專利名稱：一類金雀異黃酮烷基胺類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型的金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。
背景技術(shù)：
血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是由各種類型的腦血管疾病(包括缺血性腦血管病、出血性腦血管疾病、急性和慢性缺氧性腦血管疾病等)所致的智能及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括:認(rèn)知能力、記憶力和社會生活能力的減退以及情感、性格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病。在中國、日本等亞洲國家血管性癡呆是老年期癡呆的第一位原因；隨著世界人口向老齡化的不斷推進(jìn)，腦血管病日益增多，血管性癡呆發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，嚴(yán)重影響老年人的工作和生活質(zhì)量，并給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。因此，VD已成為當(dāng)今老年醫(yī)學(xué)與精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。血管性癡呆由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無能夠阻斷疾病發(fā)展的藥物，目前臨床治療以改善腦部血液循環(huán)和腦代謝，加強(qiáng)腦部營養(yǎng)為主。近年來，國內(nèi)外研究表明在VD患者表現(xiàn)認(rèn)知功能損傷的同時(shí)也經(jīng)常伴有膽堿能系統(tǒng)異常。VD患者海馬區(qū)ChAT陽性神經(jīng)元及纖維密度減低，腦內(nèi)不同部位ChAT活性下降，在VD患者腦脊液中的ACh濃度明顯低于正常水平，并且其濃度降低的程度與癡呆的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而腦缺血可以導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性上升；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)一些乙酰膽堿酯酶抑制劑如:HuperzineA和Revastigmine,可以保護(hù)缺血造成的神經(jīng)元損傷,且可以促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)損傷和腦功能的恢復(fù)，表明乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于血管性癡呆的治療。

阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s disease, AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，成為僅次于心血管病和癌癥的高發(fā)性疾病，在歐美等發(fā)達(dá)國家已上升為死亡原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球65歲以上老人有10%智力障礙，其中二分之一發(fā)生癡呆，八十五歲以上發(fā)病率近50%。目前，我國AD患病人數(shù)已超過500萬,這種疾病目前尚無有效治療手段,隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大。由于AD臨床表現(xiàn)為記憶能力、定向能力、思維和判斷能力減退，以及日常生活能力降低，甚至出現(xiàn)異常精神行為癥狀等，使患者護(hù)理難度較大，給社會及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，因而，研究開發(fā)新型老年癡呆治療藥物意義重大。從市場需求來看，世界市場研究和戰(zhàn)略顧問公司新近完成的“老年癡呆癥報(bào)告”預(yù)測，到2015年老年癡呆癥治療藥物的全球銷售額將達(dá)100億美元；在我國，隨著老年癡呆癥發(fā)病率的迅速上升，這類藥物的市場也快速膨脹。AD屬多種因素引起的疾病，發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，至今還未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，患者死亡后解剖發(fā)現(xiàn)腦部淀粉樣老年斑(Senile Plaques, SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary Tangles, NFT)是AD病人最具特征的組織病理變化。近年來,許多研究者致力于從分子和細(xì)胞水平來揭示AD的發(fā)病機(jī)理，提出了多種假說，如:膽堿能神經(jīng)元損傷、淀粉樣蛋白的沉積、tau蛋白過度磷酸化、炎癥、自由基氧化、金屬離子失調(diào)等，因此，針對這些發(fā)病機(jī)制來發(fā)展的新型治療途徑和手段，將有希望緩解和改善AD患者的病情。目前臨床上有效治療AD的藥物主要有兩類:(1)基于神經(jīng)遞質(zhì)乙酸膽堿不足導(dǎo)致認(rèn)知功能失調(diào)的膽堿能假說，采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來提高病人腦內(nèi)乙酞膽堿水平，如:Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine ； (2)米用 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑減少谷氨酸鹽對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，如:Memantine Hydrochloride 但這些藥物存在作用靶點(diǎn)單一、毒副作用較多、對AD患者的長期療效欠佳等問題。因此，研究開發(fā)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新型作用機(jī)制、多作用靶點(diǎn)、低毒副作用的抗神經(jīng)退行性疾病治療藥物不僅符合社會老齡化進(jìn)程的迫切需求，而且具有良好的市場前
旦
o

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一類金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一目的在于公開該類金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。本發(fā)明再一目的在于公開該類金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明所提供的金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為:.權(quán)利要求
1.一類金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如(I)所示:
2.如權(quán)利要求1所述的金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為此類金雀異黃酮烷基胺類化合物與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、Cm脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水楊酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、C1^6烷基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬崴纬傻柠}。
