ES-MS m/z 566(MH+).
使用實(shí)施例27的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)88 3-[1-[3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙基] 570-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮89 3-[1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲唑595-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮
114 3-[1-[3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]丙基] 521-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮119 3-[1-[3-(乙酰氧基)丙基]-1H-吲唑-3-基]506-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例283-[1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物94)按照實(shí)施例25的方法，將酯化合物1c(2.4g，8.56mmol)和酰胺化合物24b(2g，5.75mmol)在無水THF(10mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用20分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(28mL，28mmol)。40分鐘后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，用5分鐘緩慢地加入12N HCl(10mL，120mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，用3N NaOH將其堿化至呈弱堿性，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物94(1.70g，64％)，為橙色薄片狀固體。將化合物94溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ9.33(s，1H)，8.91(m，2H)，8.29(m，2H)，7.64(m，3H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，6.77(t，J＝7.7Hz，1H)，6.39(d，J＝7.9Hz，1H)，4.40(t，J＝6.3Hz，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(t，J＝6.0Hz，2H).ES-MS m/z 464(MH+).元素分析C27H21N5O3·1.3HCl·1.03H2O(463.49/515.29)的計(jì)算值C，61.26；H，4.64；N，13.23；Cl，8.71；KF，3.51.實(shí)測值C，61.63；H，4.64；N，13.48；Cl，9.13；KF，3.97.
使用實(shí)施例28的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱ES-MS m/z(MH+)102 3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4- 464[1-(2-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮105 3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4- 514[1-(4-異喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮106 3-[1-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1H-吲唑 494-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮110 3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-3-基] 450-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮111 3-[1-(4-羥基丁基)-1H-吲唑-3-基] 478-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例293-(7-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物95)按照實(shí)施例4的方法，使用7-氯吲哚代替5-氯吲哚，將7-氯吲哚(12.5g，0.082mol)與乙醚(150mL)的混合物在冰浴中冷卻，滴加草酰氯(10.9g，0.086mol)進(jìn)行處理，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將所得黃色漿液在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加無水甲醇(25mL)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。將所得黃色固體的懸浮液過濾，固體用乙醚洗滌并風(fēng)干，獲得了化合物4b的7-氯吲哚甲基酯類似物(13.6g)。該粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
按照實(shí)施例7的方法，將該7-氯吲哚甲基酯(3.0g，0.013mol)和碳酸銫(8.5g，0.026mol)在無水DMF(75mL)中的混合物于30℃、氬氣氛下攪拌1小時(shí)。滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，將該混合物在25-30℃攪拌過夜。然后用乙醚(1L)稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(100mL)分配。分離出有機(jī)層，用乙醚(200mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物7a的N-乙基取代的7-氯吲哚甲基酯類似物(3.3g)，為白色固體。該固體不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物1f(見實(shí)施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的7-氯吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在無水THF(6mL)中的混合物在冰浴內(nèi)于氬氣氛下攪拌。向該混合物中滴加1N叔丁醇鉀(2.6mL)的THF溶液，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。然后將該混合物在室溫再攪拌2.5小時(shí)，在冰浴中冷卻，用濃鹽酸(1.5mL)中止反應(yīng)。將該混合物攪拌15分鐘，然后用氯仿與飽和碳酸氫鈉溶液分配。用鹽水洗滌氯仿層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了橙色玻璃狀物(334mg)。將該橙色玻璃狀物溶解在氯仿∶甲醇的90∶10混合物內(nèi)，然后經(jīng)由二氧化硅塞過濾，并真空汽提，獲得了橙色固體殘余物。通過反相HPLC純化該橙色固體，使用30％-100％乙腈/水(含有0.2％TFA)進(jìn)行梯度洗脫，以將產(chǎn)物作為TFA鹽洗脫下來。將該鹽冷凍干燥，獲得了化合物95(130mg)，為蓬松的橙色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.70(t，1H)，6.35(d，1H)，4.65(q，2H)，4.40(t，2H)，3.00(m，2H)，2.70(s，6H)，2.00(m，2H)，1.40(t，3H).ES-MS m/z 476(MH+).元素分析C26H26ClN5O2·1.15TFA·0.5H2O的計(jì)算值C，55.17；H，4.61；N，11.37；F，10.64，H2O，1.46.實(shí)測值C，55.36；H，4.53；N，11.42；F，10.61；H2O，1.12.
