專(zhuān)利名稱：頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的頭孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可藥用鹽和式I化合物及其酯和鹽的水合物 其中R1是選自下列的基團(tuán)2-、3-和4-羥基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氨基甲?；交?，3-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氟-2-羥基苯基，3，4-二羥基苯基，芐基，-CHR-苯基，3-羥基芐基，4-氨基芐基，2-、3-和4-氟芐基，2-、3-和4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，4-羧基芐基，4-三氟甲基芐基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羥基、氨基、羧基和氨基甲?；〈梢匀我獾乇蝗〈蛘逺1是被鹵素一取代的吡啶基、嘧啶基、被低級(jí)烷基二取代的吡嗪基、被鹵素一取代的噠嗪基、其中的氨基可以被?；〈倪哙せ⑧缍蚧?、氧代四氫呋喃基、被低級(jí)烷氧羰基或氨基甲?；蝗〈泥绶曰?、四唑基-低級(jí)烷基、四氫呋喃基-低級(jí)烷基、噻吩基-低級(jí)烷基或苯并咪唑基-低級(jí)烷基；并且R是羧基或酯化的羧基。
在上述式I化合物中，3位上的取代基可以以E-構(gòu)型(見(jiàn)式Ia)或Z-構(gòu)型(見(jiàn)式Ib)存在 優(yōu)選的式I化合物為E-構(gòu)型。
在“取代的羧基”中的取代基是常用于置換羧酸中的酸性質(zhì)子的基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例是二苯甲基、叔丁基、三苯基甲基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基和烯丙基。
在“取代的羥基”中的取代基是常用于置換羥基中的質(zhì)子的基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例是叔丁氧羰基、三苯基甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。
在“取代的氨基”和“取代的氨基甲?；敝械娜〈浅Ｓ糜谥脫Q氨基中的質(zhì)子的基團(tuán)。這些基團(tuán)的實(shí)例是二苯甲基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和琥珀酰基等本文所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1-8個(gè)碳原子、優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基等。最優(yōu)選的是甲基和乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”是指具有2-8個(gè)碳原子、優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子，并且具有至少一個(gè)烯屬雙鍵的烴基，例如烯丙基、乙基基等。最優(yōu)選的是烯丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧羰基”是指式Ra-O-CO-基團(tuán)，其中Ra是低級(jí)烷基，優(yōu)選乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；笔侵甘?CO-NR2R3基團(tuán)，其中R2和R3表示氫或低級(jí)烷基。
哌啶基環(huán)上的氮原子可以被酰基取代，通常是被低級(jí)烷氧羰基例如乙氧羰基、被鏈烯基氧羰基例如烯丙氧羰基或者被羧基低級(jí)鏈烷?；缡紿OOC-CH2-CH2-CO-的琥珀酸殘基取代。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵素”分別是指溴、氯、氟或碘。優(yōu)選氯。
優(yōu)選的式I化合物是如下的化合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)2-、3-和4-羥基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氟-2-羥基苯基，3，4-二羥基苯基，芐基，-CHR-苯基，3-羥基芐基，4-氨基芐基，2-、3-和4-氟芐基，2-、3-和4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，4-羧基芐基，4-三氟甲基芐基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羥基、氨基、羧基和氨基甲?；〈梢匀我獾乇蝗〈?，并且R如上所定義。
特別優(yōu)選的式I化合物是如下的化合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)4-羥基苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，芐基，3-羥基芐基，4-氨基芐基和4-(琥珀酰氨基)芐基。
優(yōu)選的式I化合物包括(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸和 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。 進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是如下的化合物，其中R1是被鹵素一取代的吡啶基、嘧啶基、被低級(jí)烷基二取代的吡嗪基、被鹵素一取代的噠嗪基、其中的氨基可以被酰基取代的哌啶基、噻二唑基、氧代四氫呋喃基、被低級(jí)烷氧羰基或氨基甲?；蝗〈泥绶曰⑺倪蚧?低級(jí)烷基、四氫呋喃基-低級(jí)烷基、噻吩基-低級(jí)烷基或苯并咪唑基-低級(jí)烷基。
特別優(yōu)選的是如下的式I化合物，其中R1是2-氯-吡啶-3-基、1-嘧啶-2-基、3，5-二甲基吡嗪-2-基、6-氯-噠嗪-3-基、1-哌啶-4-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基、1-羧基丙?；?哌啶-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-氧代-四氫呋喃-3-基、3-乙氧羧基噻吩-2-基、3-氨基甲?；?噻吩-2-基、1H-四唑-5-基-甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基或1H-苯并咪唑-2-基-甲基。
最優(yōu)選的是其中R1是1，3，4-噻二唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基-甲基或1-哌啶-4-基的通式I化合物。
最優(yōu)選的式I化合物包括(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 本發(fā)明還涉及藥物組合物和該藥物組合物的使用方法。
本文所用的適用于本發(fā)明的可藥用鹽包括從金屬得到的鹽、銨鹽、從有機(jī)堿得到的季銨鹽、和胺及氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例是從堿金屬(例如鋰(Li+)、鈉(Na+)和鉀(K+))和堿土金屬(例如鈣(Ca++)和鎂(Mg++))得到的鹽，當(dāng)然其他金屬的陽(yáng)離子形式例如鐵(Fe++或Fe+++)、鋁(Al+++)和鋅(Zn++)也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。從有機(jī)堿得到的季銨鹽的實(shí)例包括四甲基銨(N+(CH3)4)、四乙基銨(N+(CH2CH3)4)、芐基三甲基銨(N+(C6H5CH2)(CH3)3)和苯基三乙基銨(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些從胺得到的鹽包括與N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐基胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的鹽，由氨基酸衍生的鹽包括例如與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
易于水解的式I化合物的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的式I化合物。這些酯可以是常規(guī)的那些，其實(shí)例是低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯(例如乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯和1-新戊酰氧乙基酯)、低級(jí)烷氧羰基氧烷基酯(例如甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯和1-異丙氧羰基氧乙基酯)、內(nèi)酯基酯(例如苯并呋喃酮基酯和硫代苯并呋喃酮基酯)、低級(jí)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)和低級(jí)鏈烷酰氨基甲基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。也可以使用其他的酯(例如芐基酯和氰基甲基酯)。這些酯的其他實(shí)例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；1-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯；1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧]乙基酯；和3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在2未位的羧基處。
式I化合物及其鹽和易于水解的酯可以被水合。該水合作用可以在制備過(guò)程中發(fā)生，或者可以因?yàn)樽畛醯臒o(wú)水產(chǎn)物的吸濕性而逐漸發(fā)生。
本發(fā)明化合物適于用作抗菌素，它們具有潛在的和廣譜的抗菌活性。它們還具有好的口服吸收特性。
因此，本發(fā)明產(chǎn)物可以用作藥物，該藥物可以是例如腸道(口服)給藥的藥物制劑形式。本發(fā)明產(chǎn)物可以例如經(jīng)口服用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液乳液或懸浮液的形式服用，或者經(jīng)直腸、例如以栓劑的形式給藥。
含有這些化合物的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟悉的常規(guī)方法制備，例如將這些成分與合適的無(wú)毒、惰性、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)，以及根據(jù)需要與常規(guī)的藥物輔劑混合成一種劑型。
最后將該化合物包入適于口服或非腸道劑型的組合物中。本發(fā)明的組合物可以含有作為任選成分的、通常用于制備藥物制劑的各種輔劑。因此，例如，在將該組合物配制成所需的口服劑型時(shí)，可以使用作為任選成分的填充劑，例如共沉淀的氫氧化鋁-碳酸鈣、磷酸二鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米淀粉；和潤(rùn)滑劑，例如滑石和硬脂酸鈣等。但是，應(yīng)該充分理解，本文所提到的任選成分僅僅是以舉例的方式給出，而不是將本發(fā)明限制在僅使用這些成分。本領(lǐng)域眾所周知的其他這類(lèi)輔劑均可用于實(shí)施本發(fā)明。
合適的載體物質(zhì)不僅僅是無(wú)機(jī)的，也可以是有機(jī)載體物質(zhì)。因此，對(duì)于片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊來(lái)說(shuō)，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其衍生物。軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)；當(dāng)然，軟明膠膠囊可以不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的合適的載體物質(zhì)是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。栓劑的合適載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇。
可以使用的藥物輔劑是常用的防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。
式I化合物及其鹽或水合物優(yōu)選經(jīng)非腸道使用，因此優(yōu)選將其制成凍干物或干粉樣制劑，該制劑用常規(guī)的試劑例如水或等滲生理鹽溶液稀釋。
根據(jù)藥理活性化合物的性質(zhì)，該藥物制劑可以含有預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(人或非人)感染疾病的化合物，通常日劑量約為10毫克至約4000毫克，特別是約50毫克至約3000毫克，對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見(jiàn)的是該劑量將取決于哺乳動(dòng)物的年齡、疾病和所預(yù)防或治療疾病的種類(lèi)。日劑量可以以單次劑量給藥，或者可以氛圍幾個(gè)劑量給藥。平均單次劑量可以是約50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、1000毫克和2000毫克。
對(duì)本發(fā)明典型的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
采用瓊脂稀釋法，在Mueller Hinton瓊脂上，通過(guò)微生物譜的最小抑制濃度測(cè)定體外活性。
對(duì)下列化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)A.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，B.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，C.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽，D.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽和E.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽。F.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(1∶1)G.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(1∶2)H.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽(1∶1∶1)抗菌譜如下所示
抗菌譜(MIC，μg/ml)
MIC最小抑制濃度值I(Cefdinir)[6R-[(6α，7β(Z)]]-7-(2-氨基-4-噻唑基)[(羥基亞氨基)]乙?；鵠氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II(頭孢三嗪噻肟)[6R-[(6α，7β(Z)]]-7-(2-氨基-4-噻唑基)[(甲氧基亞氨基)]乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸本發(fā)明的式I化合物及其可藥用的鹽、水合物或易于水解的酯可以按照本發(fā)明的方法、通過(guò)下列反應(yīng)制備(a)用通式III的?；瘎┨幚硎絀I化合物或其酯或鹽 其中R1如式I所定義，并且Rh是氫或羧基保護(hù)基， 其中R2是氫或羥基保護(hù)基；并且R3是氫或活性基團(tuán)例如1-羥基苯并三唑或2-苯并噻唑基硫代，Rf是氫或氨基保護(hù)基或者(b)使式IV化合物中的氨基、羥基和/或羧基保護(hù)基裂解 其中R1如上所定義，Rf是氫或氨基保護(hù)基，R2是氫或羥基保護(hù)基，Rh是氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf、R2和Rh中的至少一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基或其鹽，或者(c)為了制備式I化合物的易于水解的酯，將式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或者(d)為了制備式I化合物的鹽或水合物或者所述鹽的水合物，將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或者轉(zhuǎn)化為所述鹽的水合物。
可以將式II和IV化合物中的羧基進(jìn)行保護(hù)；例如通過(guò)酯化形成易于裂解的酯如甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基酯)或二苯甲基酯。羧基還可以以上述易于溶解的酯的一種形式進(jìn)行保護(hù)。此外，可以通過(guò)與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)叔堿例如三乙胺成鹽將羧基進(jìn)行保護(hù)。
可能的羧基保護(hù)基Rh是例如二苯甲基、叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、烯丙基。
可以將式II化合物中的7-氨基進(jìn)行保護(hù)，例如通過(guò)甲硅烷基保護(hù)基如三甲基甲硅烷基進(jìn)行保護(hù)。
可以將式III的?；瘎┲写嬖诘陌被M(jìn)行保護(hù)。
可能的氨基保護(hù)基Rf是例如可以通過(guò)酸水解裂解的保護(hù)基(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)或者可以通過(guò)肼解作用裂解的保護(hù)基(例如鄰苯二甲酰氨基)。其他的保護(hù)基是苯乙酰基、氯乙?；逡阴；偷庖阴；?br> 式III化合物中的羧基可以用已知的試劑活化，優(yōu)選的試劑是亞硫酰氯、草酰氯、二環(huán)己基碳化二亞胺、二[苯并噻唑基-(2)]二硫化物、N-羥基苯并三唑或2-鹵代N-甲基吡啶嗡鹽。
可能的活化基團(tuán)R3是例如苯并三唑-2-硫代或1-羥基苯并三唑基。
可能的羥基保護(hù)基R2是例如乙酰基、四氫吡喃基或三苯甲基、實(shí)施方案(a)的式II和III化合物的反應(yīng)可以按照本身已知的方法進(jìn)行。
例如，可以將式III的活化羧酸與式II酸的鹽(例如三氟乙酸鹽)反應(yīng)。根據(jù)活化方法，該反應(yīng)可以在有堿(無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿)或無(wú)堿存在下進(jìn)行，并且可以使用各種溶劑，從水和與水互溶的溶劑至惰性溶劑例如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)。
式II的7-氨基化合物與式III的活化羧酸的反應(yīng)可以方便地在約-40℃至+60℃的溫度下進(jìn)行，例如在室溫進(jìn)行。