3.如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于所述化合物的制備方法根據(jù)Ar表示的結(jié)構(gòu)單元和Linker或-O-Linker-NR1R2表示取代基的不同，有以下四種方法: 方法一:當(dāng)Ar表示結(jié)構(gòu)單元⑷且R3=H, Linker表示(CH2)m時(shí):
4.如權(quán)利要求3所述金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于方法一的步驟a)中，反應(yīng)所用堿為:堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、C1^8醇的堿金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；化合物(I): 二鹵烷基化合物(2):堿的摩爾投料比為1.0:Tl0.0:1.(Tl0.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150。。;反應(yīng)時(shí)間為I 72小時(shí)； 方法一的步驟b)中，反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C^8醇、或C5_8烷烴沖間體(3):有機(jī)胺類化合物(4)的摩爾投料比為1.0:1.(Tl0.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150°C ;反應(yīng)時(shí)間為廣72小時(shí)； 方法一的步驟c)中，反應(yīng)所用溶劑為:水、C^6脂肪醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、或二甲基亞砜；所用酸為:氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反應(yīng)體系中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%-100%，反應(yīng)溫度為(Tl50°C ;反應(yīng)時(shí)間為30分鐘 24小時(shí)。
5.如權(quán)利要求3所述金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于方法二的步驟a)中，反應(yīng)所用堿為:堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、C1^8醇的堿金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；化合物(6):二齒烷基化合物(2):堿的摩爾投料比為1.0:Tl5.0:1.(Tl5.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150°C ;反應(yīng)時(shí)間為f 72小時(shí)； 方法二的步驟b)中，反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、C^8醇、或C5_8烷烴；化合物(7):有機(jī)胺類化合物(4)的摩爾投料比為1.0:1.(T15.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150°C ;反應(yīng)時(shí)間為f 72小時(shí)。
6.如權(quán)利要求3所述金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于方法三的步驟a)中，反應(yīng)所用堿為:堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、C1^8醇的堿金屬鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氫氧化銨；反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或c5_8烷烴；甲氧亞甲基保護(hù)的金雀異黃酮(I):1-取代-4-齒烷基哌嗪(8):堿的摩爾投料比為1.0:1.(Tl0.0:1.(Tl0.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150。。;反應(yīng)時(shí)間為1^72小時(shí)； 方法三的步驟b)中，反應(yīng)所用溶劑為:水、C^6脂肪醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、C3_8脂肪酮、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、或二甲基亞砜；所用酸為:氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、CV6脂肪酸、CV6烷基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸；酸在反應(yīng)體系中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%-100% ;反應(yīng)溫度為(Tl50°C ;反應(yīng)時(shí)間為30分鐘 24小時(shí)。
7.如權(quán)利要求3所述金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于方法四中，反應(yīng)所用堿為:堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、於甲基嗎啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氫氧化銨、或CV8醇的堿金屬鹽；反應(yīng)所用溶劑為:乙醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、C3_8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5_8烷烴；金雀異黃酮類化合物(6):1_取代-4-鹵烷基哌嗪(8):堿的摩爾投料比為1.0:1.(T20.0:1.(T20.0 ;反應(yīng)溫度為室溫 150°C ;反應(yīng)時(shí)間為f 72小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，這類神經(jīng)退行性相關(guān)疾病為:血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、或青光眼。
9.一類化合物，其特征在于它是具有化學(xué)結(jié)構(gòu)通式(II)或(III)所示的化合物:
10.如權(quán)利要求9所述任意化合物在制備如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的金雀異黃酮烷基胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型的金雀異黃酮烷基胺類化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和在制備治療和/或預(yù)防神經(jīng)退行性相關(guān)疾病藥物中的用途，包括但不限于血管性癡呆、阿爾茨海默氏癥、帕金森癥、亨廷頓癥、HIV相關(guān)癡呆癥、多發(fā)性硬化癥、進(jìn)行性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)性疼痛、青光眼等神經(jīng)退行性疾??；式中Ar表示如下所示的(A)~(C)中任一結(jié)構(gòu)單元，n=1-2。
文檔編號A61P25/14GK103113340SQ201310019569
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月21日
發(fā)明者鄧勇, 強(qiáng)曉明, 譚正懷, 袁文, 桑志培, 劉強(qiáng) 申請人:四川大學(xué)