專利名稱：一種新的頭孢菌素化合物制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及到一種新的頭孢菌素化合物制劑的制 備方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素又稱先鋒霉素，是一類廣譜半合成抗生素，從1964年禮萊公司上 市第一個(gè)頭孢菌素頭孢噻吩以來，到目前為止，已上市品種達(dá)60余種。產(chǎn)量占 世界上抗生素產(chǎn)量的60%以上。頭孢菌素與青霉素相比具有抗菌譜較廣，耐青霉 素酶，療效高、毒性低，過敏反應(yīng)少，與氨基糖甙類等靜止期殺菌劑聯(lián)合用藥 常能獲得理想的協(xié)同作用等優(yōu)點(diǎn)，在抗感染治療中占有十分重要的地位。頭孢 菌素已從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。在 過去10多年中，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性發(fā)展很快，病原菌在其求生存的戰(zhàn)斗中 具有驚人的適應(yīng)性， 一次又一次的造成了臨床幾乎無法解決的嚴(yán)重問題，所以 臨床迫切需要抗生素的更新。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明提出一種新的頭孢菌素化合物制備方法，解決了 目前市場(chǎng)上比較嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題，具有抗菌譜廣，可用于多種細(xì)菌感染 引起的疾病，可做成多種劑型，廣泛用于動(dòng)物由于細(xì)菌感染引起的疾病，尤其 是動(dòng)物的疾病。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案 所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備混懸劑的配方如下 頭孢菌素化合物(C18H23N506S2) 1 10 g，阿拉伯膠5 15 g，山梨酸O. l 1 g，泊洛沙姆10 20 g，甘油適量。所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備混懸劑的配置方法如下
(1) 取1 10 g頭孢菌素化合物置乳缽中，加少量甘油研磨成細(xì)膩糊狀；
(2) 在攪拌下緩緩加入5 15 g阿拉伯膠；
(3) 再加入O. 1 1 g山梨酸；
(4) 加甘油至100ml。
所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備粉針注射劑其配方如下 頭孢菌素化合物(C18H23N506S2) 700 900g，三氯叔丁醇20 40g,布洛芬 300 500g，注射用水適量mL。
所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備粉針注射劑的配置方法如下
(1) 將700 900g頭孢菌素化合物、20 40g三氯叔丁醇、300 500g布洛芬 加入注射用水800mL，加熱、攪拌溶解、過濾，調(diào)節(jié)pH值到6. 0 7. 5時(shí)補(bǔ)加注射 用水至1000mL，在無菌條件下，用O. 2um微孔濾膜過濾除菌，按lmL/支灌入玻璃 瓶中；
(2) 灌裝后的瓶子置于已預(yù)冷的冷凍干燥機(jī)中冷凍至-45t，保溫2小時(shí)， 抽真空，約2。C/小時(shí)升溫，當(dāng)溫度達(dá)-5t:時(shí)，再按5tV小時(shí)升溫至4(TC，保溫2 小時(shí)，加膠塞，扎蓋。
所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備粉針注射劑中的三氯叔丁醇 還可由等量利多卡因、其鹽、普魯卡因及其鹽酸鹽替代。
所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其制備粉針注射劑中的布洛芬可由 等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。
所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，除制備混懸劑、粉針注射劑外還可 制備成片劑、膠囊、粉、微粒、錠劑、乳劑或液體制劑的其他形式。
由于釆取如上所述的技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下優(yōu)越性