本發(fā)明方法的實(shí)施方案(b)涉及式IV化合物中存在的被保護(hù)氨基、羥基或羧酸基的脫保護(hù)(除去保護(hù)基)，并且可以如下進(jìn)行除去氨基保護(hù)基可能的氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中使用的那些，例如烷氧羰基如叔丁氧羰基等、取代的烷氧羰基如三氯乙氧羰基等、任意取代的芳烷氧羰基如4-硝基芐氧羰基或芐氧羰基、芳烷基如三苯甲基或二苯甲基、或者鹵代鏈烷酰基例如氯乙?；逡阴；?、碘乙?；?、三氟乙?；虮揭阴；?。
優(yōu)選的保護(hù)基是叔丁氧羰基(t-BOC)和三苯甲基。
氨基保護(hù)基可以通過(guò)酸(例如甲酸水溶液)水解裂解(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)。通過(guò)用硫脲處理可以將氯乙?；?、溴乙?；偷庖阴；呀?，并且通過(guò)用PCl5處理或者通過(guò)酶催化使苯乙?；呀?。
可以被酸水解裂解的氨基保護(hù)基優(yōu)選用可以被鹵化的低級(jí)鏈烷羧酸除去。特別是使用甲酸或三氟乙酸。該反應(yīng)在酸存在下，在共溶劑例如鹵化的低級(jí)烷烴如二氯甲烷存在下進(jìn)行。酸水解一般在室溫進(jìn)行，當(dāng)然也可以在略高或略低的溫度下(例如在約-30℃至+40℃)進(jìn)行?？梢栽谒嵝?、中性或堿性介質(zhì)中、在約0℃-30℃的溫度下用硫脲使氯乙?；逡阴；偷庖阴；Ｗo(hù)基裂解，用PCl5使苯乙?；呀?。除去羥基保護(hù)基可能的羥基保護(hù)基是例如本領(lǐng)域公知的那些，例如-為了保護(hù)羥基(R2＝式IV化合物中的保護(hù)基)，可以使用三苯甲基、低級(jí)鏈烷?；?優(yōu)選乙酰基)、四氫吡喃基保護(hù)基。這些保護(hù)基例如如下除去-三苯甲基在酸性溶劑如90％甲酸中、在約0至50℃，或者在三氟乙酸中的三乙基甲硅烷、在約-20℃至25℃；在鹽酸的有機(jī)溶液中、在約-50℃至25℃；-乙?；? 使用弱無(wú)機(jī)堿例如在甲醇/水中的碳酸氫鈉、在約0℃至50℃；-四氫吡喃基 用弱有機(jī)堿例如在醇如甲醇或乙醇中的4-甲苯磺酸、在約0℃至混合物的沸點(diǎn)溫度。除去羧基官能團(tuán)的保護(hù)基作為酯保護(hù)基，可以使用在中等條件下易于轉(zhuǎn)化為游離羧基的酯形式，酯保護(hù)基的實(shí)例是例如叔丁基、4-硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基、烯丙基等。這些保護(hù)基可以如下除去-二苯甲基 三氟乙酸和苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基甲硅烷，在約-40℃至室溫；氫與在醇如乙醇或在四氫呋喃中的Pd/C；在乙酸中的BF3-醚合物，在約0至50℃；-叔丁基甲酸或三氟乙酸，含有或不含有苯甲醚、苯酚、甲酚或三乙基甲硅烷，以及溶劑例如二氯甲烷，在約-10℃至室溫；-4-硝基芐基在丙酮/水中的硫化鈉，在約0℃至室溫；或者氫和在醇如乙醇或在四氫呋喃中的Pd/C；-4-甲氧基芐基 甲酸，在約0℃至50℃；或者三氟乙酸和苯甲醚、苯酚或三乙基甲硅烷，在約-40℃至室溫；-烯丙基在例如2-乙基己酸的鈉鹽或鉀鹽存在下進(jìn)行鈀(O)催化的反烷基化反應(yīng)，參見(jiàn)例如J.Org.Chem.1982，47，587，或者用氫化三丁基錫[(C4H9)3SnH]。
為了制備本發(fā)明所提供方法的實(shí)施方案(c)中式I羧酸的易于水解的酯，優(yōu)選將式I羧酸與相應(yīng)的含有所需酯基的鹵化物、優(yōu)選碘化物反應(yīng)。使用堿例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機(jī)胺如三乙胺可以加速該反應(yīng)。酯化反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑是例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亞砜、或者特別是二甲基甲酰胺。該反應(yīng)優(yōu)選在約0-40℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明所提供方法的實(shí)施方案(d)中式I化合物的鹽和水合物或所述鹽的水合物的制備可以按照本身已知的方法進(jìn)行；例如通過(guò)式I的羧酸或其鹽與等當(dāng)量的所需堿、通常在溶劑例如水或有機(jī)溶劑(例如乙醇、甲醇、丙酮等)中反應(yīng)。相應(yīng)地，通過(guò)有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽的加成可以形成鹽。進(jìn)行成鹽的溫度不是關(guān)鍵的。一般來(lái)說(shuō)，鹽的形成在室溫下進(jìn)行，但是也可以在略高或略低于室溫的溫度下進(jìn)行，例如在0℃至+50℃進(jìn)行。
水合物的制備通常在制備過(guò)程中自動(dòng)發(fā)生，或者由于最初無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性所致。為了控制水合物的制備，可以將完全或部分無(wú)水的式I羧酸或其鹽與濕潤(rùn)的氣氛接觸(例如在約+10℃至+40℃)。
獲得本發(fā)明產(chǎn)物的方法的實(shí)例如下列反應(yīng)方案1和2所示。反應(yīng)方案1 1或2+3→4將已知的2-頭孢烯醛(1)或3-頭孢烯醛(2)(其中Rr是如上所定義的羧基保護(hù)基，例如二苯甲基酯，并且Rf是如上所定義的氨基保護(hù)基，例如叔丁基羰基)與Wittig試劑例如結(jié)構(gòu)3化合物反應(yīng)，得到偶合產(chǎn)物4。該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，所述堿可以是無(wú)機(jī)堿(氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀)、有機(jī)堿(叔胺)、有機(jī)鋰?yán)缍』嚮虮交嚮蛘攮h(huán)氧化物如1，2-環(huán)氧丁烷。優(yōu)選在環(huán)氧化物存在下進(jìn)行該反應(yīng)。在使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選的溶劑是水和與水混溶的溶劑(丙酮、四氫呋喃或醇等)；在使用有機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選的溶劑是惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氫呋喃；在使用有機(jī)鋰時(shí)，優(yōu)選的溶劑是苯或四氫呋喃；并且在使用環(huán)氧化物時(shí)，優(yōu)選的溶劑是該還氧化物本身(例如1，2-環(huán)氧丁烷)。反應(yīng)溫度為-20℃至80℃。優(yōu)選的反應(yīng)條件如實(shí)施例中所例舉的。
在反應(yīng)方案1的正常Wittig反應(yīng)中，E異構(gòu)體是主要產(chǎn)物。一般來(lái)說(shuō)，Z異構(gòu)體的產(chǎn)量低于10％，該量取決于試劑和反應(yīng)條件。4→5用氧化劑將化合物4轉(zhuǎn)化為亞砜5，所述氧化劑可以是過(guò)氧化氫或過(guò)氧酸，優(yōu)選3-氯過(guò)苯甲酸。可以采用-20℃至室溫的溫度范圍和任何溶劑，優(yōu)選氯化烴或苯。5→6在三溴化磷存在下，在二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺與N-甲基乙酰胺的混合溶劑中進(jìn)行亞砜5的脫氧反應(yīng)。進(jìn)行該反應(yīng)的溫度是約-78℃至約0℃。6→7除去保護(hù)基Rr和Rf，并且所用反應(yīng)條件取決于保護(hù)基的性質(zhì)。當(dāng)Rf是叔丁氧羰基并且Rr是二苯甲基時(shí)，在約-20℃至約室溫(約22℃)的溫度下，使用三氟乙酸和苯甲醚或三乙基甲硅烷。7→8化合物7的?；饔每梢杂帽灰阎噭?優(yōu)選亞硫酰氯、草酰氯、二環(huán)己基碳化二亞胺、二-[苯并噻唑基-(2)]二硫化物、N-羥基苯并三唑或2-鹵代N-甲基吡啶嗡鹽)活化的有機(jī)酸進(jìn)行。根據(jù)活化方法，該反應(yīng)可以在有堿(無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿)或無(wú)堿存在下進(jìn)行，并且可以使用各種溶劑，從水和與水互溶的溶劑至惰性溶劑例如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)。如果需要，可以用適合于除去保護(hù)基的反應(yīng)條件將R1基團(tuán)中的取代基進(jìn)一步脫保護(hù)。8→9用三氟乙酸和三乙基甲硅烷或90％甲酸除去R2基團(tuán)中的羥基保護(hù)基。
按照反應(yīng)方案2制備Wittig試劑反應(yīng)方案2 R1＝如式I中所定義
Ph＝苯基反應(yīng)方案2的方法如下進(jìn)行1→2用合適的胺或胺氫鹵化物和無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等)、有機(jī)堿(如甲醇鈉、吡啶或叔胺如三乙胺、二異丙基乙胺等)將已知的二溴酰氯(1)轉(zhuǎn)化為酰胺(2)。當(dāng)使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，該反應(yīng)在兩相溶劑混合物例如水/二氯甲烷或水/氯仿等中進(jìn)行。當(dāng)使用有機(jī)堿或叔胺時(shí)，優(yōu)選惰性溶劑例如二氯甲烷、氯仿、苯、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度是-10℃至100℃。1′→2使用合適的胺和有機(jī)堿例如二甲氨基吡啶可以將用已知試劑活化的已知二溴酸(1′)轉(zhuǎn)化為酰胺(2)。該反應(yīng)在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺、二氨甲烷或乙腈中進(jìn)行。2→3在常用的相轉(zhuǎn)移催化條件下，使用催化劑如Dowex 2×10、四烷基銨鹽、四烷芳基銨鹽、冠醚等，用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉或碳酸鉀水溶液等將N-取代的二溴酰胺(2)環(huán)合。
或者，可以在溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、二甲氧基乙烷或乙醚中，在-78℃至80℃的反應(yīng)溫度下使用強(qiáng)堿例如氫化鈉、二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀。1→3當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)(1→2)在兩相溶劑混合物例如水/二氯甲烷或水/氯仿等中、用氫氧化鈉或氫氧化鉀作為堿進(jìn)行時(shí)，可以將酰氯直接轉(zhuǎn)化為溴內(nèi)酰胺。當(dāng)TLC或HPLC分析表明酰胺(2)形成時(shí)，加入催化劑如Dowex 2×10、四烷基銨鹽、四烷芳基銨鹽、冠醚等。反應(yīng)溫度為0℃至50℃。
或者，可以不使用催化劑，采用合適的氨基化合物，在有機(jī)堿例如吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺中或者在碳酸鉀水溶液中將酰氯直接轉(zhuǎn)化為溴內(nèi)酰胺。3→4
通過(guò)在溶劑例如四氫呋喃、甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮等中，在0至150℃的溫度下，用三苯膦處理溴內(nèi)酰胺，可以制備三苯磷鹽。
實(shí)施例1.將二溴酰氯轉(zhuǎn)化為酰胺(反應(yīng)方案2，1→2)1.1.采用有機(jī)堿1.1.1.制備碳酸(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)苯基酯叔丁基酯 在-20℃至-10℃，向15.7克(75毫摩爾)碳酸-(4-氨基苯基)酯叔丁基酯(按照Can.J.Chem.63，153(1985))在200毫升二氯甲烷和11.13毫升(80毫摩爾)三乙胺中的溶液中加入21.15克(80毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在100毫升二氯甲烷中的溶液。30分鐘后，用水萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后得到無(wú)色的油，該油用乙醚/己烷結(jié)晶，得到21.24克(66.8％)無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)105-106℃；IR(KBr)1758，1682cm-11)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)1.1.2.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)哌啶-1-甲酸乙基酯
用30分鐘，向冷卻至-10℃的23.3克(1414毫摩爾)4-氨基哌啶-1-甲酸在400毫升二氯甲烷和11.1克(141毫摩爾)吡啶中的溶液中滴加33.5克(128毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在130毫升二氯甲烷中的溶液。40分鐘后，在0℃加入350毫升水，分離有機(jī)溶液，并用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后得到紅色的油，將該油從乙醚中結(jié)晶。產(chǎn)量39.5克(73％)淡黃色結(jié)晶熔點(diǎn)124-126℃IR(KBr)1695，1656，1553cm-1，MS(EI)318(M-HBr)+1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物1.1.3.(RS)-2，4-二溴-N-(3-硝基苯基)丁酰胺熔點(diǎn)75-76℃，IR(KBr)1677cm-1，MS(EI)366(M)+1.1.4.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯IR(KBr)1687，1650，1557cm-1，MS(ISP)412.9(M+H)+1.2.使用有機(jī)堿1.2.1.制備(RS)-2，4-二溴-N-(4-硝基苯基)丁酰胺 向15.7克(83.2毫摩爾)4-硝基芐胺鹽酸鹽在9毫升水中的溶液中加入46毫升二氯甲烷，并劇烈攪拌該混合物。在0℃，加入20克(75.7毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在11毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入7克氫氧化鈉在11毫升水中的溶液。5小時(shí)后，分離各相，用二氯甲烷萃取水相。合并的有機(jī)相用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到油，該油經(jīng)硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；產(chǎn)量22.1克(70％)無(wú)色結(jié)晶；IR(KBr)1655，1515cm-1，MS(EI)299(M-Br)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)1.2.2.(RS)-2，4-二溴-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)丁酰胺 向10.8克(45.4毫摩爾)2-(氨甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽在5毫升水中的溶液中加入25毫升二氯甲烷，并劇烈攪拌該混合物。在0℃，加入10.9克(41.2毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在10毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入5.45克氫氧化鈉在10毫升水中的溶液。1.5小時(shí)后，將該混合物倒入水中。加入乙酸乙酯并分離各相，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮產(chǎn)物至其開(kāi)始從溶液中結(jié)晶。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌并干燥。產(chǎn)量11.52克(75％)無(wú)色結(jié)晶；IR(KBr)1660，1625，1533cm-1，MS(EI)375(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物1.2.3.(RS)-2，4-二溴-N-萘-2-基丁酰胺IR(KBr)1659，1560cm-1，MS(EI)371(M)+1.2.4.(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)-N-三苯甲基苯甲酰胺IR(KBr)1656，1486cm-1，MS(EI)606(M)+1.2.5.(RS)-和(SR)-[(RS)-2，4-二溴丁酰氨基]苯乙酸叔丁基酯混合物IR(KBr)1724，1665，1520cm-1，MS(EI)334(M-COOtBu)1.2.6.(RS)-2，4-二溴-N-(2-氟芐基)丁酰胺IR(KBr)3273，1649，1550cm-1，MS(EI)272(M-Br)1.2.7.(RS)-2，4-二溴-N-(2-甲氧基芐基)丁酰胺IR(KBr)3282，1643，1545cm-1，MS(EI)284(M-Br)1.2.8.(RS)-2，4-二溴-N-(3-氟芐基)丁酰胺IR(KBr)3289，1658，1551cm-1，MS(EI)272(M-Br)1.2.9.(RS)-2，4-二溴-N-(3-甲氧基芐基)丁酰胺IR(KBr)3287，1658，1601cm-1，MS(ISP)366.2(M-H)+1.2.10.(RS)-[4-[(2，4-二溴丁酰氨基)甲基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯IR(KBr)1700，1663，1529cm-1，MS(ISP)468(M+NH4)+1.2.11.(RS)-4-[(2，4-二溴丁酰氨基)甲基]苯甲酸叔丁基酯IR(KBr)3300，1712，1661cm-1，MS(EI)354(M-Br)1.2.12.(RS)-2，4-二溴-N-(4-甲氧基芐基)丁酰胺IR(KBr)3279，1647，1549cm-1，MS(EI)284(M-Br)1.2.13.(RS)-2，4-二溴-N-(4-氟芐基)丁酰胺IR(KBr)3284，1676，1611cm-1，MS(EI)272(M-Br)1.2.14.(RS)-2，4-二溴-N-(4-三氟甲基芐基)丁酰胺IR(KBr)3294，1655，1568cm-1，MS(EI)322(M-Br)1.2.15.(RS)-N-芐基-2，4-二溴丁酰胺熔點(diǎn)76.2-77.0℃IR(KBr)3277，1647，1545cm-1，MS(EI)256(M-Br)1.2.16.(RS)-2，4-二溴-N-噻吩-2-基甲基丁酰胺IR(KBr)3269，1645，1542cm-1，MS(EI)260(M-Br)+1.2.17.(RS)-和(SR)-2，4-二溴-N-[(RS)-四氫呋喃-2-基甲基]丁酰胺IR(KBr)3298，1662，1549cm-1，MS(ISP)330.1(M+H)+1.2.18.(RS)-2，4-二溴-N-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)丁酰胺MS(ISP)570.3(M+H)+2.將二溴酸轉(zhuǎn)化為酰胺(反應(yīng)方案2，1′→2)2.1.(RS)-2，4-二溴-N-(6-氯噠嗪-3-基)丁酰胺 在室溫，向攪拌著的24.5克(189毫摩爾)3-氨基-6-氯噠嗪、46.3克(189毫摩爾)2，4-二溴丁酸和0.5克(4毫摩爾)4-二甲基氨基吡啶在550毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入42.4克(207毫摩爾)N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺。2.5小時(shí)后，過(guò)濾該漿料，殘余物用乙酸乙酯洗滌。濾液用1升乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟望}水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯4∶1)。產(chǎn)量57.0克(85％)熔點(diǎn)126-127.5℃(樣品從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。IR(KBr)1706，1584，1519cm-1，MS(EI)357(M+)
