專(zhuān)利名稱(chēng)：用于指甲和周?chē)M織真菌感染局部治療的抗真菌劑和溶角蛋白劑的可控釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于指甲和/或周?chē)M織真菌感染局部治療的，涂劑或噴霧劑形式的持續(xù)釋放組合物，它包含抗真菌劑，溶角蛋白劑(keratolytic agents)，或優(yōu)選抗真菌劑和溶角蛋白劑的組合。該組合物的附加特征是含有保濕劑，水，一種或多種成膜聚合物，和溶劑。該組合物還可以進(jìn)一步地包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的組合。
真菌感染或許是醫(yī)療實(shí)踐中所遇到的最普遍的指甲疾病。估計(jì)約90％老人的腳趾甲有不同程度的真菌感染。足端潮濕和咬合的條件促進(jìn)了真菌的繁殖。疼痛可能是由指甲表面的極度畸形所引起的，但是通常，患者是由于指甲表面的外觀而抱怨。與指甲真菌感染密切相關(guān)的最普遍的生物體是紅色發(fā)癬菌，須發(fā)癬菌，絮狀表皮癬菌，白色念珠菌，生色小孢霉菌，頭孢霉菌種，曲霉菌種，尖鐮孢。
手指甲感染在美容裝飾上遠(yuǎn)遠(yuǎn)比腳趾甲感染更加重要，而且幸運(yùn)的是，由于手指甲較快的生長(zhǎng)速度，其能夠比腳趾甲更快地光亮。盡管如此，可能還需要口服灰黃霉素4-6個(gè)月才能夠使手指甲徹底光亮。對(duì)于包含多個(gè)腳趾在內(nèi)的廣泛的腳趾甲感染，抑菌治療可能是最好的決定。此治療決定的其中一個(gè)因素是，患者是否還服用其它的藥物，因?yàn)榛尹S霉素可與多種藥物相互反應(yīng)，包括抗凝血?jiǎng)?br> 灰黃霉素在很多年里都是所選擇的藥物，但是它較低的治愈速度和更新、更加有效的藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)使其失去有利地位。目前的治療劑可選擇地包括伊曲康唑和特比萘芬。這些藥物具有較好的耐受性，但是注意藥物之間的相互反應(yīng)仍然是必需的[Trepanier，E.F and Amsden，G.W.Annals of Pharmacotherapy，32，1998，204-214]。
目前，直接作用于指甲表面的真菌感染局部治療是不能令人滿意的。含有抗真菌劑，如咪唑衍生物的膏劑或溶液，僅僅能夠在一段較短的時(shí)間內(nèi)，將活性藥劑釋放到指甲上，且它們對(duì)指甲的滲透性/穿透性非常低。
US5,120,530公開(kāi)了一種抗霉菌活性的指甲涂劑，它包含抗霉菌活性物質(zhì)(嗎啉衍生物)和一種水不溶性成膜劑，此成膜劑是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一種共聚物，其具有較低含量的季銨基。因?yàn)椴缓芙堑鞍讋┗虮駝?，該公開(kāi)制劑的預(yù)期效果不太理想。因此，指甲的滲透性和抗霉菌劑的穿透性非常低。在本發(fā)明中，在有機(jī)溶劑蒸發(fā)之后，保濕劑將水包埋在膜中，這樣可以使膜中的活性藥劑產(chǎn)生加溶作用。因?yàn)橹讣字械暮糠浅５停ぶ兴拇嬖谀軌蛩讣撞⑻岣呋钚运巹┑街讣椎膫鬟f。溶角蛋白劑也可以幫助增加抗真菌劑進(jìn)入到指甲深層的穿透性。
US4,957,730公開(kāi)了一種指甲涂劑，它包含水不溶性成膜物質(zhì)和抗霉菌物質(zhì)，特別是1-羥基-2-吡啶酮。該公開(kāi)的制劑不含保濕劑。預(yù)料到該公開(kāi)制劑的指甲滲透性和活性藥劑進(jìn)入指甲深層的穿透性很低，因此不能獲得所期望的藥理學(xué)作用和療效。
US5,814,305公開(kāi)了一種指甲制劑，它包含抗真菌劑，至少一種親水性滲透劑，和水-醇溶劑介質(zhì)。該公開(kāi)的制劑是有缺點(diǎn)的；它們是洗劑或流體凝膠的形式，且不含成膜劑。因此使用這些制劑不會(huì)獲得持續(xù)釋放的作用。該公開(kāi)的制劑是有缺點(diǎn)的，因?yàn)檫@樣的劑型需要多次使用此制劑，從而導(dǎo)致患者的不適。由于制劑的親水特性，在有水存在或機(jī)械接觸的情況下，洗劑或凝膠會(huì)從指甲上洗掉或除掉，從而減少了指甲上活性藥劑的沉積。
英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)GB2202743A公開(kāi)了一種洗劑，凝膠或涂劑形式的局部抗真菌組合物，它包含至少1％重量(相對(duì)于組合物總重)的，溶解于水，脲和水溶性溶解介質(zhì)混合物中的硝酸咪康唑或硝酸益康唑。脲在制劑中作為增溶劑使用。當(dāng)組合物是涂劑的形式時(shí)，其含有樹(shù)脂。所公開(kāi)的洗劑和凝膠的制劑是有缺點(diǎn)的，因?yàn)榇藙┝啃问讲荒芴峁┏掷m(xù)釋放的作用且需要多次使用此制劑，從而導(dǎo)致患者的不適。由于制劑的親水特性，在有水存在或機(jī)械接觸的情況下，洗劑或凝膠會(huì)從指甲上洗掉或除掉，從而減少了指甲上活性藥劑的沉積。該公開(kāi)的涂劑是有缺點(diǎn)的，而且不含保濕劑。因此，該抗真菌劑不能在膜中加溶，且指甲的水化作用和抗真菌劑通過(guò)指甲的傳遞非常低，妨礙了所期望的藥理學(xué)作用的獲得。此外，英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)GB2202743A描述了一種特別適用于硝酸咪康唑或硝酸益康唑的傳遞系統(tǒng)，但其不是可用于其它抗真菌劑的通用釋放系統(tǒng)。
上述現(xiàn)有技術(shù)均沒(méi)有提出或公開(kāi)抗真菌劑，溶角蛋白劑，和保濕劑(高濃度甘油)的組合應(yīng)用。這一組合特別有益，因?yàn)樗黾恿嘶钚钥拐婢鷦┩ㄟ^(guò)指甲的穿透性，且提供了較好的藥理學(xué)作用。
US5,346,692公開(kāi)了一種治療甲癬的指甲涂漆，它包含(a)成膜劑，(b)至少一種抗霉菌活性物質(zhì)，(c)脲；和(d)溶劑，該溶劑包含(i)50-70％重量比的丙酮；和(ii)30-50％重量比的90％體積比含水乙醇。該公開(kāi)的制劑是有缺點(diǎn)的，因?yàn)槠涫褂昧烁邼舛鹊目姑咕钚晕镔|(zhì)和脲，從而引起所不希望的副作用(例如刺激和灼燒)，導(dǎo)致患者的不適。
該公開(kāi)的制劑不含能夠在蒸發(fā)有機(jī)溶劑之后，將水包埋在膜中的甘油。膜中水的存在能夠使活性藥劑保持為一種可溶解的形式，并很快地獲得藥理作用。指甲中水的含量很低。而膜中的水能夠水化指甲，這樣活性藥劑就可以釋放到指甲的深層。
因此，為了治療真菌感染，需要一種更好的制劑，其包含低濃度的抗真菌劑和溶角蛋白劑，可以釋放藥理學(xué)活性藥劑到指甲。該制劑的特征是含有成膜劑和保濕劑，優(yōu)選甘油，這可將水包埋在指甲上所形成的膜中，并且所包埋的水可水化指甲，以利于藥劑釋放至指甲中。
因?yàn)榭拐婢鷦┖腿芙堑鞍讋┑臐舛容^低，這一制劑的花費(fèi)也會(huì)比較低。此外，這種制劑還可以減少由高濃度的抗真菌劑和溶角蛋白劑所引起的不希望的副作用，并仍然適用于指甲和周?chē)M織真菌感染的治療。
本發(fā)明提供一種藥學(xué)持續(xù)釋放制劑，它用于指甲和周?chē)M織局部治療，其形式為涂劑或噴霧劑，其中的活性成分是抗真菌劑，溶角蛋白劑，或優(yōu)選抗真菌劑和溶角蛋白劑的組合。該組合物還可以進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的組合。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種持續(xù)釋放指甲涂劑組合物，包含(a)藥學(xué)上的有效藥劑；(b)保濕劑；(c)水(d)組合物總重的約7.5％(w/w)以下的聚合成膜劑；(e)至少一種附加的賦形劑；和(f)包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種持續(xù)釋放指甲涂劑組合物，包含(a)抗真菌劑；(b)溶角蛋白劑；