實(shí)施例303-[4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-2，5-二氫-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基]-1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈(化合物98)按照實(shí)施例4的方法，使用5-氰基吲哚代替5-氯吲哚，將5-氰基吲哚(13.7g，0.096mol)與乙醚(200mL)的混合物在冰浴中冷卻，滴加草酰氯(12.7g，0.1mol)進(jìn)行處理，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將所得黃色漿液在5℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加無水甲醇(25mL)。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢?小時(shí)。將所得黃色固體的懸浮液過濾，用乙醚洗滌并風(fēng)干，獲得了化合物4b的5-氰基吲哚甲基酯類似物(18.4g)。該粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
按照實(shí)施例7的方法，將該5-氰基吲哚甲基酯(2.97g，0.013mol)和碳酸銫(8.5g，0.026mol)在無水DMF(75mL)中的混合物于30℃、氬氣氛下攪拌1小時(shí)。然后滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，將該混合物在25-30℃攪拌過夜。用乙醚(1L)稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(100mL)分配。分離出有機(jī)層，用乙醚(200mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物7a的N-乙基取代的5-氰基吲哚甲基酯類似物(1.7g)，為白色固體。該固體不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物1f(見實(shí)施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的5-氰基吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在無水THF(6mL)中的混合物在冰浴內(nèi)于氬氣氛下攪拌。向該混合物中滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(2.6mL)，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。然后將該混合物在室溫再攪拌2.5小時(shí)，在冰浴中冷卻，用濃鹽酸(1.5mL)中止反應(yīng)。將該混合物攪拌15分鐘，然后用氯仿與飽和碳酸氫鈉溶液分配。用鹽水洗滌氯仿層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了橙色玻璃狀物。通過反相HPLC純化該橙色玻璃狀物，使用30％-100％乙腈/水(含有0.2％TFA)進(jìn)行梯度洗脫，以將產(chǎn)物作為TFA鹽洗脫下來。將該鹽冷凍干燥，獲得了化合物98(155mg)，為蓬松的橙色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.55-7.40(m，3H)，7.10(t，1H)，6.70(s，1H)，4.50(t，2H)，4.35(q，2H)，3.10(m，2H)，2.75(s，6H)，2.10(m，2H)，1.40(t，3H)，ES-MS m/z 467(MH+).元素分析C27H26N6O2·1.15TFA·0.5H2O的計(jì)算值C，58.02；H，4.65；N，13.86；F，10.81，H2O，1.48.實(shí)測值C，58.34；H，4.76；N，13.89；F，10.72；H2O，1.58.
實(shí)施例313-[1-[3-羥基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物107)按照實(shí)施例1的方法，使用3-溴喹啉代替3-溴吡啶，制得了化合物1c的1-(3-喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.45(m，3H)，3.98(s，3H).
將該喹啉基酯(280mg，0.85mmol)和酰胺化合物24b(260mg，0.75mmol)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(3.0mL，3.0mmol)在THF(8.0mL)中于0℃合并，加入12N HCl，獲得了橙色固體(430mg)。使用閃蒸柱色譜純化該固體，首先用EtOAc系統(tǒng)(EtOAc∶MeOH；50∶1)洗脫，然后用DCM系統(tǒng)(DCM∶MeOH；10∶1)洗脫，獲得了化合物107(220mg，57％)，為橙色固體。將化合物107溶解在ACN(20mL)和0.25M鹽酸水溶液(20mL)中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽(220mg)。
ES-MSm/z 514(MH+).1H NMR(DMSO，300MHz)δ9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54(s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(m，1H)，7.75(m，3H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，6.84(dd，J ＝ 7.2，7.7Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.25(m，2H)，1.74(m，2H).元素分析C31H23N5O3·1.33HCl·3.0H2O(513.55/616.09)的計(jì)算值C，60.44；H，4.96；N，11.36；Cl，7.65；KF，8.76. 實(shí)測值C，60.41；H，4.60；N，11.08；Cl，7.86；KF，7.45.
實(shí)施例323-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物108)將在DMF(34mL)中的吲唑化合物1e(1.50g，8.6mmol)與1-(3-溴丙基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜(disila)環(huán)戊烷(3.64g，13.0mmol)和碳酸銫(4.77，14.6mmol)合并，然后在65℃的油浴中放置2小時(shí)。冷卻至室溫后，將該反應(yīng)過濾，真空蒸發(fā)，并通過閃蒸柱色譜純化(88∶10∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物32a(0.70g，35％)，為淺黃色固體。
1H NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.14(t，J＝7.2，7.7Hz，1H)，4.46(t，J＝6.7Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.85-2.62(m，2H)，2.10-2.01(m，2H).ES-MS m/z 233(MH+).