按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物2.2.(RS)-2，4-二溴-N-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)丁酰胺IR(KBr)1668cm-1，MS(EI)351(M+)2.3.(RS)-和(SR)-2，4-二溴-N-[(RS)-2-氧代四氫呋喃-3-基]丁酰胺的混合物IR(KBr)1768，1653，1554cm-1，MS(EI)221(M-CH2＝CHBr)+2.4.(RS)-2，4-二溴-N-(2-氯吡啶-3-基)丁酰胺IR(純凈的)1683cm-1，MS(EI)356(M+)3.N-取代的二溴酰胺的環(huán)合反應(yīng)(反應(yīng)方案2，2→3)3.1.制備碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯 向劇烈攪拌著的18.39克(42.86毫摩爾)碳酸(RS)-4-(2，4-二溴丁酰氨基)苯基酯叔丁基酯在200毫升二氯甲烷和15克50％氫氧化鈉溶液中的混合物中加入1.8克Dowex 2×10。4小時(shí)后，在室溫用水洗滌該混合物兩次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到14.6克(97％)產(chǎn)物，為無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)148-150℃；IR(KBr)1751，1697cm-13.2.(RS)-3-溴-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)吡咯烷-2-酮
向劇烈攪拌著的11.52克(31毫摩爾)(RS)-2，4-二溴-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)丁酰胺在175毫升乙酸乙酯和36毫升50％氫氧化鈉溶液中的混合物中加入0.98克Dowex 2×10。15分鐘后，在室溫下，將該懸浮液倒入冰和乙酸乙酯的混合物中，分離各相。水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。一旦濃縮，該產(chǎn)物即從溶液中分離。過(guò)濾收集產(chǎn)物，得到7.11克(79％)黃色粉末。IR(KBr)1698，1622，1490cm-1，MS(EI)293(M+)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物3.3.(RS)-3-溴-1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮熔點(diǎn)100-102℃；IR(KBr)1703cm-13.4.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-三苯甲基苯甲酰胺IR(KBr)1730，1688，1487cm-1，MS(EI)524(M)+3.5.(RS)-3-溴-1-萘-2-基吡咯烷-2-酮IR(KBr)1702cm-1，MS(EI)289(M)+3.6.(RS)-3-溴-1-(2-氟芐基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1703，1586，1490cm-1，MS(EI)192(M-Br)3.7.(RS)-3-溴-1-(2-甲氧基芐基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1700，1602cm-1，MS(EI)283(M)+3.8.(RS)-3-溴-1-(3-甲氧基芐基)吡咯烷-2-酮IR(純凈的)1700，1600cm-1，MS(EI)283(M)+3.9.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸叔丁基酯IR(純凈的)1705，1612cm-1，MS(EI)274(M-Br)3.10.(RS)-3-溴-1-(4-硝基芐基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1685，1604，1517cm-1，MS(EI)219(M-Br)3.11.(RS)-3-溴-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-2-酮IR(純凈的)1703，1620cm-1，MS(EI)242(M-Br)3.12.(RS)-1-芐基-3-溴-吡咯烷-2-酮IR(純凈的)1701，1426cm-1，MS(ISP)256.3(M+H)+3.13.(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯乙酸叔丁基酯(1構(gòu)型異構(gòu)體)IR(KBr)1743，1686cm-1，MS(EI)252(M-COOtBu)3.14.(RS)-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯IR(KBr)3425，1692，1527cm-1，MS(ISP)289(M-HBr)3.15.(RS)-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸烯丙基酯IR(KBr)3288，1686，1536cm-1，MS(CI)370(M+MH4)+3.16.(RS)-和(SR)-3-溴-1-[(RS)-四氫呋喃-2-基甲基]吡咯烷-2-酮的混合物IR((純凈的)1698cm-1，MS(ISP)250.2(M+H)+3.17.(RS)-3-溴-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-2-酮IR(純凈的)3105，1699cm-1，MS(EI)180(M-Br)+3.18.(RS)-3-溴-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1704cm-1，MS(EI)269(M+)3.19.(RS)-3-溴-1-(6-氯噠嗪-3-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1717cm-1，MS(EI)275(M+)3.20.(RS)-或(SR)-3-溴-1-[(RS)-2-氧代四氫呋喃-3-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1775，1707cm-1，MS(EI)168(M-Br)+3.21.(RS)-3-溴-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1704，1632，1492cm-13.22.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸烯丙基酯IR(純凈的)1697，1648cm-1，MS(ISP)331.3(M+H)+3.23.(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸乙基酯IR(KBr)1698.1670cm-1，MS(ISP)319.3(M+H)+4.將酰氯直接轉(zhuǎn)化為溴內(nèi)酰胺(反應(yīng)方案2，1→3)4.1.使用Dowex催化劑4.1.1.制備(RS)-3-溴-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-酮 向7毫升(72.8毫摩爾)間氟苯胺在175毫升二氯甲烷中的溶液中加入35毫升水，并將該兩相混合物冷卻到0℃，劇烈攪拌。用10分鐘滴加17.5克(66.2毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在35毫升二氯甲烷中的溶液，然后滴加溶解在6毫升水中的3.18克(79.4毫摩爾)氫氧化鈉。2.5小時(shí)后，在0-10℃，再加入170毫升50％氫氧化鈉溶液和3克Dowex 2×10。2.5小時(shí)后，在室溫將該混合物倒入300毫升冰水中，分離各相，水相用250毫升二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用各300毫升的水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到米色粉末，將其從乙醚中digerate，得到10.9克(63％)無(wú)色產(chǎn)物。IR(KBr)1703cm-1；MS(EI)257(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)4.1.2.(RS)-3-溴-1-(2-氯吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮 將劇烈攪拌著的7.1毫升(55毫摩爾)3-溴-2-氯吡啶在25毫升2N氫氧化鈉和1.25毫升THF中的溶液冷卻至10℃，用40分鐘滴加)2，4-二溴丁酰氯1)(13.2克，50毫摩爾)，然后加入50毫升二氯甲烷。2小時(shí)后，在室溫加入70毫升二氯甲烷、30毫升50％氫氧化鈉溶液和1.6克Dowex 2×10。18小時(shí)后，將該混合物倒入120毫升冰水中，分離各相，水相用100毫升二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用各200毫升的水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到米色固體，該固體經(jīng)硅膠閃式色譜純化(乙酸乙酯)。產(chǎn)量7.61克(56％)淡黃色油IR(純凈的)1712，1563cm-1；MS(EI)274(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物4.1.3.(RS)-3-溴-1-萘-1-基吡咯烷-2-酮IR(KBr)1702cm-1，MS(EI)289(M)+4，1.4.(RS)-3-溴-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1700cm-1，MS(EI)307(M)+4.1.5.(RS)-3-溴-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1689cm-1，MS(EI)269(M)+4.1.6.(RS)-3-溴-1-(2，2-二苯基-1，3-苯并dioxal-5-基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1688cm-1，MS(EI)435(M+)4.1.7.碳酸(RS)-3-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1754，1701cm-1，MS(EI)298(M-t-Bu)4.1.8.碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-氟苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1765，1703cm-1，MS(EI)358(M-CH3)4.1.9.(RS)-3-溴-1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1707cm-1，MS(EI)269(M+)4.1.10.(RS)-N-[4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基]琥珀酰胺酸叔丁基酯IR(KBr)1723，1681，1602，1536cm-1，MS(ISP)427.4(M+H)+4.1.11.碳酸(RS)-3-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基甲基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1757，1703，1610cm-1，MS(ISP)378.2(M+NH4)+4.1.12.(RS)-3-溴-1-(3-氟芐基)吡咯烷-2-酮IR(膜)1701，1616，1591cm-1，MS(EI)192(M-Br)4.1.13.(RS)-3-溴-1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1682，1610cm-1，MS(EI)204(M-HBr)4.1.14.(RS)-3-溴-1-(4-氟芐基)吡咯烷-2-酮IR(膜)1699，1510cm-1，MS(EI)192(M-Br)4.1.15.5-溴-6-(2，2-二甲氧基丙基)-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯1H-NMR(CDCl3，250MHz)8.8(sb，1H)，7.8(m，2H)，7.6(dd，1H)，4.8(q，1H)，3.7(m，2H)，2.5(m，2H)4.1.16.碳酸4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氟苯基酯叔丁基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.4(t，1H)，7.0(m，2H)，4.6(q，1H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，2.8(m，2H)，2.5(m，1H)，1.5(s，9H)4.1.17.(RS)-3-溴-1-(2-氟苯基)吡咯烷-2-酮IR(KBr)1710，1610cm-1，MS(EI)259(M)+4.1.18.碳酸(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯IR(KBr)1752，1699，1604cm-1，MS(ISP)356.3(M+H)+4.1.19.(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸乙基酯IR(KBr)1710，1534cm-1，MS(EI)317(M)+4.1.20.(RS)-2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸烯丙基酯IR(KBr)1717，1534cm-1，MS(EI)329(M)+4.2.不使用催化劑，使用有機(jī)堿4.2.1.(RS)-3-溴-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-2-酮
將36.7克(363毫摩爾)2-氨基-1，3，4-噻二唑和3.5克(29毫摩爾)4-二甲氨基吡啶在500毫升1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和145毫升三乙胺中的溶液冷卻至0℃，加入104.8克(400毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)，并保持溫度低于5℃。2小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到19.45克(21.5％)黃色產(chǎn)物。IR(KBr)1723，1685cm-1；MS(EI)249(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)4.3.不使用催化劑，使用無(wú)機(jī)堿4.3.1.(RS)-3-溴-1-嘧啶-2-基吡咯烷-2-酮 將4.3克(45.5毫摩爾)2-氨基嘧啶和3.67毫升(45.5毫摩爾)吡啶在22毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。用1小時(shí)滴加13.22克(50毫摩爾)2，4-二溴丁酰氯1)在22毫升二氯甲烷中的溶液，并用30分鐘將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。蒸發(fā)溶劑后，加入300毫升水和6.3克(45.4毫摩爾)碳酸鉀，并將該溶液回流1.5小時(shí)。然后用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到2.3克(21％)米色結(jié)晶。熔點(diǎn)94-97℃，IR(KBr)1723，1685cm-1；MS(EI)241(M+)1)H.Ikuta等，J.Med.Chem.，30，1995(1987)5.制備三苯基磷鹽，Wittig試劑(反應(yīng)方案2，3→4)5.1.制備溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷 將14.6克(41毫摩爾)碳酸(RS)-4-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基酯叔丁基酯和14克(53.4毫摩爾)三苯膦在250毫升苯中的溶液回流48小時(shí)。過(guò)濾收集固體物質(zhì)，用苯和正己烷洗滌并真空干燥(14.72克)。將母液再回流72小時(shí)，又得到一批4.4克產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量19.12克(75.5％)無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)147-150℃；IR(KBr)1756，1690cm-1；MS(ISP)538.5(M+)5.2.溴化(RS)-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷 將7.11克(24.1毫摩爾)(RS)-3-溴-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)吡咯烷-2-酮和6.7克(25.5毫摩爾)三苯膦在110毫升THF中的溶液回流7天。過(guò)濾收集固體物質(zhì)，用THF洗滌并干燥。產(chǎn)量11.63克(87％)無(wú)色粉末。IR(KBr)1695，1485，1437cm-1；MS(ISP)476.3(M+)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物5.3.溴化(RS)-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷熔點(diǎn)135-137℃；IR(KBr)1695cm-1，MS(ISP)467.4(M)+5.4.溴化(RS)-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)1691cm-1，MS(ISP)472.6(M)+5.5.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基鏻IR(KBr)1700cm-1，MS(ISP)522.5(M)+5.6.溴化(RS)-(1-萘-2-基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基鏻IR(KBr)1691cm-1，MS(ISP)472.4(M)+5.7.