(c)保濕劑；(d)水；(e)聚合成膜劑；(f)至少一種附加的賦形劑；和(g)包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，藥學(xué)上的有效藥劑選自抗真菌劑，溶角蛋白劑，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗真菌劑選自?xún)尚悦顾谺，布替那非，布康唑，卡寶品紅，環(huán)吡司，碘氯羥喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奧昔康唑，硫代硫酸鈉，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它們治療上可接受的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中抗真菌劑的濃度約小于1％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗真菌劑的濃度約小于非揮發(fā)性組分重量的5％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，溶角蛋白劑選自脲，硫磺，水楊酸，鬼臼樹(shù)脂和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中溶角蛋白劑的濃度約小于1％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，溶角蛋白劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，藥學(xué)上的有效藥劑進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑，或它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗細(xì)菌劑選自桿菌肽?？肆置顾兀t霉素，慶大霉素，莫匹羅星，新霉素，四環(huán)素，多粘菌素B，苯扎氯銨，硼酸，六氯酚，碘，雙碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶銀，它們的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中抗細(xì)菌劑的濃度為約0.01％-約1％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗細(xì)菌劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗病毒劑選自阿昔洛韋，金剛烷胺，cidofovir，泛西洛維，膦甲酸，更昔洛韋，palivizumab，賁昔洛韋，利巴韋林，金剛乙胺，valcyclovir，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中抗病毒劑的濃度為約0.08％-約0.8％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗病毒劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.8％-約8％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗牛皮癬劑選自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龍，地奈德，去羥米松，二氟拉松，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟氫縮松，哈西奈德，氫化可的松，莫米松，潑尼卡酯，和曲安西龍，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中抗牛皮癬劑的濃度為約0.02％-約2％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，抗牛皮癬劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.1％-約10％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，保濕劑選自甘油，山梨糖醇，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中保濕劑的濃度為約3％-約15％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，保濕劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約5％-約35％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中水的濃度約小于5％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，膜中水的濃度為約0.4％-約25％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合成膜劑選自疏水性(水不溶性)聚合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，硫水性(水不溶性)聚合物選自疏水性纖維素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，紫膠，它們的衍生物，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，疏水性纖維素衍生物選自任意可接受分子量的乙基纖維素。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，疏水性甲基丙烯酸聚合物選自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(anmoniomethacrylate copolymer type B)(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它們的衍生物，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，疏水性甲基丙烯酸聚合物選自Rohm Pharma制造的Eudragit S，Eudragit L，Eudragit RS，和Eudragit RL，但是其它來(lái)源的疏水性甲基丙烯酸聚合物也可以使用。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中聚合成膜劑的濃度約小于7.5％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合成膜劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約8％-約35％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物與抗真菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物與溶角蛋白劑的重量比為約1∶0.01-約1∶1。