將化合物1c的1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯類似物(在實(shí)施例20中制得的)(302mg，0.90mmol)和酰胺化合物32a(150mg，0.64mmol)在無水THF(6mL)中于氮?dú)夥障潞喜?，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用10分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.6mL，2.6mmol)。2小時(shí)后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，緩慢地加入12N HCl(3.2mL)，并將該混合物攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(150mL)稀釋該反應(yīng)，用水(2×32mL)、飽和碳酸氫鈉(55mL)和鹽水(55mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(95∶3∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了為紅色固體的化合物108(0.047g，14％)。將產(chǎn)物溶解在1N HCl/CH3CN(2∶1)中，然后冷凍和凍干，獲得了化合物108的鹽酸鹽?；衔?081H NMR(游離堿，CDCl3)δ8.29(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.51-7.38(m，5H)，7.26-7.06(m，3H)，6.82(t，J＝7.16，7.92Hz，1H)，6.62(d，J＝8.03Hz，1H)，4.42(t，J＝6.72Hz，2H)，2.54(t，J＝6.79，6.75Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H).ES-MS m/z 518(MH+).元素分析C30H23N5O2S·1.02HCl·1.5H2O(517.60/581.83)的計(jì)算值？C，61.94；H，4.69；N，12.04；Cl，6.22；KF，4.65.實(shí)測值C，61.97；H，4.37；N，11.95；Cl，6.23；KF，4.69.
使用實(shí)施例32的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)115 [3-[3-[2，5-二氫-2，5-二氧代-4-[1-(3-563吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]-1H-吲唑-1-基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯實(shí)施例333-[1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物109)將酯化合物1c(336mg，1.2mmol)和酰胺化合物32a(在實(shí)施例32中制得的)(200mg，0.86mmol)在無水THF(8mL)中于氮?dú)夥障潞喜?，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用15分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(3.4mL，3.4mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，緩慢地加入12N HCl(4.3mL)，并將該混合物攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該反應(yīng)，用水(2×43mL)、飽和碳酸氫鈉(74mL)和鹽水(74mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(93∶5∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物109(0.041g，10％)，為紅色固體?；衔?09溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1HNMR(游離堿，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.70(d，J＝4.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.39(m，4H)，7.28-7.12(m，2H)，6.80(t，J＝7.9，7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.4(t，J＝6.7Hz，2H)，2.55(t，J＝6.74Hz，2H)，1.79(t，J＝6.73，6.78Hz，2H).ES-MS m/z 463(MH+).
元素分析C27H22N6O2·2.23HCl·3.0 H2O(462.50/597.87)的計(jì)算值C，54.25；H，5.10；N，14.06；Cl，13.23；KF，9.04.實(shí)測值C，54.25；H，5.06；N，13.86；Cl，13.46；KF，9.29.
實(shí)施例341H-吲唑-1-丙醛，3-[2，5-二氫-2，5-二氧代-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物112)；1H-吲唑-1-丙酸，3-[2，5-二氫-2，5-二氧代-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物113)將Dess-Martin試劑(0.34g，0.80mmol)加到在CH2Cl2(12mL)內(nèi)的化合物94(在實(shí)施例28中制得的)(0.31g，0.664mmol)中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后再加入另一部分Dess-Martin試劑(50mg，0.12mmol)，并將該混合物攪拌1小時(shí)直至TLC表明不再存在化合物94。用25％Na2S2O3的水水溶液(3mL)中止該反應(yīng)。用氯仿將水層萃取數(shù)次。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了微紅色固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物112(300mg，98％)，為紅色固體。
1H NMR(CD3OD)δ9.43(s，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.12(m，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m，2H)，7.43(m，2H)，7.14(m，2H)，6.75(t，J＝7.5Hz，1H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.46(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(m，2H).ES-MS m/z 462(MH+).
從該柱上還分離出了(使用75∶20∶5；DCM∶MeOH∶HOAc)少量化合物113粗產(chǎn)物(4mg)。通過制備TLC進(jìn)一步純化化合物113(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶AcOH)。
1H NMR(DMSO)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.41(s，1H)，8.14(m，1H)，7.67(m，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.14(m，2H)，6.85(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H).ES-MS m/z 478(MH+).
使用實(shí)施例34的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)1163-[4-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基) 547-2，5-二氫-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基]-1H-吲唑-1-丙酸甲酯實(shí)施例35
3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物117)按照將化合物1e轉(zhuǎn)化成化合物1f的方法，在95％NaH(0.05g，19.6mmol)存在下，在DMF(50mL)中，將吲唑酰胺化合物1e(0.31g，17.8mmol)用1-溴-3-甲氧基丙烷(0.3g，19.6mmol)于0℃處理20分鐘，然后在60℃溫?zé)?小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，加入水，用EtOAc將該水溶液萃取數(shù)次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了油狀物。通過閃蒸柱色譜純化該油狀物(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物1f的3-甲氧基丙基吲唑酰胺類似物(0.32g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，J＝8.13Hz，1H)，7.4(m，2H)，7.17(m，1H)，6.57(bd s，1H)，5.39(bd s，1H)，4.47(t，J＝6.65Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.30(t，J＝5.78Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.16(m，2H).
ES-MS m/z 248(MH+).