溴化(RS)-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1685cm-1，MS(ISP)452.5(M)+5.8.溴化(RS)-[1-(3-三氟甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1697cm-1，MS(ISP)490.4(M)+5.9.溴化(RS)-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1695cm-1，MS(ISP)440.4(M)+5.10.溴化(RS)-[1-(2，2-二苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1688cm-1，MS(ISP)618.3(M)+5.11.溴化(RS)-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1694cm-1，MS(ISP)538.4(M)+5.12.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1764，1693cm-1，MS(ISP)556.3(M)+5.13.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲?；交?吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1692cm-1，MS(ISP)707.4(M)+5.14.溴化(RS)-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1684cm-1，MS(ISP)452.4(M)+5.15.溴化(RS)-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)10.2(sb，1H)，7.9(m，15H)，7.2(dd，1H)，6.8(m，1H)，6.5(d，1H)，5.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.5(m，1H)5.16.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.7-8.0(m，15H)，7.1-7.4(m，3H)，5.9(m，1H)，4.0(m，1H)，3.6(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，1.5(s，9H)5.17.溴化(RS)-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1707，1502cm-1，MS(ISP)440.4(M)+5.18.溴化(RS)-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.7-8.0(m，15H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(dd，1H)，6.7(m，1H)，5.8(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，1H)，2.8(m，1H)，2.5(m，1H)，1.4(s，9H)5.19.溴化(RS)-和(SR)-[1-[(RS)-叔丁氧羰基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(KBr)1733，1688，1438cm-1，MS(ISP)536.5(M)+5.20.溴化(RS)-[1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1684，1586，1438cm-1，MS(ISP)454.4(M)+5.21.溴化(RS)-[1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1685，1436cm-1，MS(ISP)466.4(M)+5.22.溴化(RS)-[1-(3-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1756，1687，1438cm-1，MS(ISP)552.1(M)+5.23.溴化(RS)-[1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)2748，1691，1588cm-1，MS(ISP)454.3(M)+5.24.溴化(RS)-[1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1683，1436cm-1，MS(ISP)466.4(M)+5.25.溴化(RS)-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1724，1688，1602cm-1，MS(ISP)607(M)+5.26.溴化(RS)-[1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)3427，1720，1687cm-1，MS(ISP)535(M)+5.27.溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1690，1611，1438cm-1，MS(ISP)536.4(M)+5.28.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-硝基芐基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1688，1603，1518cm-1，MS(ISP)481.3(M)+5.29.溴化(RS)-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1684，1615，1512cm-1，MS(ISP)466.3(M)+5.30.溴化(RS)-[1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1685，1602，1509cm-1，MS(ISP)454.4(M)+5.31.溴化(RS)-[2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1686，1617，1438cm-1，MS(ISP)504.4(M)+5.32.溴化(RS)-(1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)2796，1682，1438cm-1，MS(ISP)436.8(M)+5.33.溴化(RS)-三苯基-(1-噻吩-2-基甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)2784，1685，1480cm-1，MS(ISP)442.5(M)+5.34.溴化(RS)-[2-氧代-1-(三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)3432，1695，1439cm-1，MS(ISP)670.2(M)+5.35.溴化[(RS)-和[(SR)-2-氧代-1-[(RS)-四氫呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(純凈的)1684，1590，1437cm-1，MS(ISP)430.5(M)+5.36.溴化(RS)-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1699，1438cm-1，MS(ISP)452.4(M)+5.37.溴化(RS)-(2-氧代-1-嘧啶-2-基吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)1717，1658，1566cm-1，MS(LDP)424.2(M)+5.38.溴化(RS)-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1708cm-1，MS(ISP)458.3(M)+5.39.溴化(RS)-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1695cm-1，MS(ISP)457.4(M)+5.40.溴化[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)1683，1436cm-1，MS(ISP)501.5(M)+5.41.溴化(RS)-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1684，1437cm-1，MS(ISP)513(M)+5.42.溴化[(RS)-和[(SR)-2-氧代-1-[(RS)-2-氧代四氫呋喃-3-基]吡咯烷-3-基]三苯基磷混合物IR(HBr)1776，1689cm-1，MS(ISP)430.4(M)+5.43.溴化(RS)-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1698，1685，1471cm-1，MS(ISP)430.3(M)+5.44.溴化(RS)-[1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)三苯基磷IR(KBr)1703，1435cm-1，MS(ISP)500(M)+5.45.溴化(RS)-[1-(3-烯丙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯基磷IR(KBr)1705，1437cm-1，MS(ISP)512(M)+6.2-頭孢烯醛(1)或3-頭孢烯醛(2)與Wittig試劑(3)反應(yīng)反應(yīng)方案1。6.1.制備(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯 將12.11克(24.49毫摩爾)(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯和17.17克(27.77毫摩爾)溴化(RS)-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯磷在250毫升1，2-二氯乙烷/1，2-環(huán)氧丁烷(1∶1)中的混合物回流3.5小時(shí)。蒸發(fā)該溶液，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(25克，Merck，40-63mm，230 bis 400目，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到9.81克(53％)無(wú)色結(jié)晶。IR(KBr)1781，1750，1691cm-1，MS(ISP)754.5(M)+6.2.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯 將5.25克(10.6毫摩爾)(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯和6.5克(11.7毫摩爾)溴化(RS)-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-基]三苯磷在175毫升1，2-環(huán)氧丁烷和85毫升DMSO中的混合物回流2.5小時(shí)。濃縮該溶液，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到9.81克(53％)無(wú)色結(jié)晶。IR(KBr)1782，1719，1684cm-1，MS(ISP)692.5(M+H+)按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物6.3.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1726，1696cm-1，MS(ISP)683.4(M+H)+6.4.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1719cm-1，MS(ISP)688.5(M+H)+6.5.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1708cm-1，MS(ISP)738.5(M+H)+6.6.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1754，1692cm-1，MS(ISP)754.3(M+H)+6.7.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-二苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1718，1686cm-1，MS(ISP)834.2(M+H)+6.8.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1695cm-1，MS(ISP)772.2(M+H)+6.9.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-叔丁氧羰基苯基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1726，1683cm-1，MS(ISP)923.4(M+H)+6.10.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1741，1691cm-1，MS(ISP)668.3(M+H)+6.11.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)9.1(s，1H)，7.3(m，10H)，6.8-7.1(m，5H)，6.7(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.6-3.9(m，2H)，2.8-3.1(m，2H)，1.5(s，9H)6.12.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.5(t，1H)，7.3(m，10H)，6.9(s，1H)，6.6(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.7(m，2H)，2.9(m，2H)，1.6(s，9H)，1.5(s，9H)6.13.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1701cm-1，MS(ISP)656.2(M+H)+6.14.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)6.9-7.4(m，15H)，6.9(s，1H)，6.6(s，1H)，5.2-5.5(m，4H)，3.5-3.8(m，2H)，3.7-3.0(m，2H)，1.5(s，9H)6.15.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[(R)-和[(S)-叔丁氧羰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1784，1737，1687，1641cm-1，MS(ISP)751.9(M+H)+6.16.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1743，1682cm-1，MS(ISP)670.3(M+H)+6.17.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1742，1682cm-1，MS(ISP)682.3(M+H)+6.18.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1718，1684cm-1，MS(ISP)768.1(M+H)+6.19.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1780，1744，1715，1680cm-1，MS(ISP)669.9(M+H)+6.20.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1743，1716，1680cm-1，MS(ISP)682.2(M+H)+6.21.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1723，1686cm-1，MS(ISP)840.5(M+NH4)+6.22.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1727，1679cm-1，MS(ISP)751.7(M+H)+6.23.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1712，1638cm-1，MS(ISP)752.4(M+H)+6.24.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1742，1716，1682cm-1，MS(ISP)697.3(M+H)+6.25.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1742，1680cm-1，MS(ISP)682.3(M)+6.26.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1743，1717，1681cm-1，MS(ISP)670.3(M+H)+6.27.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1718，1684cm-1，MS(ISP)720.3(M+H)+6.28.(E)-(2R，6R，7R)-3-(1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1743，1717，1682cm-1，MS(ISP)652.3(M+H)+6.29.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1781，1741，1716，1682cm-1，MS(ISP)658.4(M+H)+6.30.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1741，1717，1690cm-1，MS(ISP)903.4(M+NH4)+6.31.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和[(S)-四氫呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1781，1743，1716，1680cm-1，MS(ISP)646.2(M+H)+6.32.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1744，1689cm-1，MS(ISP)717.5(M+H)+6.33.(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1701，1645cm-1，MS(ISP)729.4(M+H)+6.34.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1743，1700，1635cm-1，MS(ISP)673.4(M+H)+6.35.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和[(S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)1781，1741，1716，1686，1639cm-1，MS(ISP)646.3(M+H)+6.36.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1773，1703cm-1，MS(ISP)716.4(M+H)+6.37.