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物與抗細(xì)菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物與抗病毒劑的重量比為約1∶0.02-約1∶0.2。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物與抗牛皮癬劑的重量比為約1∶0.006-約1∶0.15。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一種附加的賦形劑選自增塑劑。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑選自二丁基癸二酸酯，二乙基鄰苯二甲酸酯，羊毛脂醇，礦物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，涂劑溶液中增塑劑的濃度為約0.1％-約2％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.5％-約10％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，增塑劑與聚合物的重量比為約0.04∶1-約0.3∶1。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，揮發(fā)性溶劑選自醇，酮，和它們的混合物在優(yōu)選實(shí)施方案中，醇選自乙醇，異丙醇，甲醇和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，酮是丙酮。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，揮發(fā)性溶劑是丙酮和異丙醇的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，揮發(fā)性溶劑的量為組合物總重的約60％-約90％(w/w)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，丙酮與異丙醇的容積比為約1∶4-約4∶1。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步包含至少一種非揮發(fā)性溶劑，它選自苯甲醇，苯甲酸芐酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofural)，異丙基肉豆蔻酸酯，異丙基棕櫚酸酯，礦物油，花生油，聚乙二醉，丙二醇，碳酸異丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它們的混合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物還可以進(jìn)一步包含防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑和著色劑。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種持續(xù)釋放的涂劑或噴霧劑的制備方法，該制劑可用于治療指甲和周?chē)M織，其包括下列步驟(a)制備包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶液；(b)在步驟(a)所制備的溶液中加入水；(c)在步驟(b)所制備的溶液中，溶解藥學(xué)上的有效藥劑和賦形劑；(d)當(dāng)制劑組分完全溶解后，在步驟(c)所制備的溶液中加入保濕劑；以及(e)在步驟(d)所制備的溶液中溶解聚合成膜劑。定義“涂劑溶液”是指揮發(fā)性組分蒸發(fā)之前的全部組合物。
“膜”是指在涂劑溶液中的揮發(fā)性組分蒸發(fā)之后，仍然殘留的非揮發(fā)性組分。
“相對(duì)于組合物總重的濃度或含量”是指，在將其施用于指甲之前或在揮發(fā)性組分蒸發(fā)之前，涂劑溶液中的濃度。
“相對(duì)于非揮發(fā)性組分重量的濃度或含量”是指相對(duì)于揮發(fā)性組分蒸發(fā)之后剩余組分重量的濃度(即，膜中的濃度)。
本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)一種用于抗真菌劑的持續(xù)釋放傳遞系統(tǒng)，其通過(guò)抗真菌劑與溶角蛋白劑和保濕劑的組合獲得高的通過(guò)指甲的穿透性。
本發(fā)明提供一種用于治療指甲和周?chē)M織的局部持續(xù)釋放藥學(xué)制劑，其形式為涂劑或噴霧劑，其中的活性成分是抗真菌劑，溶角蛋白劑，或優(yōu)選抗真菌劑和溶角蛋白劑的組合。該組合物還可以進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的組合。
該組合物的特征在于至少一種有效量的抗真菌劑，至少一種有效量的溶角蛋白劑，保濕劑，水，聚合物，任選地至少一種附加的藥學(xué)上的賦形劑和最終的溶劑介質(zhì)。所述附加的賦形劑包括增塑劑。所述組合物還可以進(jìn)一步包含至少一種有效量的抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的組合。
所述的釋放系統(tǒng)是溶液或噴霧劑的形式，可由患者自己使用。將所述溶液涂敷于指甲的表面之后，溶劑蒸發(fā)并有膜/涂層在表面上形成。該膜/涂層可在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，釋放治療水平的抗真菌劑和溶角蛋白劑。
抗真菌劑和溶角蛋白劑的組合是有益的，因?yàn)樗黾恿丝拐婢鷦┩ㄟ^(guò)指甲的穿透性。由于指甲中水的含量很低。在膜中獲得相對(duì)較高濃度的水是很重要的。為了在存機(jī)溶劑蒸發(fā)之后保留膜中的水，本發(fā)明中加入了保濕劑。揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)之后所形成的膜中包含藥學(xué)上的有效藥劑，聚合物，保濕劑，被保濕劑包埋的水，和附加的非揮發(fā)性賦形劑。膜中水的存在是很重要的，因?yàn)樗梢栽陲柡鸵毁A存溶液中保留活性藥劑，以使所加溶的藥劑以可控的方式被釋放到指甲中。
本發(fā)明組合應(yīng)用甘油(保濕劑)、水和低濃度的溶角蛋白劑及抗真菌劑是特別有益的。為了增加指甲的滲透性。被甘油包埋在膜中的水水化指甲，并使低濃度的溶角蛋白劑可以被使用。這樣低濃度抗真菌劑便足以滲過(guò)指甲并發(fā)揮所期望的藥學(xué)作用。這樣的組合物可以減少由高濃度的溶角蛋白劑和抗真菌劑引起的，所不希望的副作用。低濃度溶角蛋白劑和抗真菌劑的使用的另一種優(yōu)勢(shì)在于產(chǎn)品價(jià)格的降低。
所述的抗真菌劑優(yōu)選兩性霉素B，布替那非，布康唑，卡寶品紅，環(huán)吡司，碘氯羥喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奧昔康唑，硫代硫酸鈉，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它們治療上可接受的鹽，它們的衍生物和它們的混合物，更優(yōu)選克霉唑和硝酸咪康唑，最優(yōu)選硝酸咪康唑。涂劑溶液中抗真菌劑的優(yōu)選濃度約小于1％(w/w)，最優(yōu)選0.3-0.9％(w/w)。