將酯化合物1c(0.17g，0.61mmol)和該3-甲氧基丙基吲唑酰胺(0.1g，0.4mmol)在無水THF(6mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用5分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2mL，2mmol)。40分鐘后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，用2分鐘緩慢地加入12N HCl(2mL，24mmol)。將該混合物攪拌5分鐘，然后通過加入3N NaOH將其堿化至呈弱堿性，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)。獲得了化合物117(70mg，36％)，為橙色薄片狀固體。將化合物117溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ9.31(s，1H)，8.90(m，2H)，8.36(s，1H)，8.24(m，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.78(t，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，1.83(m，2H).ES-MS m/z 478(MH+).
實(shí)施例363-(1H-吲唑-3-基)-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物118)將酯化合物1c(0.22g，0.8mmol)和酰胺化合物1e(0.1g，0.57mmol)在無水THF(5mL)中于氬氣氛下合并，并在冰浴中冷卻，同時(shí)在攪拌下用5分鐘加入1M叔丁醇鉀的THF溶液(2.9mL，2.9mmol)。40分鐘后，在冰浴內(nèi)中止該反應(yīng)，用5分鐘緩慢地加入12N HCl(2mL，24mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，然后通過加入3N NaOH將其堿化至呈弱堿性，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸發(fā)，獲得了薄片狀固體。通過閃蒸柱色譜純化該固體(96∶6∶0.6；DCM∶MeOH∶NH4OH)，獲得了化合物118(70mg，30％)，為橙色薄片狀固體。將化合物118溶解在過量稀鹽酸中，然后冷凍和凍干，獲得了鹽酸鹽。
1H NMR(CD3OD)δ9.3(s，1H)，8.88(m，2H)，8.35(s，1H)，8.25(m，1H)，7.59(m，3H)，7.37(t，J＝6.9Hz，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(t，J＝7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，1H).ES-MS m/z 406(MH+).
使用實(shí)施例36的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)試劑和原料，可制得其它本發(fā)明化合物，這些化合物包括但不限于化合物 名稱 ES-MS m/z(MH+)104 3-(1-(苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基) 461-4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮實(shí)施例373-(6-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物90)按照實(shí)施例4的方法，使用6-氯吲哚代替5-氯吲哚，將6-氯吲哚(10.5g，0.069mol)進(jìn)行處理與乙醚(150mL)的混合物在冰浴中冷卻，滴加草酰氯(9.2g，0.072mol)進(jìn)行處理，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將所得黃色漿液在5℃攪拌4小時(shí)，然后冷卻至-65℃。用30分鐘向該冷的混合物中滴加無水甲醇(25mL)，然后讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。將所得黃色固體的懸浮液過濾，固體用乙醚洗滌并風(fēng)干，獲得了化合物4b的6-氯吲哚甲基酯類似物(15.8g)。該粗產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
按照實(shí)施例7的方法，將該6-氯吲哚甲基酯(3.0g，0.013mol)和碳酸銫(8.5g，0.026mol)在無水DMF(75mL)中的混合物于30℃、氬氣氛下攪拌1小時(shí)。滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，并繼續(xù)在25-30℃攪拌過夜。用乙醚(1L)稀釋該反應(yīng)混合物，并用水(100mL)分配。分離出有機(jī)層，用乙醚(100mL)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了化合物7a的N-乙基取代的6-氯吲哚甲基酯類似物(3.5g，100％)，為白色固體。該固體不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
將化合物1f(見實(shí)施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的6-氯吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在無水THF(6mL)中的混合物在冰浴內(nèi)于氬氣氛下攪拌。然后滴加1N叔丁醇鉀的THF溶液(2.6mL)，同時(shí)在氬氣氛下攪拌。將該混合物在室溫再攪拌2.5小時(shí)，然后在冰浴中冷卻，用濃鹽酸(1.5mL)中止反應(yīng)。將該混合物攪拌15分鐘，然后用氯仿與飽和碳酸氫鈉溶液分配。用鹽水洗滌氯仿層，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了橙色玻璃狀物。通過反相HPLC純化該橙色玻璃狀物，使用30％-90％乙腈/水(含有0.2％TFA)進(jìn)行梯度洗脫，以將產(chǎn)物作為TFA鹽洗脫下來。將該鹽冷凍干燥，獲得了化合物90(45mg)，為蓬松的橙色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.75(d，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.15(t，1H)，6.75(d，1H)，6.25(d，1H)，4.45(t，2H)，4.30(q，2H)，3.05(m，2H)，2.70(2s，6H)，2.00(m，2H)，1.35(t，3H).ES-MS m/z 476(MH+)，元素分析C26H26ClN5O2·1.0TFA·0.7H2O的計(jì)算值C，55.81；H，4.75；N，11.62；F，9.46，H2O，2.09.實(shí)測值C，55.40；H，4.51；N，11.48；F，9.66；H2O，1.48.