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-烯丙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1713cm-1，MS(ISP)750(M+Na)+6.38.(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1779，1664cm-1，MS(ISP)687.3(M+H)+6.39.(E6.30.)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[1-(3-羧基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1782，1712cm-1，MS(ISP)688.2(M+H)+7.將化合物(4)轉(zhuǎn)化為亞砜(5)反應(yīng)方案17.1.制備(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲醛二苯甲基酯的混合物 在4℃，向11.3克(15毫摩爾)(E)-(2R，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在120毫升二氯甲烷中的溶液中加入3.27克(15毫摩爾)80-90％間氯過(guò)苯甲酸在60毫升二氯甲烷中的溶液。1小時(shí)后，依次用冷卻的10％硫代硫酸鈉水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥后，除去溶劑，殘余物經(jīng)閃式硅膠柱色譜純化(3∶2乙酸乙酯/己烷)，得到10.59克(91.7％)黃色泡沫狀產(chǎn)物。IR(KBr)1799，1757，1723cm-1，MS(ISP)770.5(M+H)+7.2.制備(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物 在4℃，向5.27克(7.62毫摩爾)(E)-(2R，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在45毫升二氯甲烷中的溶液中加入1.73克(7.62毫摩爾)70-75％間氯過(guò)苯甲酸在25毫升二氯甲烷中的溶液。2小時(shí)后，依次用冷卻的10％硫代硫酸鈉水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥后，除去溶劑，殘余物經(jīng)閃式硅膠柱色譜純化(丙酮∶己烷＝2∶1)，得到4.85克(90％)黃色泡沫狀產(chǎn)物。IR(KBr)1797，1721，1496cm-1，MS(ISP)708(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物7.3.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1721cm-1，MS(ISP)716.4(M+NH4)+7.4.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1722，1049cm-1，MS(ISP)704.5(M+H)+7.5.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1799，1710cm-1，MS(ISP)754.3(M+H)+7.6.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1799，1710cm-1，MS(ISP)754.3(M+H)+7.7.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-二苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1798，1723cm-1，MS(ISP)850.2(M+H)+7.8.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1789，1767，1723cm-1，MS(ISP)788.3(M+H)+7.9.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲?；交?吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1718，1671cm-1，MS(ISP)939.4(M+H)+7.10.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1719cm-1，MS(ISP)684.3(M+H)+7.11.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1798，1727，1695cm-1，MS(ISP)768.1(M+H)+7.12.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1796，1721，1689cm-1，MS(ISP)686.3(M+H)+7.13.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721，1687cm-1，MS(ISP)698.3(M+H)+7.14.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1758，1729，1690cm-17.15.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721，1690cm-1，MS(ISP)686(M+H)+7.16.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721，1685cm-1，MS(ISP)698.2(M+H)+7.17.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)3425，1796，1723cm-1，MS(ISP)856.8(M+NH4)+7.18.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1796，1723，1525cm-1，MS(ISP)789.9(M+Na)+7.19.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1798，1715cm-1，MS(ISP)768.5(M+H)+7.20.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721，1688cm-1，MS(ISP)713.3(M+H)+7.21.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1796，1722，1684cm-1，MS(ISP)698.2(M+H)+7.22.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1795，1721，1686cm-1，MS(ISP)686.2(M+H)+7.23.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1722，1498cm-1，MS(ISP)736.3(M+H)+7.24.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-(1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KB r)1796，1722，1686cm-1，MS(ISP)668.3(M+H)7.25.(E)-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1798，1723cm-1，MS(ISP)770.0(M+H)+7.26.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)8.9(s，1H)，6.7-7.5(m，15H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6-3.8(m，2H)，3.2(d，1H)，2.6-3.0(m，2H)7.27.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.2-7.5(m，11H)，7.0(m，4H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.5-3.8(m，2H)，3.2(d，1H)，2.5-2.9(m，2H)，1.6(s，9H)，1.5(s，9H)7.28.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物1H-NMR(CDCl3，250MHz)6.9-7.5(m，16H)，5.7-5.9(m，2H)，4.5(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6-3.9(m，2H)，3.2(d，1H)，2.5-3.0(m，2H)，1.5(s，9H)7.29.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1796，1721，1687，1633cm-1，MS(ISP)674.3(M+H)+7.30.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-(2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1722，1495cm-1，MS(ISP)919.4(M+NH4)+7.31.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(四氫呋喃-2-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物(呋喃部分的構(gòu)型R∶S＝1∶1)IR(KBr)1795，1721，1684cm-1，MS(ISP)662.2(M+H)+7.32.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1723，1691cm-1，MS(ISP)733.5(M+H)+7.33.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1720，1699，1499cm-1，MS(ISP)745.1(M+H)+7.34.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1797，1720cm-1，MS(ISP)689.4(M+H)+7.35.(E)-(5R，6R，7R)-和-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代四氫呋喃-3-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物(呋喃部分的構(gòu)型R∶S＝1∶1)IR(KBr)1790，1722，1695cm-1，MS(ISP)662.3(M+H)+7.36.(E)-(5R，6R，7R)-或-(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-3-[2-氧代-1-(3-氨基甲?；绶?2-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯(呋喃部分的構(gòu)型R∶S＝1∶1)IR((KBr)1793，1716cm-1，MS(ISP)703.2(M+H)+8.亞砜(5)的去氧作用反應(yīng)方案18.1.三溴化磷法8.1.1.制備(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯 在-30℃，向10.45克(13.57毫摩爾)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在120毫升二氯甲烷、12.1毫升N-甲基乙酰胺和12.8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5.1毫升三溴化磷在15毫升二氯甲烷中的溶液。攪拌該混合物1小時(shí)，然后將其倒入攪拌著的20克碳酸氫鈉在250毫升冰水中的溶液中。分離有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用正己烷攪拌，過(guò)濾收集固體物質(zhì)(9.85克，96.3％)。IR(KBr)1787，1758，1722cm-1，MS(ISP)754.5(M+H)+8.1.2.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯 在-30℃，向5.1克(7.2毫摩爾)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-5，8-二氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在53毫升二氯甲烷、6.3毫升N-甲基乙酰胺和6.8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.7毫升(28.8毫摩爾)三溴化磷在13毫升二氯甲烷中的溶液。攪拌該混合物30分鐘，然后將其倒入冰水中。分離各相，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(丙酮∶己烷＝2∶1)。產(chǎn)量3.1克(62％)，黃色粉末。IR(KBr)1786，1721，1627cm-1，MS(ISP)426.6(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物8.1.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1721cm-18.1.4.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1720cm-1，MS(ISP)688.3(M+H)+8.1.5.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2，2-二苯基-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1721，1679cm-1，MS(ISP)834.2(M+H)+8.1.6.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1758，1721cm-1，MS(ISP)754.3(M+H)+8.1.7.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1772，1721cm-1，MS(ISP)772.3(M+H)+8.1.8.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲?；交?吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1722，1682cm-1，MS(ISP)923.4(M+H)+8.1.9.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1721cm-1，MS(ISP)668.3(M+H)+8.1.10.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1780，1721，1687cm-1，MS(ISP)670.3(M+H)+8.1.11.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1721，1687cm-1，MS(ISP)682.3(M+H)+8.1.12.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1758，1721cm-1，MS(ISP)785.1(M+H)+8.1.13.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1721，1688cm-1，MS(ISP)669.8(M+H)+8.1.14.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1720，1686cm-1，MS(ISP)682.2(M+H)+8.1.15.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[4-(3-叔丁氧羰基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1722，1687cm-1，MS(ISP)845.8(M+Na)+8.1.16.(E)-(6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1722，1529cm-1，MS(ISP)773.6(M+Na)+8.1.17.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1714cm-1，MS(ISP)752.5(M+H)+8.1.18.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1720，1688cm-1，MS(ISP)697.3(M+H)+8.1.19.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1722，1685cm-1，MS(ISP)682.2(M+H)+8.1.20.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1722，1685cm-1，MS(ISP)670.2(M+H)+8.1.21.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1721，1689cm-1，MS(ISP)720.4(M+H)+8.1.22.(E)-(6R，7R)-3-(1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1721，1686cm-1，MS(ISP)652.3(M+H)+8.1.23.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-[(R)-和-[(S)-叔丁氧羰基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的混合物IR(KBr)1788，1728，1690cm-1，MS(ISP)752.1(M+H)+8.1.24.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1721cm-1，MS(ISP)668.4(M+H)+8.1.25.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1721cm-1，MS(ISP)688.4(M+H)+8.1.26.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1721cm-1，MS(ISP)656.3(M+H)+8.1.27.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-亞基甲基苯基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1721cm-1，MS(ISP)706.3(M+H)+8.1.28.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氫呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)1785，1720，1685cm-1，MS(ISP)646.3(M+H)+8.1.29.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1721，1640cm-1，MS(ISP)903.4(M+NH4)+8.1.30.