抗真菌劑優(yōu)選的濃度約小于非揮發(fā)性組分重量的5％(w/w)，最優(yōu)選0.3-4.7％(w/w)。
為了增加藥物進(jìn)入指甲的滲透性和穿透性，而在本發(fā)明中加入溶角蛋白劑。
溶角蛋白劑優(yōu)選脲，硫磺，水楊酸，鬼臼樹(shù)脂和它們的混合物，最優(yōu)選脲。涂劑溶液中溶角蛋白劑的優(yōu)選濃度是約小于1％(w/w)，最優(yōu)選0.3％-0.9％(w/w)。溶角蛋白劑的優(yōu)選濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
抗細(xì)菌劑優(yōu)選桿菌肽，克林霉素，紅霉素，慶大霉素，莫匹羅星，新霉素，四環(huán)素，多粘菌素B，苯扎氯銨，硼酸，六氯酚，碘，雙碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶銀，它們的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。涂劑溶液中抗細(xì)菌劑的濃度優(yōu)選約0.01％-約1％(w/w)，最優(yōu)選0.2-0.8％(w/w)?？辜?xì)菌劑的優(yōu)選濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)，最優(yōu)選1.5％-4.5％(w/w)。
抗病毒劑優(yōu)選阿昔洛韋，金剛烷胺，cidofovir，泛西洛維，膦甲酸，更昔洛韋，palivizumab，賁昔洛韋，利巴韋林，金剛乙胺，valcyclovir，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。涂劑溶液中抗病毒劑的濃度優(yōu)選約0.08％-約0.8％(w/w)，最優(yōu)選0.2％-0.6％(w/w)。抗病毒劑的優(yōu)選濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.8％-約8％(w/w)，最優(yōu)選2％-6％(w/w)。
抗牛皮癬劑優(yōu)選阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龍，地奈德，去羥米松，二氟拉松，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟氫縮松，哈西奈德，氫化可的松，莫米松，潑尼卡酯，和曲安西龍，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。涂劑溶液中抗牛皮癬劑的濃度優(yōu)選約0.02％-約2％(w/w)，最優(yōu)選0.2-1.5％(w/w)?？古Ｆぐ_劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約0.1％-約10％(w/w)，最優(yōu)選1％-7.5％(w/w)。
因?yàn)橹讣字兴暮亢艿?，在傳遞系統(tǒng)中獲得較高濃度的水是很重要的。為了在有機(jī)溶劑蒸發(fā)之后保持膜中的水，而在涂劑溶液中加入保濕劑。膜中水的存在水化了指甲，這樣活性藥劑就能夠被傳遞到指甲的深層中去。保濕劑優(yōu)選甘油，山梨糖醇，和它們的混合物，最優(yōu)選甘油。涂劑溶液中保濕劑的濃度優(yōu)選約3％-約15％(w/w)，最優(yōu)選4％-10％(w/w)。
保濕劑的濃度為非揮發(fā)性組分重量的約5％-約35％(w/w)，最優(yōu)選10-30％(w/w)。
雖然低濃度(小于組合物總重的2％w/w)的甘油可充當(dāng)增塑劑，但這種低濃度范圍的甘油不能充當(dāng)保濕劑。因此，為了有效的發(fā)揮其作為保濕劑的作用，需要較高濃度的甘油(大于3％w/w)。
涂劑溶液中的水濃度優(yōu)選約小于5％(w/w)，更優(yōu)選0.5％-4.5％(w/w)，最優(yōu)選1-4.5％(w/w)。膜中水的優(yōu)選濃度為約0.4％-約25％(w/w)，更優(yōu)選0.8-20％(w/w)，最優(yōu)選2-18％(w/w)。
延遲釋放的聚合成膜劑優(yōu)選疏水性(水不溶性)聚合物。疏水性(水不溶性)聚合物優(yōu)選疏水性纖維素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，紫膠，它們的衍生物，和它們的混合物。疏水性纖維素衍生物優(yōu)選任意可接受分子量的乙基纖維素。
疏水性甲基丙烯酸聚合物優(yōu)選B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NE)，它們的衍生物，和它們的混合物。疏水性甲基丙烯酸聚合物優(yōu)選Rohm Pharma制造的Eudragit S，Eudragit L，Eudragit RS和EudragitRL，但是其它來(lái)源的疏水性甲基丙烯酸聚合物也可以使用。聚合物提供一均勻的膜，延遲藥物(藥劑)的釋放速率，并且能夠按規(guī)定的量進(jìn)行混合，以獲得所期望的藥物釋放特性。
涂劑溶液中聚合成膜劑的濃度優(yōu)選約小于7.5％(w/w)。聚合成膜劑的濃度為非揮發(fā)性組分總重量的約8％-約35％(w/w)，更優(yōu)選18％-30％(w/w)，最優(yōu)選23％-27％(w/w)。
聚合物與抗真菌劑的重量比優(yōu)選為約1∶0.01-約1∶0.3，最優(yōu)選約1∶0.06-約1∶0.25。
聚合物與溶角蛋白劑的重量比優(yōu)選為約1∶0.01-約1∶1，最優(yōu)選約1∶0.05-約1∶1。
聚合物與抗細(xì)菌劑的重量比優(yōu)選為約1∶0.01-約1∶0.3，最優(yōu)選約1∶0.05-約1∶0.25。
聚合物與抗病毒劑的重量比優(yōu)選為約1∶0.02-約1∶0.2，最優(yōu)選約1∶0.05-約1∶0.2。
聚合物與抗牛皮癬劑的重量比優(yōu)選為約1∶0.006-約1∶0.15，最優(yōu)選約1∶0.01-約1∶0.15。
為了提高所形成的膜的塑性，并改善聚合物的持續(xù)釋放特性，在涂劑溶液中加入增塑劑。增塑劑優(yōu)選二丁基癸二酸酯，二乙基鄰苯二甲酸酯，羊毛脂醇，礦物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，或它們的混合物。最優(yōu)選分子量為300-6000的聚乙二醇。
涂劑溶液中增塑劑的濃度優(yōu)選為約0.1％-約2％(w/w)，更優(yōu)選0.2-1％(w/w)，最優(yōu)選0.4-0.8％(w/w)。增塑劑的濃度為非揮發(fā)性組分總重量的約0.5％-約10％(w/w)，更優(yōu)選1-5％(w/w)，最優(yōu)選2-3％(w/w)。
增塑劑與聚合物的重量比優(yōu)選約0.04∶1-約0.3∶1，更優(yōu)選約0.05∶1-約0.2∶1。
揮發(fā)性溶劑優(yōu)選自醇，酮，和它們的混合物。
醇優(yōu)選乙醇，異丙醇，甲醇和它們的混合物。酮優(yōu)選丙酮。
揮發(fā)性溶劑優(yōu)選丙酮和異丙醇的混合物。
揮發(fā)性溶劑為組合物總重的約60-約90％(w/w)，最優(yōu)選約70％-約85％(w/w)。
丙酮與異丙醇的容積比優(yōu)選約1∶4-約4∶1，最優(yōu)選約1∶3-約3∶1。
優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步含有至少一種非揮發(fā)性溶劑。