1、 本發(fā)明提供了一種新的化合物作為活性成分，治療細(xì)菌感染引起的疾病。
2、 本發(fā)明的應(yīng)用， 一定程度上解決了目前市場(chǎng)上比較嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題。
3、 本發(fā)明抗菌譜廣，可用于多種細(xì)菌感染引起的疾病。
4、 本發(fā)明可做成多種劑型，廣泛用于動(dòng)物由于細(xì)菌感染引起的疾病，尤其是動(dòng)物的疾病。
5、 本發(fā)明包括口服,局部或者腸外的劑型，尤其是口服的形式，使這類藥 物更便于使用。
6、 本發(fā)明的頭孢菌素化合物或者一個(gè)藥物適合的酯或者在活體內(nèi)的水解酯 用上述的劑型給藥時(shí)，不會(huì)出現(xiàn)無法接受的毒理學(xué)的效果。
7、 本發(fā)明的組分是用常規(guī)的方法和技術(shù)按配方制造的，并且過程就本身而 言在工藝上是廣為人知的。
8、 本發(fā)明在藥學(xué)上可接受鹽或體內(nèi)可水解的酯作為片劑、注射劑等，治療 更寬范圍，有機(jī)體包括革蘭氏陰性菌，比如大腸桿菌、革蘭氏陽性菌、金黃色 葡萄球菌等細(xì)菌感染引起的疾病。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明制備混懸劑其配方如下
頭孢菌素化合物、阿拉伯膠、山梨酸，、泊洛沙姆、甘油。 實(shí)施例l
頭孢菌素化合物5g、阿拉伯膠5g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml配置方法為
(1) 將頭孢菌素化合物置乳缽中，加少量甘油研磨成細(xì)膩糊狀；
(2) 在攪拌下緩緩加入阿拉伯膠；
(3) 再加入處方量的山梨酸；
(4) 加甘油至100ml。 實(shí)施例2
頭孢菌素化合物10g、阿拉伯膠5g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml,配置方法同實(shí)施例l。 實(shí)施例3
頭孢菌素化合物(Ia) 5g、阿拉伯膠10g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘 油100ml，配置方法同實(shí)施例l。 實(shí)施例4
頭孢菌素化合物5g、阿拉伯膠15g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油100ml,配置方法同實(shí)施例l。 實(shí)施例5
頭孢菌素化合物10g、阿拉伯膠10g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml，配置方法同實(shí)施例l。 實(shí)施例6
頭孢菌素化合物10g、阿拉伯膠15g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml,配置方法同實(shí)施例l。
本發(fā)明制備粉針注射劑其配方如下
頭孢菌素化合物、三氯叔丁醇、布洛芬、注射用水。 實(shí)施例7
頭孢菌素化合物700g、三氯叔丁醇20g、布洛芬300g、注射用水1000mL，制 備1000支粉針注射劑。
制備方法 .
(1) 將頭孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加熱、 攪拌溶解、過濾，調(diào)節(jié)pH值到6. 0時(shí)補(bǔ)加注射用水至1000mL，在無菌條件下，用 0. 2um微孔濾膜過濾除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
(2) 灌裝后的瓶子置于已預(yù)冷的冷凍干燥機(jī)中冷凍至-45°C，保溫2小時(shí)， 抽真空，約2t/小時(shí)升溫，當(dāng)溫度達(dá)-5。C時(shí)，再按5。C/小時(shí)升溫至4(TC，保溫2 小時(shí)，加膠塞，扎蓋。
實(shí)施例8
頭孢菌素化合物800g、三氯叔丁醇30g、布洛芬400g、注射用水1000mL，制 備1000支粉針注射劑。 制備方法
(1)將頭孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加熱、 攪拌溶解、過濾，調(diào)節(jié)pH值到6.5時(shí)補(bǔ)加注射用水至1000mL，在無菌條件下，用 0.2um微孔濾膜過濾除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