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1719cm-1，MS(ISP)668.2(M+H)+8.1.31.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1701cm-1，MS(ISP)729.0(M+H)+8.1.32.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯乙酸鹽IR(KBr)1785，1719，1682，1494cm-1，MS(ISP)645.4(M+H)+8.1.33.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1720，1689cm-1，MS(ISP)717.4(M+H)+8.1.34.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[-[1-(3-叔丁氧羰基丙?；?哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1722，1688，1645cm-1，MS(ISP)823.8(M+Na)+8.1.35.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1717cm-1，MS(ISP)640.4(M+H)+8.1.36.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1719cm-1，MS(ISP)646.2(M+H)+8.1.37.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1787，1714cm-1，MS(ISP)674.2(M+H)+8.1.38.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1783，1720，1686，1633cm-1，MS(ISP)658.3(M+H)+8.1.39.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1[(R)-和-[(S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯的1∶1混合物IR(KBr)1783，1720，1692cm-1，MS(ISP)646.3(M+H)+8.1.40.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1718cm-1，MS(ISP)696.1(M+H)+8.1.41.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.29(t，3H)；1.49(s，9H)；2.63(m，1H)；2.82(m，1H)；3.61(m，3H)；3.81(m，1H)；4.25(q，2H)；5.03(d，1H)；5.67(m，1H)；7.01(s，1H)；7.12(d，1H)；7.3-7.5(m，12H)8.1.42.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-氰基噻吩-2-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1786，1720cm-1，MS(ISP)686.4(M+H)+8.1.43.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-氨基甲?；绶?2-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1785，1682cm-1，MS(ISP)687.4(M+H)+8.2.碘化鈉法8.2.1.制備(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯 向3.92克(5.22毫摩爾)(E)-(5R，6R，7R)-和(5S，6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5，8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在60毫升丙酮中的溶液中加入3.86克(26.1毫摩爾)碘化鈉。將該混合物冷卻至-20℃，用10分鐘加入3.6毫升(26.1毫摩爾)三氟乙酸酐，保持溫度低于0℃。1小時(shí)后，加入乙酸乙酯，用50毫升10％亞硫酸氫鈉溶液和鹽水。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物與乙醚和己烷一起攪拌，經(jīng)過(guò)濾收集固體，并干燥。產(chǎn)量3.07克(88％)。1H-NMR(250MHz，CDCl3)6.8-7.5(m，15H)，5.7(m，1H)，5.4(d，1H)，5.0(d，1H)，3.5-3.9(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。
按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物8.2.2.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.1-7.4(m，15H)，7.0(s，1H)，5.7(m，1H)，5.4(dd，1H)，3.6-3.8(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。8.2.3.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基-2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯1H-NMR(CDCl3，250MHz)7.2-7.5(m，12H)，7.0(m，3H)，5.7(m，1H)，5.3(d，1H)，5.0(d，1H)，3.5-3.8(m，4H)，2.5-2.9(m，2H)，1.5(s，9H)。8.2.4.(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(2-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯IR(KBr)1784，1721cm-1，MS(ISP)753.9(M+H)+9.除去氨基和/或羧基保護(hù)基(反應(yīng)方案1(6)→(7))9.1.在三氟乙酸和苯甲醚存在下9.1.1.制備(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽 在0℃，向9.78克(12.97毫摩爾)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-3-[1-(4-叔丁氧羰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯在100毫升二氯甲烷和10毫升苯甲醚中的溶液中加入50毫升三氟乙酸。在室溫2小時(shí)后，將該混合物濃縮，倒入乙醚中。經(jīng)過(guò)濾收集所得固體，用乙醚和己烷洗滌(5.12克，96.2％)。IR(KBr)1778，1676cm-1，MS(ISP)388.4(M+H)+9.1.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽 在0℃，向0.5克(0.72毫摩爾)(E)-(6R，7R)-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯在4.8毫升二氯甲烷和0.45毫升苯甲醚中的溶液中加入2.42毫升三氟乙酸。4.5小時(shí)后，將該混合物濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷中，用乙醚處理。經(jīng)過(guò)濾收集所得固體，與乙酸乙酯一起攪拌并通過(guò)過(guò)濾收集。產(chǎn)量185毫克(60％)米色粉末IR(KBr)1777，1677，1625cm-1，MS(ISP)692.8(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物9.1.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1785，1690cm-1，MS(ISP)415.4(M-H)-9.1.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1786，1691cm-1，MS(ISP)416.3(M+H)+9.1.5.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1789，1687cm-1，MS(ISP)402.4(M+H)+9.1.6.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1795，1692cm-1，MS(ISP)390(M+H)+9.1.7.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1785cm-19.1.8.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3，4-二羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1775，1673cm-1，MS(ISP)404.2(M+H)+9.1.9.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1776，1678cm-1，MS(ISP)406.3(M+H)+9.1.10.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1684cm-1，MS(ISP)402.3(M+H)+9.1.11.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽1H-NMR(DMSO，250MHz)9.8(b，1H)，6.8-7.4(m，6H)，5.2(dd，2H)，4.0(b，2H)，3.7(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)9.1.12.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽1H-NMR(DMSO，250MHz)10.1(sb，1H)，7.4(s，1H)，6.9-7.2(m，2H)，6.7(m，2H)，5.2(dd，2H)，4.0(dd，2H)，3.7(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)9.1.13.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽1H-NMR(DMSO，250MHz)6.9-7.6(m，7H)，5.1(d，1H)，4.9(d，1H)，3.9(sb，1H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)9.1.14.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1794，1620cm-1，MS(ISP)386.2(M-H)-9.1.15.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的混合物IR(KBr)1786，1743，1681，1623cm-1，MS(ISP)430.2(M+H)+9.1.16.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)3435，1785，1682cm-1，MS(ISP)404.3(M+H)+9.1.17.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1788，1680，1623cm-1，MS(ISP)416.4(M+H)+9.1.18.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-羥基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1788，1677，1617cm-1，MS(ISP)402.3(M+H)+9.1.19.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1787，1682，1616cm-1，MS(ISP)404.3(M+H)+9.1.20.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1687，1681，1610cm-1，MS(ISP)416.4(M+H)+9.1.21.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[4-(3-羧基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1670，1605cm-1，MS(ISP)523.5(M+Na)+9.1.22.(E)-(6R，7R)-3-[1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)3411，1781，1724，1676cm-1，MS(ISP)507.5(M+Na)+9.1.23.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1682，1614cm-1，MS(ISP)430.3(M+H)+9.1.24.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1679，1611cm-1，MS(ISP)431.3(M+H)+9.1.25.(E)-(6R，7R)-7-氨基-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)3433，1786，1679，1613cm-1，MS(ISP)416.4(M+H)+9.1.26.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1683，1605cm-1，MS(ISP)404.3(M+H)+9.1.27.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1681，1620cm-1，MS(ISP)454.4(M+H)+9.1.28.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1786，1682，1619cm-1，MS(ISP)386.3(M+H)+9.1.29.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1679，1630cm-1，MS(ISP)378.3(M+H)+9.1.30.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氫呋喃-2-基甲基]吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的1∶1混合物IR(KBr)1785，1680，1622cm-1，MS(ISP)380.3(M+H)+9.1.31.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1786，1694，1619cm-1，MS(ISP)402.3(M+H)+9.1.32.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR((KBr)1781，1701，1620cm-1，MS(ISP)374.3(M+H)+9.1.33.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1699，1625cm-1，MS(ISP)408.2(M+H)+9.1.34.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1694cm-1，MS(ISP)422.3(M-H+NH3)-9.1.35.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-[1-(3-羧基丙酰基)哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1674，1626cm-1，MS(ISP)501.1(M+Na)+9.1.36.(E)-(6R，7R)-3-[1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1695cm-1，MS(ISP)463.0(M+H)+9.1.37.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1789，1685cm-1，MS(ISP)451.3(M+H)+9.1.38.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1777，1678，1632cm-1，MS(ISP)380.3(M+H)+9.1.39.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1694，1621cm-1，MS(ISP)380.2(M+H)+9.1.40.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲基酯三氟乙酸鹽IR(KBr)1785，1681，1622，1406cm-1，MS(ISP)392.3(M+H)+9.1.41.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1773，1703cm-1，MS(ISP)450(M+H)+9.1.42.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1792，1682cm-1，MS(ISP)419.2(M-H)-9.1.43.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-(3-氰基噻吩-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1785，1685cm-1，MS(ISP)403.1(M+H)+9.2.在三氟乙酸和三乙基甲硅烷存在下9.2.1.制備(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽 向冷卻的1.39毫升(8.78毫摩爾)三乙基甲硅烷在28毫升三氟乙酸中的溶液中分批加入7.72克(8.36毫摩爾)(E)-(6R，7R)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(4-三苯甲基氨基甲?；交?-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯-2-甲酸二苯甲基酯。在0℃經(jīng)過(guò)45分鐘并且在室溫經(jīng)過(guò)4小時(shí)后，將該混合物濃縮至原體積的1/2，并將其倒入50毫升冰冷卻的乙醚中并攪拌1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體并干燥，得到3.88克(99％)黃色物質(zhì)。IR(KBr)1778，1666cm-1，MS(ISP)415.3(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物9.2.2.(E)-(6R，7R)-7-氨基-8-氧代-3-[2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1791，1691cm-1，MS(ISP)440.4(M+H)+9.2.3.(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-萘-2-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1787，1686cm-1，MS(ISP)422.4(M+H)+9.2.4.(E)-(6R，7R)-7-氨基-2-(1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1686cm-1，MS(ISP)422.4(M+H)+10.化合物(7)的?；饔?反應(yīng)方案1(7)→(8))10.1.制備(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸
向攪拌著的820毫克(2毫摩爾)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的懸浮液中加入1.4克(2.56毫摩爾)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸1-苯并三唑酯。在室溫2小時(shí)后，將該混合物濃縮，將殘余物溶于150毫升乙酸乙酯中，用25毫升水洗滌兩次。將有機(jī)相濃縮至其原體積的約1/3。這時(shí)產(chǎn)物開(kāi)始結(jié)晶。經(jīng)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯和乙醚洗滌并干燥，得到1.12克(70％)黃色結(jié)晶。IR(KBr)1784，1679cm-1，MS(ISP)799.4(M+H)+10.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 向攪拌著的670毫克(1.31毫摩爾)(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽在22毫升DMF中的懸浮液中加入0.785克(1.44毫摩爾)2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸1-苯并三唑酯。在室溫21小時(shí)后，將該混合物濃縮，將殘余物溶于700毫升乙酸乙酯中，過(guò)濾收集固體。將固體懸浮在10毫升水中，并攪拌1.5小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾收集，用水、乙醇和乙醚洗滌，并干燥，得到635毫克(58％)米色粉末。IR(KBr)1777，1677，1625cm-1，MS(ISP)837.2(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物10.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1689cm-1，MS(ISP)828.4(M+H)+10.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1687cm-1，MS(ISP)833.2(M+H)+10.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1686cm-1，MS(ISP)848.2(M-H+NH3)+10.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1684cm-1，MS(ISP)828.1(M-H+NH3)10.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1691cm-1，MS(ISP)825.2(M-H)-10.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(3-三氟苯基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1689cm-1，MS(ISP)851.2(M+H)+10.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1783，1679cm-1，MS(ISP)799.2(M+H)+10.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-1-(3，4-二羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1777，1671cm-1，MS(ISP)815.2(M+H)+10.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1678cm-1，MS(ISP)817.0(M+H)+10.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1680cm-1，MS(ISP)813.3(M+H)+10.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲?；交?-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1766，1666cm-1，MS(ISP)842.2(M+H)+10.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)10(d，1H)，9.8(s，1H)，6.8-7.4(m，20H)，6.6(s，1H)，6.05(q，1H)，5.3(d，1H)，4.0(b，2H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)10.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)10.1(s，1H)，10.0(d，1H)，7.3(m，17H)，6.7(m，4H)，6.1(m，1H)，5.3(d，1H)，4.0(m，2H)，3.7(m，2H)，3.0-3.3(m，2H)10.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)14.0(b，1H)，10.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.4-8.0(m，3H)，7.2-7.4(m，17H)，6.6(s，1H)，6.0(dd，1H)，5.3(d，1H)，4.0(sb，2H)，3.8(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)10.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的混合物IR(KBr)1780，1675，1630cm-1，MS(ISP)841.3(M+H)+10.18.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-烯丙氧羰基氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1781，1725，1678cm-1，MS(ISP)911.9(M+NH3-H)+10.19.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)3428，1778，1669cm-1，MS(ISP)812.2(M+H)+10.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1680cm-1，MS(ISP)815.2(M+H)+10.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1678，1626cm-1，MS(ISP)827.3(M+H)+10.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1780，1670，1625cm-1，MS(ISN)811.5(M-H)-10.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1683，1619cm-110.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1682，1612cm-1，MS(ISP)827.2(M+H)+10.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[4-(3-羧基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1666cm-1，MS(ISP)693.0(M+Na+-(C6H5)3C)10.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1786，1685，1620cm-1，MS(ISP)841.4(M+H)+10.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1785，1684，1521cm-1，MS(ISP)842.3(M+H)+10.28.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1679，1618cm-1，MS(ISP)827.3(M+H)+10.29.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1780，1675，1627cm-1，MS(ISP)815.3(M+H)+10.30.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1786，1683，1620cm-1，MS(ISP)865.2(M+H)+10.31.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1682，1625cm-1，MS(ISP)797.2(M+H)+10.32.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1662cm-1，MS(ISP)791.0(M+H)10.33.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的1∶1混合物IR(KBr)1780，1681，1627cm-1，MS(ISP)791.1(M+H)+10.34.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1689，1623cm-1，MS(ISP)818.3(M+H)+10.35.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1786，1695，1621cm-1，MS(ISP)819.1(M+H)+10.36.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1785，1693，1668，1625cm-110.37.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1687，1624cm-1，MS(ISP)813.2(M+H)+10.38.(6R，7R)-3-[(E)-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1786，1686，1625cm-1，MS(ISP)874.5(M+H)+10.39.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽IR(KBr)1781，1659，1630cm-1，MS(ISP)790.4(M+H)+10.40.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羧基丙?；?哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1726，1680，1630，1530cm-1，MS(ISP)890.5(M+H)+10.41.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1677cm-1，MS(ISP)862.5(M+H)10.42.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氫呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1681，1626cm-1，MS(ISP)791.2(M+H)+10.43.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1775，1674，1631cm-1，MS(ISP)789.3(M+H)+10.44.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-噻吩-2-亞基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1784，1681，1625，1447cm-1，MS(ISP)803.2(M+H)+10.45.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1786，1704cm-110.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1782，1680cm-1，MS(ISP)813.3(M+H)+11.除去保護(hù)基(反應(yīng)方案1(8)→(9))11.1.除去保護(hù)基11.1.1.制備(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 保持溫度低于5℃，向20毫升冰冷卻的三氟乙酸中分批加入1.1克(1.38毫摩爾)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。20分鐘后，滴加0.4毫升三乙基甲硅烷，得到米色懸浮液，將該懸浮液倒入100毫升乙醚中。攪拌該混合物30分鐘，經(jīng)過(guò)濾收集固體，并從15毫升90％丙酮中結(jié)晶。產(chǎn)量552.5毫克黃色結(jié)晶(72％)。IR(KBr)1774，1667cm-1，MS(ISP)557.4(M+H)+11.1.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽 保持溫度低于5℃，向4毫升冰冷卻的三氟乙酸中分批加入530毫克(0.63毫摩爾)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。2.5小時(shí)后，滴加三乙基甲硅烷(0.23毫升，1.45毫摩爾)得到米色懸浮液，將該懸浮液倒入100毫升乙醚中。攪拌該混合物1.5小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾收集固體。將其再懸浮于10毫升乙酸乙酯中，并攪拌1小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾收集并干燥。得到400毫克米色粉末。IR(KBr)1774，1675，1630cm-1，MS(ISP)595.2(M+H)+按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物11.1.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1779，1679cm-1，MS(ISP)586.4(M+H)+11.1.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-萘-1-基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1675，1633cm-1，MS(ISP)591.3(M+H)+11.1.5.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-萘-2-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1677，1630cm-1，MS(ISP)591.2(M+H)+11.1.6.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1778，1675cm-1，MS(ISP)639.3(M+H)+11.1.7.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1775，1686cm-1，MS(ISP)585.3(M+H)+11.1.8.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1775，1674cm-1，MS(ISP)559.2(M+H)+11.1.9.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1775，1675，1631cm-1，MS(ISP)609.0(M+H)+11.1.10.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1770，1765cm-1，MS(ISP)557.2(M+H)+11.1.11.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-1-(3，4-二羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1776，1654cm-1，MS(ISP)573.0(M+H)+11.1.12.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1774，1669cm-1，MS(ISP)575.2(M+H)+11.1.13.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1674cm-1，MS(ISP)571.2(M+H)+11.1.14.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1777，1673cm-1，MS(ISP)575.1(M+H)+11.1.15.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO，250MHz)11.8(sb，1H)，9.7(d，1H)，8.0(b，1H)，7.1-7.6(m，7H)，5.9(dd，1H)，5.2(d，1H)，4.0(sb，2H)，3.8(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)11.1.16.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[(R)-和-[(S)-羧基苯基甲基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1671，1632cm-1，MS(ISP)614.0[(M+NH3)-H)-11.1.17.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1777，1672，1634cm-1，MS(ISP)573.2(M+H)+11.1.18.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1784，1674，1634cm-1，MS(ISP)585.3(M+H)+11.1.19.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1777，1671，1631cm-1，MS(ISP)586.2[(M+NH3)-H)-11.1.20.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1675，1632cm-1，MS(ISP)596.1(M+Na)+11.1.21.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1675，1632cm-1，MS(ISP)585.3(M+H)+11.1.22.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1775，1698，1665，1642cm-1，MS(ISP)599.2(M+H)+11.1.23.