實(shí)施例384-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氫-3-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物125)
將酰胺化合物1f(1.04g，4.0mmol)和Lawesson′s試劑(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)(0.97g，2.4mmol)在二氧雜環(huán)己烷(20mL)中于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。再加入Lawesson′s試劑(0.97g，2.4mmol)，并將該混合物攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)蒸發(fā)，獲得了油狀物，通過閃蒸柱色譜純化(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；40∶8∶1)，獲得了硫代酰胺化合物38a(0.98g，89％)，為白色固體。
ES-MS m/z 277(M+).1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.17(m，1H)，4.48(s，2H)，4.42(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，2.24(m，2H)，2.20(s，6H)，2.06(m，2H).
按照實(shí)施例1的方法，將酯化合物1c(1.1g，3.90mmol)和硫代酰胺化合物38a(0.90g，3.26mmol)與1M叔丁醇鉀的THF溶液(12.8mL，12.8mmol)在THF(30mL)中合并，獲得了硫代馬來酰亞胺化合物38b，為紅橙色薄片狀固體(1.95g)?；衔?8b溶解在THF(50mL)和乙醇(20mL)中，分批加入阮內(nèi)鎳(20g)，首先用乙醇洗滌后，將該混合物再攪拌30分鐘。將該溶液傾析并真空蒸發(fā)，獲得了化合物125，為淺橙色固體。通過閃蒸柱色譜純化化合物125(DCM∶MeOH∶NH4OH；80∶8∶1)，獲得了淺橙色固體(0.28g，18％)，將其溶解在鹽酸水溶液中，然后冷凍和凍干。
ES-MS m/z 477(M+).1H NMR(DMSO)δ8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.72(s，1H)，7.48(m，3H)，7.15(m，3H)，6.90(m，2H)，6.76(dd，J＝7.1，7.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.68(s，2H)，4.45(dd，J＝6.8，6.8Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.20(s，6H)，2.04(m，2H).
實(shí)施例39作為口服組合物的具體實(shí)施方案，用足夠精細(xì)分散的乳糖配制100mg化合物14，獲得580-590mg的總量以填充到O型號的硬明膠膠囊中。
生物實(shí)驗(yàn)實(shí)施例使用下述方法來確定本發(fā)明化合物治療激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的用途(特別是，選自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶；及更特別地，選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶)。
實(shí)施例1蛋白激酶C基于組蛋白的測定使用組蛋白III作為底物來評價(jià)化合物的PKC選擇性。將PKC同工型α、β-II或γ加到含有下列組分的反應(yīng)混合物中20mM HEPES，(pH7.4)，940μM CaCl2，10mM MgCl2，1mM EGTA，100μg/mL磷脂酰絲氨酸，20μg/mL二酰甘油，30μM ATP，1μCi(33P)ATP和200μg/mL組蛋白III。將該反應(yīng)在30℃培養(yǎng)10分鐘。通過TCA沉淀和點(diǎn)在Whatman P81濾器上來中止反應(yīng)。將濾器在75mM磷酸中洗滌，通過液體閃爍計(jì)數(shù)來定量測定放射性。
表1表示的是，本發(fā)明代表性化合物的以IC50值(μM)表示的在該基于組蛋白的測定中的生物活性。
表1PKC活性(IC50μM，基于組蛋白的測定)
實(shí)施例2糖原合成酶激酶-3測定使用下述方案測定化合物抑制重組兔子GSK-3β蛋白的能力。將測試化合物加到在50mM Tris-HCl(pH8.0)，10mM MgCl2，0.1％BSA，1mM DTT和100μM釩酸鈉中含有下列組分的反應(yīng)混合物中蛋白磷酸酶抑制劑-2(PPI-2)(Calbiochem)(45ng)，兔子GSK-3β蛋白(New England Biolabs)(0.75單位)和33P-ATP(1μCi)。將該混合物在30℃反應(yīng)90分鐘以讓PPI-2蛋白磷酸化，然后使用10％TCA將該反應(yīng)混合物中的蛋白沉淀出來。在濾板(MultiScreen-DV/Millipore)上收集沉淀出的蛋白，然后洗滌。最后使用TopCount Scintillation Counter(Packard)定量測定放射性。具有GSK-3抑制作用的化合物使得有較少的PPI-2被磷酸化，從而使得沉淀的蛋白中有較弱的放射性信號。使用Staurosporine或丙戊酸鹽—已知的GSK-3β抑制劑作為篩選的陽性對照。
表2表示的是，本發(fā)明代表性化合物的以IC50值(μM)表示的在該GSK-3β測定中的生物活性。
表2GSK-3β測定活性(IC50μM)
上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物有望用于治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥。
雖然上面的說明書講授了本發(fā)明的原則，并提供了實(shí)施例來舉例說明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括在下面權(quán)利要求書及其同等物范圍內(nèi)的所有通常的變化、改動(dòng)和/或變型。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基)}、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-芳基、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、-氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代C1-7烷基和-(C1-7)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自下列基團(tuán)氫、C1-7烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-7烷基、羥基、未取代的C1-7烷氧基、(鹵素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-7烷基、羥基、C1-7烷氧基、(鹵素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7)烷基(C1-7)烷氧基、-(C1-7)烷基-羥基、-(C1-7)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-7)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-7烷基)、-(C1-7)烷基-氨基(C1-7)烷基氨基、-C1-7烷基-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-C1-7烷基-NH-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SH、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-O-C(O)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(N)、(C1-7)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-7)烷基-CO2H、-(C1-7)烷基-C(O)-O-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-6-雜環(huán)基、-(CH2)2-6-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-7烷基))；X選自N和CR5；R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基；Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，且另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；且R5選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