這種至少一種非揮發(fā)溶劑選自苯甲醇，苯甲酸芐酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofural)，異丙基肉豆蔻酸酯，異丙基棕櫚酸酯，礦物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸異丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它們的混合物。
可選擇的組分包括至少一種現(xiàn)有技術(shù)中已知的添加劑，它選自防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑和著色劑。
防腐劑優(yōu)選苯甲酸，苯甲醇，溴硝丙二醇，尼泊金丁酯，三氯叔丁醇，氯甲酚，甲酚，尼泊金乙酯，尼泊金甲酯，苯酚，尼泊金丙酯，苯甲酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，或它們的混合物。
抗氧化劑優(yōu)選α-生育酚，抗壞血酸，棕櫚酸抗壞血酸酯，丁化羥基茴香醚，丁化羥基甲苯，富馬酸，蘋(píng)果酸，棓酸丙酯，抗壞血酸鈉，焦亞硫酸鈉，或它們的混合物。
表面活性劑優(yōu)選西曲溴銨，十二烷基硫酸鈉，多庫(kù)酯鈉，單油酸甘油酯，吐溫，脫水山梨糖醇酯，或它們的混合物。
著色劑優(yōu)選莧菜紅，亮藍(lán)，caratenoids，淡紅，姜黃，曙紅，赤蘚紅，熒光素，紫杉紫素(rhodoxantin)，四嗪，或它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明制備的組合物可為涂劑或噴霧劑的形式，這樣是有利的。
為了更好地理解本發(fā)明的目的，將在下面描述所述組合物的多個(gè)實(shí)施例；這些實(shí)施例只是作為純粹的舉例說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制?？梢岳斫獾奖旧暾?qǐng)中本發(fā)明不僅僅局限于下文所述組分的構(gòu)成和組合的細(xì)節(jié)。本發(fā)明還包括其它的實(shí)施方案，并且可通過(guò)各種途徑進(jìn)行實(shí)施或?qū)崿F(xiàn)。也可以理解到其中的措辭和術(shù)語(yǔ)只是為了描述的目的，而不是局限于此。本發(fā)明制劑的實(shí)施例實(shí)施例1本發(fā)明的制劑均是根據(jù)下述的一般過(guò)程來(lái)制備的(涂劑的制備)?？拐婢讣淄縿┑某掷m(xù)釋放制劑(量為％(w/w))
涂劑的一般生產(chǎn)過(guò)程制備丙酮和異丙醇的混合物。將水加入此有機(jī)濕合物中，然后將脲溶解在此溶液中。將PEG和抗真菌劑(硝酸咪康唑)加入到溶液中溶解。當(dāng)抗真菌劑完全溶解后，在溶液中加入保濕劑。然后將聚合物加入到溶液中。使用第一步中制備的有機(jī)混合物將溶液加至最終的重量。在制備涂劑的各個(gè)步驟中均持續(xù)攪拌溶液。膜的制備將涂劑溶液在玻璃表面(陪替氏培養(yǎng)皿)上涂成膜。蒸發(fā)溶劑24小時(shí)，將膜從表面移開(kāi)。厚度為100×10-4cm的膜就制成了，并用于測(cè)試(1)膜中的殘留水(2)膜中活性藥劑的溶解速率和(3)體外的持續(xù)抗真菌活性。
實(shí)施例2膜中殘留水的測(cè)定所有的膜均是使用Karl Fisher方法來(lái)測(cè)定水的含量。
*制劑號(hào)相對(duì)應(yīng)于實(shí)施例1中的表**不含甘油這些結(jié)果表明保濕劑可以保留干膜中的水分。
實(shí)施例3活性藥劑(硝酸咪康唑和脲)的溶解速率將膜切成2.54cm2的圓，精確稱(chēng)重。使用測(cè)微計(jì)測(cè)量膜的厚度。將膜置于特殊設(shè)計(jì)的溶解器皿中，其中僅僅膜的一面與溶解介質(zhì)接觸。該溶解介質(zhì)為150ml 1％的十二烷基硫酸鈉溶液。在32℃和100rpm的旋轉(zhuǎn)速率下，用Van-Kel(VK7000)溶解測(cè)定儀測(cè)定溶解速率。
在不同的時(shí)間提取等分試樣，用新溶劑替換，并在計(jì)算中進(jìn)行校正。應(yīng)用分光光度法，在230nm時(shí)測(cè)定咪康唑的藥物釋放量，在564nm(彩色反應(yīng))時(shí)測(cè)定脲的藥物釋放量。
硝酸咪康唑和脲的溶解速率在下表中列出實(shí)施例1所描述的制劑中硝酸咪康唑的溶解速率
實(shí)施例1所描述的制劑中脲的溶解速率
結(jié)果表明，硝酸咪康唑和脲均是以可控的形式從膜中釋放的。脲的釋放高于硝酸咪康唑，這可以由脲相對(duì)于硝酸咪康唑而言，具有較高的溶解性和較低的分子量中得到解釋。因?yàn)檩^高濃度的脲可以增加指甲的滲透性，并能夠使抗真菌劑(咪康唑)更好地穿透到指甲的深層，因此脲相對(duì)于硝酸咪康唑而言更快的釋放是有利的。
實(shí)施例4體外克霉唑和硝酸咪康唑的持續(xù)釋放活性此研究中應(yīng)用一株釀酒酵母菌。將上述生物體儲(chǔ)備混懸液的1∶10稀釋液與真菌培養(yǎng)基混合，并注入陪替氏培養(yǎng)皿中。將直徑5mm的含有克霉唑或硝酸咪康唑的圓形膜(制劑1，6，7，14)放在硬化介質(zhì)上，37℃時(shí)培養(yǎng)24小時(shí)。然后膜被轉(zhuǎn)移到另一系列含有相同培養(yǎng)基和釀酒酵母菌的陪替氏培養(yǎng)皿中。
培養(yǎng)24小時(shí)后，記錄下抑制區(qū)域。所有的試樣被分成三份測(cè)定。平均抑制區(qū)域的大小在下表中概括。
由含有硝酸咪康唑(制劑1，6，7)和克霉唑(制劑14)的持續(xù)釋放膜引起的釀酒酵母菌生長(zhǎng)的抑制區(qū)域
抑制區(qū)域的測(cè)定在六天之后停止。在不含抗真菌劑的膜的對(duì)照試樣中，啤酒酵母菌的生長(zhǎng)沒(méi)有受到抑制。結(jié)果揭示了被包埋在膜中的抗真菌劑是有藥學(xué)活性的，且能夠在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)抑制啤酒酵母菌株的生長(zhǎng)。使用所述制劑的實(shí)施例本發(fā)明的組合物可以一天一次至一星期一次地涂到感染的指甲和周?chē)M織上。
應(yīng)理解，準(zhǔn)確的濃度和治療期是被治療組織的一個(gè)函數(shù)。應(yīng)注意，濃度可以根據(jù)被治療個(gè)體的年齡和條件而變化。應(yīng)注意，對(duì)于任意特殊的個(gè)體，使用的頻率應(yīng)當(dāng)根據(jù)個(gè)體的需要和醫(yī)生或分配藥劑或?qū)彶榉峙渌巹┑娜藛T的專(zhuān)業(yè)判斷來(lái)隨時(shí)間進(jìn)行調(diào)整。
上面描述僅僅是作為實(shí)施例，符合本發(fā)明的精神和范圍的許多其它實(shí)施方案也是可能的。
權(quán)利要求
1.一種持續(xù)釋放指甲涂劑組合物，包含(a)藥學(xué)上的有效藥劑；(b)保濕劑；(c)水；(d)組合物總重的約7.5％(w/w)以下的聚合成膜劑；(e)至少一種附加的賦形劑；和(f)包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)。
2.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的藥學(xué)上的有效藥劑選自抗真菌劑，溶角蛋白劑和它們的混合物。