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-硝基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1673，1635cm-1，MS(ISP)600.3(M+H)+11.1.24.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1673，1634cm-1，MS(ISP)585.3(M+H)+11.1.25.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氟芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1671，1634cm-1，MS(ISP)573.3(M+H)+11.1.26.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(4-三氟甲基芐基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1675，1633cm-1，MS(ISP)623.2(M+H)+11.1.27.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-芐基-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1779，1671，1634cm-1，MS(ISP)555.3(M+H)+11.1.28.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1777，1680，1627cm-1，MS(ISP)549.0(M+H)+11.1.29.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-2-氧代四氫呋喃-3-基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽的1∶1混合物IR(KBr)1774，1674，1633cm-1，MS(ISP)549.2(M+H)+11.1.30.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1781，1677，1634cm-1，MS(ISP)576.2(M+H)+11.1.31.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-嘧啶-2-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1667，1629cm-1，MS(ISP)543.2(M+H)+11.1.32.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3，5-二甲基吡嗪-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1676，1633cm-1，MS(ISP)571.3(M+H)+11.1.33.(6R，7R)-3-[(E)-1-(1-烯丙氧羰基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1782，1677，1530cm-1，MS(ISP)632.4(M+H)+11.1.34.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽IR(KBr)1774，1631cm-1，MS(ISP)548.2(M+H)+11.1.35.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1-乙氧羰基-1-哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1778，1675，1630cm-1，MS(ISP)620.4(M+H)+11.1.36.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[1-(3-羧基丙?；?哌啶-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1779，1672，1632cm-1，MS(ISP)663.2(M+NH-3H)-11.1.37.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-[(R)-和-[(S)-四氫呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1780，1669cm-1，MS(ISP)549.2(M+H)+11.1.38.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1H-四唑-5-基甲基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1769，1674，1633cm-1，MS(ISP)547.0(M+H)+11.1.39.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-噻吩-2-亞基甲基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1776，1671，1632cm-1，MS(ISP)561.2(M+H)+11.1.40.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-乙氧羰基噻吩-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽IR(KBr)1783，1680cm-1，MS(ISP)619.4(M+H)+11.1.41.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氨基甲?；绶?2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸IR(KBr)1774，1667cm-1，MS(ISP)590.2(M+H)+11.2.制備鈉鹽11.2.1.制備(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲?；交?-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽 按照上面使用的方法，將1.2克(1.45毫摩爾)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲?；交?-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的三苯甲基除去。但是該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為鈉鹽。將910毫克(毫摩爾)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基甲?；交?-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸三氟乙酸鹽原料懸浮在9毫升水和1毫升乙腈中。在0℃，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7。所得深棕色溶液經(jīng)反相色譜純化(OPTI-UP膠，水∶乙腈＝1∶0，9∶1，4∶1)產(chǎn)量165毫克(19％)；IR(KBr)1763，1664cm-1，MS(ISN)599.2(M-Na-NH3)-11.2.2.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-[(E)-1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽按照上面使用的方法，將2.43克(2.6毫摩爾)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的三苯甲基除去。然后在室溫下，通過(guò)將該原料(1.9克)懸浮在240毫升水中并用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5，將該產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為鈉鹽。所得深棕色溶液經(jīng)反相色譜純化(RP-18 LiChroPrep膠，水∶乙腈＝98∶2)產(chǎn)量571毫克(32％)IR(KBr)1765，1673，1616cm-1，MS(ISP)577.1(M+H)+
按照上述實(shí)施例中給出的方法，制備下列其他化合物11.2.3.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-[4-(3-羧基丙酰氨基)芐基]-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽IR(KBr)1765，1625，1536cm-1，MS(ISP)668.3(M-2Na+H)-11.2.4.(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(2-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽IR(KBr)1764，1621cm-1，MS(ISP)579(M+H)+11.2.5.(6R，7R)-3-[(E)-1-(4-氨基芐基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基]-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽IR(KBr)3427，1763，1619cm-1，MS(ISP)570.2所述酸的(M+H)+
權(quán)利要求
1.通式I的頭孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可藥用鹽和式I化合物及其酯和鹽的水合物 其中R1是選自下列的基團(tuán)2-、3-和4-羥基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氨基甲?；交?，3-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氟-2-羥基苯基，3，4-二羥基苯基，芐基，-CHR-苯基，3-羥基芐基，4-氨基芐基，2-、3-和4-氟芐基，2-、3-和4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，4-羧基芐基，4-三氟甲基芐基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羥基、氨基、羧基和氨基甲?；〈梢匀我獾乇蝗〈?，或者R1是被鹵素一取代的吡啶基、嘧啶基、被低級(jí)烷基二取代的吡嗪基、被鹵素一取代的噠嗪基、其中的氨基可以被?；〈倪哙せ?、噻二唑基、氧代四氫呋喃基、被低級(jí)烷氧羰基或氨基甲?；蝗〈泥绶曰?、四唑基-低級(jí)烷基、四氫呋喃基-低級(jí)烷基、噻吩基-低級(jí)烷基或苯并咪唑基-低級(jí)烷基；并且R是羧基或酯化的羧基。
2.權(quán)利要求1的頭孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可藥用鹽和該化合物及其酯和鹽的水合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)2-、3-和4-羥基苯基，2-和3-甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氨基甲?；交?-三氟甲基苯基，2-和3-氟苯基，3-硝基苯基，3-氟-4-羥基苯基，2-氟-4-羥基苯基，3-氟-2-羥基苯基，3，4-二羥基苯基，芐基，-CHR-苯基，3-羥基芐基，4-氨基芐基，2-、3-和4-氟芐基，2-、3-和4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，4-羧基芐基，4-三氟甲基芐基，1-萘基和2-萘基，其中所有的羥基、氨基、羧基和氨基甲?；〈梢匀我獾乇蝗〈徊⑶襌是羧基或酯化的羧基。
3.權(quán)利要求1的頭孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可藥用鹽和該化合物及其酯和鹽的水合物，其中R1是被鹵素一取代的吡啶基、嘧啶基、被低級(jí)烷基二取代的吡嗪基、被鹵素一取代的噠嗪基、其中的氨基可以被?；〈倪哙せ?、噻二唑基、氧代四氫呋喃基、被低級(jí)烷氧羰基或氨基甲?；蝗〈泥绶曰⑺倪蚧?低級(jí)烷基、四氫呋喃基-低級(jí)烷基、噻吩基-低級(jí)烷基或苯并咪唑基-低級(jí)烷基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是選自下列的基團(tuán)4-羥基苯基、3-硝基苯基、3-氟-4-羥基苯基、3-羥基芐基、4-氨基芐基、琥珀酰亞氨基芐基和芐基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是4-羥基苯基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是3-硝基苯基。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是3-氟-4-羥基苯基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是4-氨基芐基。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是3-羥基芐基。
10.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是芐基。
11.權(quán)利要求1和3中任何一項(xiàng)的頭孢菌素衍生物，其中R1是2-氯-吡啶-3-基、1-嘧啶-2-基、3，5-二甲基吡嗪-2-基、6-氯-噠嗪-3-基、1-哌啶-4-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-烯丙氧羰基-哌啶-4-基、1-羧基丙?；?哌啶-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-氧代-四氫呋喃-3-基、3-乙氧羰基噻吩-2-基、3-氨基甲?；?噻吩-2-基、1H-四唑-5-基-甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、噻吩-2-基-甲基或1H-苯并咪唑-2-基-甲基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1是1，3，4-噻二唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基-甲基或1-哌啶-4-基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1是1，3，4-噻二唑-2-基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R1是1-哌啶-4-基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R1是1H-苯并咪唑-2-基-甲基。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物，其中3-取代基是E構(gòu)型。
17.下列化合物及其可藥用的鹽和所述化合物及其鹽的水合物(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-硝基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-氟-4-羥基-苯基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(4-氨基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-3-[(E)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
18.下列化合物及其可藥用的鹽和所述化合物及其鹽的水合物(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-2-氧代-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)-吡咯烷-3-亞基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。
19.式II化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，并且Rh是氫或羧基保護(hù)基或其酯或鹽。
20.用作藥物活性成分、特別是用于治療和預(yù)防感染疾病的藥物活性成分的權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物。
21.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括(a)用通式III的?；瘎┨幚硎絀I化合物或其酯或鹽 其中R1如權(quán)利要求1中所定義，并且Rh是氫或羧基保護(hù)基， 其中R2是氫或羥基保護(hù)基；并且R3是氫或活性基團(tuán)例如1-羥基苯并三唑或2-苯并噻唑基硫代，Rf是氫或氨基保護(hù)基或者(b)使式IV化合物中的氨基、羥基和/或羧基保護(hù)基裂解 其中R1如上所定義，Rf是氫或氨基保護(hù)基，R2是氫或羥基保護(hù)基，Rh是氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf、R2和Rh中的至少一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基或其鹽，或者(c)為了制備式I化合物的易于水解的酯，將式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或者(d)為了制備式I化合物的鹽或水合物或者所述鹽的水合物，將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或者轉(zhuǎn)化為所述鹽的水合物。
22.藥物制劑，含有權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體，該藥物制劑尤其是用于治療和預(yù)防感染疾病。
23.按照權(quán)利要求21的方法或其顯而易見(jiàn)的等同化學(xué)方法制備的權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物。
24.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物在治療和預(yù)防感染疾病或者在制備用于治療和預(yù)防感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
25.基本上如本發(fā)明所述的新化合物、制劑和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的頭孢菌素衍生物及其易水解的酯、所述化合物的可藥用鹽和式I化合物及其酯和鹽的水合物，以及這些化合物的制備方法。其中式中各基團(tuán)定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)A61K31/546GK1150950SQ96112538
公開(kāi)日1997年6月4日 申請(qǐng)日期1996年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月12日
發(fā)明者P·赫貝森, H·斯塔爾德, I·海恩茲克勞斯, U·維斯, H·里奇特, G·P·伊安尼考羅斯, V·魯恩茲 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司