-NH2、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-4)烷基-SO2-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-N[(C1-4)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-C(O)H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-CO2H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-4)烷基-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-OH、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-NH2、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-S-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-NH2、-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-4)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基和硝基)}、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-芳基，芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-4)烷基-雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自下列基團(tuán)氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羥基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基和鹵素)}，芳基和雜芳基{其中芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基和雜芳基}；條件是如果R2選自氫和未取代的C1-4烷基，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素和未取代的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、羥基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基和鹵素)}，芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基和雜芳基}；條件是如果R2選自氫、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素和未取代的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-4烷基、C2-3鏈烯基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、羥基、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基(其中所述哌嗪基任選被甲基取代)、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基和喹啉基(其中所述苯基和苯并[b]噻吩基任選被1-2個(gè)氯取代基取代)}、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基、喹啉基和異喹啉基(其中所述苯基、萘基和吡啶基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素和羥基；和其中所述苯基任選被一個(gè)選自苯基和噻吩基的取代基取代)；條件是如果R2選自氫、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3，則R1不選自氫、C1-4烷基、苯基(其中所述苯基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基和C1-4烷氧基)、-(C1-4)烷基-苯基(其中所述苯基未取代或者被一個(gè)或多個(gè)氯取代基取代)、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)和-(CH2)2-4-雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羥基和雜環(huán)基(其中所述雜環(huán)基任選被1-2個(gè)C1-4烷基取代基取代)}和雜芳基；條件是如果R2選自氫和未取代的C1-4烷基，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷基{其中所述烷基被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和苯基(C1-4)烷基)、羥基、吡咯烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、嗎啉基和哌嗪基(其中所述哌嗪基任選被甲基取代)}和吡啶基；條件是如果R2選自氫和未取代的C1-4烷基，則R1不選自氫、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的苯基鹵素、未取代的C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羥基、-(C1-4)烷基-(鹵素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-雜環(huán)基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基))。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自N和CR5。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-4)烷基、(鹵素)1-3(C1-4)烷氧基、羥基、羥基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-4)烷基-雜芳基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和鹵素。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氰基和氯。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，另一個(gè)選自O(shè)和(H，H)。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫、鹵素、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自下列的取代基取代氫和C1-4烷基)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自C1-4烷基和芳基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自甲基和萘基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物是選自式(Ia)的化合物及其可藥用鹽 式(Ia)其中R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自下列基團(tuán)R1R2R3R4H2C＝CHN1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H；H2C＝CHN1-[MeNHCH2CH(OH)CH2] H H；H2C＝CHN1-[Me2N(CH2)3]H H；H2C＝CHN1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] 5-Cl H；H2C＝CHN1-[Me2N(CH2)3]5-Cl H；H2C＝CHN1-[Me2N(CH2)3]H 5-Cl；H2C＝CHCH2N1-[Me2N(CH2)3H H；3-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3]H H；2-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3]H H；H2C＝CHN1-[Me2N(CH2)3]H 4-Cl；3-呋喃基N1-[Me2N(CH2)3]H H；3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3]H H；3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3]H 5-Cl；2-萘基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；1-萘基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；4-異喹啉基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3]H 