3.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑選自?xún)尚悦顾谺，布替那非，布康唑，卡寶品紅，環(huán)吡司，碘氯羥喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奧昔康唑，硫代硫酸鈉，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它們治療上可接受的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
4.權(quán)利要求3所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑是硝酸克霉唑或咪康唑。
5.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑的量約小于組合物總重的1％(w/w)。
6.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑的量約小于非揮發(fā)性組分重量的5％(w/w)。
7.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑選自脲，硫磺，水楊酸，鬼臼樹(shù)脂和它們的混合物。
8.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑是脲。
9.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑約小于組合物總重的1％(w/w)。
10.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
11.權(quán)利要求2所述的指甲涂劑，其中所述的藥學(xué)上的有效藥劑進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的混合物。
12.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑選自桿菌肽，克林霉素，紅霉素，慶大霉素，莫匹羅星，新霉素，四環(huán)素，多粘菌素B，苯扎氯銨，硼酸，六氯酚，碘，雙碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶銀，它們的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
13.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑為組合物總重的約0.01％-約1％(w/w)。
14.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
15.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑選自阿昔洛韋，金剛烷胺，cidofovir，泛西洛維，膦甲酸，更昔洛韋，palivizumab，賁昔洛韋，利巴韋林，金剛乙胺，valcyclovir，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
16.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑為組合物總重的約0.8％-約0.8％(w/w)。
17.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.8％-約8％(w/w)。
18.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑選自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龍，地奈德，去羥米松，二氟拉松，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟氫縮松，哈西奈德，氫化可的松，莫米松，潑尼卡酯，和曲安西龍，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
19.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑為組合物總重的約0.02％-約2％(w/w)。
20.權(quán)利要求11所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.1％-約10％(w/w)。
21.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑選自甘油，山梨糖醇和它們的混合物。
22.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑為組合物總重的約3％-約15％(w/w)。
23.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑為非揮發(fā)性組分重量的約5％-約35％(w/w)。
24.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的水約小于組合物總重的5％(w/w)。
25.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的水為非揮發(fā)性組分重量的約0.4％-約25％(w/w)。
26.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜藥劑選自疏水性(水不溶性)聚合物。
27.權(quán)利要求26所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性(水不溶性)聚合物選自疏水性纖維素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，紫膠，它們的衍生物，和它們的混合物。
28.權(quán)利要求27所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性纖維素衍生物選自任意可接受分子量的乙基纖維素。
29.權(quán)利要求27所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性甲基丙烯酸聚合物選自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它們的衍生物，和它們的混合物。
30.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑為非揮發(fā)性組分重量的約8％-約35％(w/w)。
31.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗真菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
32.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與溶角蛋白劑的重量比為約1∶0.01-約1∶1。
33.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗細(xì)菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
34.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗病毒劑的重量比為約1∶0.02-約1∶0.2。