6-Cl；3-喹啉基N1-[Me2N(CH2)3]H H；3-喹啉基N1-[Et2N(CH2)3]H H；3-喹啉基N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H H；3-喹啉基N1-[HCO(CH2)2] H H；3-喹啉基N1-[(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)(CH2)2] H H；3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3]H 5-OMe；3-吡啶基-CH2N1-[Me2N(CH2)3]H H；(6-CH3)吡啶-3-基 N1-[Me2N(CH2)3]H H；H2C＝CH N2-[Me2N(CH2)3] HH；H2C＝CH N2-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；2-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；4-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；2-噻吩基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；5-嘧啶基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；(5-Br)吡啶-2-基N1-[Me2N(CH2)3] HH；H N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]HH；Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]5-Cl H；Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]HH；Me N1-[Me2N(CH2)3] HH；Me N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；Et N1-[Me2N(CH2)3] HH；Ph N1-[Me2N(CH2)3] HH；Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；H N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；Ph N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；H N1-[Me2N(CH2)3] H4-Cl；異丙基 N1-[Me2N(CH2)3] H5-Cl；Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-Me；HO(CH2)2N1-[Me2N(CH2)3] HH；2-MePh N1-[Me2N(CH2)3] HH；3-BrPh N1-[Me2N(CH2)3] HH；H N1-[Me2N(CH2)3] HH；Me N2-[Me2N(CH2)3] HH；Me2N(CH2)3N1-3-吡啶基 HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[Me2N(CH2)3] HH；3-Ph-PhN1-[Me2N(CH2)3] HH；2，5-diMe-吡啶-3-基N1-[Me2N(CH2)3] HH；6-OMe-萘-2-基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；6-OH-萘-2-基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；6-喹啉基 N1-[Me2N(CH2)3] HH；1-萘基-CH2N1-[Me2N(CH2)3] HH；2-喹啉基-CH2N1-[Me2N(CH2)3] HH；3-吡啶基 N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] HH；Et N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H5-Cl；2-萘基 N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] HH；2，6-diCl-Ph-CH2N1-[Me2N(CH2)3] HH；3-(噻吩-3-基)-Ph N1-[Me2N(CH2)3] HH；5-Cl-苯并[b]噻吩-3-N1-[Me2N(CH2)3] HH；基-CH2Me N1-[HO(CH2)3] H5-Cl；Me N1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3]H5-Cl；Me N1-[AcO(CH2)3] H5-Cl；Me N1-[(4-Me-哌嗪-1-基)(CH2)3]H5-Cl；Me N1-[(4-嗎啉基)(CH2)3] H5-Cl；Me N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]H5-Cl；Me N1-[MeHN(CH2)3]H5-Cl；Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-OMe；Me N1-[(PhCH2)MeN(CH2)3] H5-Cl；MeHN(CH2)2O(CH2)2N1-[MeHN(CH2)2O(CH2)2] HH2-萘基 N1-[HO(CH2)3] HH；2-萘基 N1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3]HH；2-萘基 N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]HH；2-萘基 N1-[(4-Me-哌嗪-1-基-(CH2)3]HH；Et N1-[Me2N(CH2)3] H6-Cl；2-萘基 N1-[HO(CH2)4] HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[HO(CH2)4] HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[Me2N(CH2)4] HH；3-吡啶基 N1-[HO(CH2)3] HH；Et N1-[Me2N(CH2)3] H7-Cl；2-萘基 N1-[Me2N(CH2)4] HH；Et N1-[Me2N(CH2)3] H5-CN；3-苯并[b]噻吩基N1-[HO(CH2)2] HH；2-萘基 N1-[HO(CH2)2] HH；2-萘基 N1-[Me2N(CH2)2] HH；2-吡啶基 N1-[HO(CH2)3] HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[Me2N(CH2)2] HH；3-苯并[b]噻吩基H HH；4-異喹啉基 N1-[HO(CH2)3] HH；3-吡啶基 N1-[HO(CH2)2O(CH2)2]HH；3-喹啉基 N1-[HO(CH2)3] HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[H2N(CH2)3]HH；3-吡啶基 N1-[H2N(CH2)3]HH；3-吡啶基 N1-[HO(CH2)2] HH；3-吡啶基 N1-[HO(CH2)4] HH；3-吡啶基 N1-[OHC(CH2)2] HH；3-吡啶基 N1-[HO2C(CH2)2] HH；3-吡啶基 N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]HH；3-吡啶基 N1-[BocNH(CH2)3] HH；3-苯并[b]噻吩基N1-[MeO2C(CH2)2] HH；3-吡啶基 N1-[MeO(CH2)3]HH；3-吡啶基 HHH；3-吡啶基 N1-[AcO(CH2)3]HH；3-吡啶基 N2-[HO(CH2)3] HH；2-萘基 N2-[Me2N(CH2)2] HH；3-苯并[b]噻吩基N2-[Me2N(CH2)2] HH；和，Me N2-[HO(CH2)3] H5-Cl；
18.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物是選自式(Ib)的化合物及其可藥用鹽 式(Ib)其中Y、Z、R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自下列基團(tuán)Y Z R1R2R3R4H，H O 2-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3] H H；O H，H2-噻吩基N1-[Me2N(CH2)3] H H；和，O H，H3-吡啶基N1-[Me2N(CH2)3] H H；
19.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物是選自式(Ic)的化合物及其可藥用鹽 式(Ic)其中X、R1，R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)X R1R2R3R4R5C-R53-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H H 2-萘基；C-R53-吡啶基 N1-[Me2N(CH2)3] H 5-ClCH3；N H2C＝CHCH2N1-[Me2N(CH2)3] H H ---；N H N1-[Me2N(CH2)3] H H ---；和，N Me2N(CH2)3N1-[Me2N(CH2)3] H H ---；
20.藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
21.通過將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合而制得的藥物組合物。
22.制備藥物組合物的方法，該方法包含將權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。
23.治療或改善激酶介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包含給有此需要的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述病癥的介導(dǎo)是通過選擇性地抑制選自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶來實(shí)現(xiàn)的。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述激酶選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述病癥的介導(dǎo)是通過雙重抑制至少兩種選自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶來實(shí)現(xiàn)的。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述至少兩種激酶選自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
28.權(quán)利要求23的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天。
29.權(quán)利要求23的方法，其中所述激酶介導(dǎo)的病癥選自心血管疾病、糖尿病、與糖尿病有關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫性病癥、皮膚病、腫瘤病癥和CNS病癥。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述心血管疾病選自急性中風(fēng)、心力衰竭、心血管局部缺血、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、再狹窄、未熟兒視網(wǎng)膜病和老年黃斑變性。
31.權(quán)利要求29的方法，其中糖尿病選自胰島素依賴型糖尿病和II型非胰島素依賴型糖尿病。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所述與糖尿病有關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量異常、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜血管閉塞、黃斑水腫、心肌病、腎病和神經(jīng)病。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述炎性疾病選自血管滲透、炎癥、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
34.權(quán)利要求29的方法，其中所述免疫性病癥選自移植組織排斥、HIV-1和PKC調(diào)節(jié)的免疫病癥。
35.權(quán)利要求29的方法，其中所述皮膚病選自牛皮癬、脫發(fā)和禿發(fā)。
36.權(quán)利要求29的方法，其中所述腫瘤病癥選自癌癥或腫瘤生長、增殖性血管病和血管生成。
37.權(quán)利要求29的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、癲癇、慢性神經(jīng)變性病癥、癡呆、阿爾茨海默氏病、情緒病癥、精神分裂癥、躁狂抑郁癥和神經(jīng)創(chuàng)傷疾病、認(rèn)知能力下降和與局部缺血有關(guān)的疾病{頭部創(chuàng)傷或短暫局部缺血性中風(fēng)所致}。
38.權(quán)利要求23的方法，其中還包括用于使用權(quán)利要求1的化合物作為化療和放療輔助劑的方法。
39.權(quán)利要求23的方法，其中還包括給有此需要的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求20的藥物組合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中權(quán)利要求20的藥物組合物的治療有效量為約0.001mg/kg/天-約300mg/kg/天。
41.治療或改善選自下列的病癥的方法與糖尿病有關(guān)的病癥、皮膚病、腫瘤病癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，該方法包括給需要治療的個(gè)體施用治療有效量的式(I)化合物及其可藥用鹽 式(I)其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基))、氰基、(鹵素)1-3、羥基、硝基、氧代基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基(其中所述雜環(huán)基、芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基、羥基、羥基(C1-8)烷基和硝基)}，-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-芳基，芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基}；X選自N和CR5；R3和R4獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氫、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、鹵素、(鹵素)1-3(C1-8)烷基-、(鹵素)1-3(C1-8)烷氧基-、羥基、羥基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷基-芳基、雜芳基和-(C1-8)烷基-雜芳基；Y和Z獨(dú)立地選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；條件是Y和Z當(dāng)中有一個(gè)是O，且另一個(gè)選自O(shè)、S、(H，OH)和(H，H)；且R5選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧代基、芳基和雜芳基}、芳基和雜芳基{其中所述芳基和雜芳基可任選被1-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被兩個(gè)選自氫和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、鹵素、羥基和硝基}。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述與糖尿病有關(guān)的病癥選自葡萄糖耐量異常、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增殖性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜血管閉塞、黃斑水腫、心肌病、腎病和神經(jīng)病。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述皮膚病選自牛皮癬、脫發(fā)和禿發(fā)。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述腫瘤病癥選自癌癥或腫瘤生長、增殖性血管病和血管生成。
45.權(quán)利要求41的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、癲癇、慢性神經(jīng)變性疾病、癡呆、阿爾茨海默氏病、情緒病癥、精神分裂癥、躁狂抑郁癥和神經(jīng)創(chuàng)傷疾病、認(rèn)知能力下降和與局部缺血有關(guān)的疾病{頭部創(chuàng)傷或短暫局部缺血性中風(fēng)所致}。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示新的吲唑基取代的吡咯啉化合物；式(I)化合物可用作激酶或雙重激酶抑制劑，制備所述化合物的方法，和治療或改善激酶或雙重激酶介導(dǎo)的病癥的方法。
文檔編號A61P3/10GK1489586SQ01822567
公開日2004年4月14日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月8日
發(fā)明者H·－C·張, B·馬亞諾夫, B·孔維, K·懷特, H·葉, L·R·赫克, D·F·麥坎西, H -C 張, 橋搗, 赫克, 麥坎西 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司