35.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗牛皮癬劑的重量比為約1∶0.006-約1∶0.15。
36.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的至少一種附加的賦形劑選自增塑劑。
37.權(quán)利要求36所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑選自二丁基癸二酸酯，二乙基鄰苯二甲酸酯，羊毛脂醇，礦物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，和它們的混合物。
38.權(quán)利要求36所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑為組合物總重的約0.1％-約2％(w/w)。
39.權(quán)利要求36所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.5％-約10％(w/w)。
40.權(quán)利要求36所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑的存在量為增塑劑與聚合物的重量比為約0.04∶1-約0.3∶1。
41.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑選自醇，酮，和它們的混合物。
42.權(quán)利要求41所述的指甲涂劑，其中所述的醇選自乙醇，異丙醇，甲醇和它們的混合物，且其中所述的酮是丙酮。
43.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑是丙酮和異丙醇的混合物。
44.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑為組合物總重的約60％-約90％(w/w)。
45.權(quán)利要求43所述的指甲涂劑，其中所述的丙酮和所述的異丙醇容積比為約1∶4-約4∶1。
46.權(quán)利要求1所述的指甲涂劑，其中所述的溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步包括至少一種選自苯甲醇，苯甲酸芐酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氫呋喃聚乙二醇醚，異丙基肉豆蔻酸酯，異丙基棕櫚酸酯，礦物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸異丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它們的混合物的非揮發(fā)性溶劑。
47.一種持續(xù)釋放指甲涂劑組合物，包含(a)抗真菌劑；(b)溶角蛋白劑；(c)保濕劑；(d)水；(e)聚合成膜劑；(f)至少一種附加的賦形劑；和(g)包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶劑系統(tǒng)。
48.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑選自?xún)尚悦顾谺，布替那非，布康唑，卡寶品紅，環(huán)吡司，碘氯羥喹，克霉唑，益康唑，甲紫，酮康唑，咪康唑，萘替芬，制霉素，奧昔康唑，硫代硫酸鈉，特比萘芬，特康唑，托萘酯，十一烯酸，它們治療上可接受的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
49.權(quán)利要求48所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑是克霉唑或硝酸咪康唑。
50.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑的量約小于組合物總重的1％(w/w)。
51.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的抗真菌劑的量約小于非揮發(fā)性組分重量的5％(w/w)。
52.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑選自脲，硫磺，水楊酸，鬼臼樹(shù)脂和它們的混合物。
53.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑是脲。
54.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑約小于組合物總重的1％(w/w)。
55.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的溶角蛋白劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
56.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑，抗病毒劑，抗牛皮癬劑或它們的混合物。
57.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑選自桿菌肽，克林霉素，紅霉素，慶大霉素，莫匹羅星，新霉素，四環(huán)素，多粘菌素B，苯扎氯銨，硼酸，六氯酚，碘，雙碘喹啉，磺胺米隆，氨基汞，甲硝唑，呋喃西林，一硫化硒，磺胺嘧啶銀，它們的鹽，它們的衍生物和它們的混合物。
58.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑為組合物總重的約0.01％-約1％(w/w)。
59.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗細(xì)菌劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.05％-約5％(w/w)。
60.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑選自阿昔洛韋，金剛烷胺，cidofovir，泛西洛維，膦甲酸，更昔洛韋，palivizumab，賁昔洛韋，利巴韋林，金剛乙胺，valcyclovir，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
61.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑為組合物總重的約0.08％-約0.8％(w/w)。
62.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗病毒劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.8％-約8％(w/w)。
63.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑選自阿氯米松，安西萘德，倍他米松，氯倍他索，氯可托龍，地奈德，去羥米松，二氟拉松，氟輕松，氟輕松醋酸酯，氟氫縮松，哈西奈德，氫化可的松，莫米松，潑尼卡酯，和曲安西龍，它們的鹽，它們的衍生物，和它們的混合物。
64.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑為組合物總重的約0.02％-約2％(w/w)。
65.權(quán)利要求56所述的指甲涂劑，其中所述的抗牛皮癬劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.1％-約10％(w/w)。
66.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑選自甘油，山梨糖醇和它們的混合物。
67.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑為組合物總重的約3％-約15％(w/w)。
68.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的保濕劑為非揮發(fā)性組分重量的約5％-約35％(w/w)。
69.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的水約小于組合物總重的5％(w/w)。
70.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的水為非揮發(fā)性組分重量的約0.4％-約25％(w/w)。
71.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑選自疏水性(水不溶性)聚合物。
72.權(quán)利要求71所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性(水不溶性)聚合物選自疏水性纖維素衍生物，疏水性甲基丙烯酸聚合物，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，紫膠，它們的衍生物，和它們的混合物。
73.權(quán)利要72所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性纖維素衍生物選自任意可接受分子量的乙基纖維素。
74.權(quán)利要求72所述的指甲涂劑，其中所述的疏水性甲基丙烯酸聚合物選自B型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，C型甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，B型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)和A型氨基甲基丙烯酸共聚物(USP/NF)，它們的衍生物，和它們的混合物。
75.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的量約小于組合物總重的7.5％(w/w)。
76.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑為非揮發(fā)性組分重量的約8％-約35％(w/w)。
77.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗真菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
78.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與溶角蛋白劑的重量比為約1∶0.01-約1∶1。
79.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗細(xì)菌劑的重量比為約1∶0.01-約1∶0.3。
80.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗病毒劑的重量比為約1∶0.02-約1∶0.2。
81.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的聚合成膜劑的存在量為聚合物與抗牛皮癬劑的重量比為約1∶0.006-約1∶0.15。
82.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的至少一種附加的賦形劑選自增塑劑。
83.權(quán)利要求82所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑選自二丁基癸二酸酯，二乙基鄰苯二甲酸酯，羊毛脂醇，礦物油，凡士林，聚乙二醇，丙二醇，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，和它們的混合物。
84.權(quán)利要求82所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑為組合物總重的約0.1％-約2％(w/w)。
85.權(quán)利要求82所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑為非揮發(fā)性組分重量的約0.5％-約10％(w/w)。
86.權(quán)利要求82所述的指甲涂劑，其中所述的增塑劑的存在量為增塑劑與聚合物的重量比為約0.04∶1-約0.3∶1。
87.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑選自醇，酮，和它們的混合物。
88.權(quán)利要求87所述的指甲涂劑，其中所述的醇選自乙醇，異丙醇，甲醇和它們的混合物，且其中所述的酮是丙酮。
89.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑是丙酮和異丙醇的混合物。
90.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的揮發(fā)性溶劑為組合物總重的約60％-約90％(w/w)。
91.權(quán)利要求89所述的指甲涂劑，其中所述的丙酮和所述的異丙醇體積比為約1∶4-約4∶1。
92.權(quán)利要求47所述的指甲涂劑，其中所述的溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步包括至少一種選自苯甲醇，苯甲酸芐酯，玉米油，棉籽油，油酸乙酯，甘油，四氫呋喃聚乙二醇醚，異丙基肉豆蔻酸酯，異丙基棕櫚酸酯，礦物油，花生油，聚乙二醇，丙二醇，碳酸異丙烯酯，芝麻油，大豆油，水，和它們的混合物的非揮發(fā)性溶劑。
93.一種用于治療指甲和周?chē)M織的持續(xù)釋放涂劑或噴霧劑的制備方法，包括下列步驟(a)制備包含至少一種揮發(fā)性溶劑的溶液；(b)在步驟(a)所制備的溶液中加入水；(c)在步驟(b)所制備的溶液中，溶解藥學(xué)上的有效藥劑和賦形劑；(d)當(dāng)制劑組分完全溶解后，在步驟(c)所制備的溶液中加入保濕劑；和(e)在步驟(d)所制備的溶液中溶解聚合成膜劑。
全文摘要
一種用于將抗真菌劑傳遞到手指甲或腳趾甲,以獲得能夠通過(guò)指甲的高穿透力的局部持續(xù)釋放傳遞系統(tǒng),它是由抗真菌劑、溶角蛋白劑和保濕劑組合而成的。用于治療指甲和周?chē)M織的藥學(xué)上的持續(xù)釋放局部制劑是以涂劑或噴霧劑的形式提供的,其中的活性成分是抗真菌劑,溶角蛋白劑,或優(yōu)選抗真菌劑與溶角蛋白劑的組合。該組合物還可以進(jìn)一步包含抗細(xì)菌劑,抗病毒劑,抗牛皮癬劑,或它們的組合。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1324607SQ01119020
公開(kāi)日2001年12月5日 申請(qǐng)日期2001年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月27日
發(fā)明者M·弗萊德曼, D·里奇特, R·科翰, A·雅克比, Y·戈蘭德, D·莫羅斯, B·萊維特 申請(qǐng)人:塔羅制藥工業(yè)有限公司