余同實(shí)施例7 (2)。 實(shí)施例9頭孢菌素化合物900g、三氯叔丁醇40g、布洛芬500g、注射用水1000mL，制 備1000支粉針注射劑。 制備方法
(1)將頭孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加熱、 攪拌溶解、過濾，調(diào)節(jié)pH值到7.5時(shí)補(bǔ)加注射用水至1000mL，在無菌條件下，用 0. 2um微孔濾膜過濾除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
余同實(shí)施例7 (2)。
在上述7、 8、 9三例中，三氯叔丁醇還可由等量利多卡因及其鹽、普魯卡因 極其鹽酸鹽替代。布洛芬可由等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。使用時(shí)將 無菌粉劑和液體分散劑混合，制備成含活性成分重量/體積百分比為5-30%的液 體，給動(dòng)物皮下或肌肉注射。液體分散介質(zhì)可是l、 2-丙二醇、甲醛縮甘油、含 體積比2-40^N-甲基吡咯烷酮、1%苯甲醇等。使用時(shí)將液體分散劑與無菌粉劑 按體積/重量比為3-9: l的比例混勻、注射。
綜上所述，本發(fā)明的頭孢菌素化合物按配方制備，并在任何適合的給藥方 式中作為人或獸藥使用，這是和其他的抗生素相類似的。
本發(fā)明的i孢菌素化合物按配方制備可用于任何路徑的給藥，如口服、局 部或腸外，尤以口服為主。
本發(fā)明的頭孢菌素化合物可制成片劑、膠囊、粉、微粒、錠劑、乳劑或液 體制劑的形式，液體制劑包括口服或無菌的注射用溶液或混懸液。
本發(fā)明的頭孢菌素化合物主要成分可呈不同劑型，如軟膏劑、乳劑、外用 藥水、眼膏、眼睛或者耳朵用藥、浸劑、噴霧劑，而且可能包含適當(dāng)?shù)膫鹘y(tǒng)添 加劑，如防腐劑，協(xié)助藥物滲透的溶劑，軟膏和乳劑中的軟化劑。這個(gè)成分也 包括相兼容的、常規(guī)的傳遞體，如乳劑或軟膏基質(zhì)和外用藥水中的乙醇或油醇。 這樣的傳遞體在組分中的含量從1%—直到98%，更普遍的是它們的含量將會(huì)達(dá)到 組分的80%
口腔給藥的片劑和膠囊可能以單位劑量形式表示，而且可能包含一般的輔 料，比如粘合劑，舉例來說如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚 乙烯吡咯垸等；填充劑，舉例來說如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸等；壓片潤(rùn)滑劑，舉例來說如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅 等崩解劑，如馬鈴薯淀粉等；適合的潤(rùn)濕劑，如十二垸基硫酸鈉。 片劑包衣是依據(jù)是制藥生產(chǎn)中廣為人知的辦法制取。
口服液體制劑以水或者油的混懸液，像溶液、乳劑、糖漿劑、酏劑的形式 存在，使用前用水或其他的適當(dāng)?shù)妮d體對(duì)干的產(chǎn)品進(jìn)行重新改造的形式。這樣 的液體制劑可能包含一般的添加劑，如懸浮劑，用山梨醇、甲基纖維素、葡萄 糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者是氫化食用 脂；乳化劑，用卵磷脂、司盤80、阿拉伯膠；非水的載體如食用油、杏仁油、 油酯如甘油，丙二醇、或乙醇；防腐劑，如甲基、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸， 如果需要，還有傳統(tǒng)的調(diào)味料或著色劑、栓劑將包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可 豆脂或其它的甘油酯等。
對(duì)于非腸道給藥，是利用抗生素化合物(Ia)和無菌的載體制備液體的單 位劑型,尤其是水?；衔锸茄鲑嚤挥玫妮d體和所用的濃度，既能在載體里懸浮 又能在載體中溶解。
為了制備注射用溶液，化合物可以在水中溶解并過濾、滅菌，這些操作都 是在灌注一個(gè)適當(dāng)?shù)牟Ａ∑炕虬碴巢⒓臃庵白龅?。更有利的是，媒介物?如一個(gè)局部的麻醉劑，防腐劑和緩沖劑都能在載體中溶解。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性， 這個(gè)媒介物在進(jìn)入玻璃小瓶后可以被冷凍，并且所含的水分在真空下可以被除 去。然后將裝在玻璃小瓶?jī)?nèi)的低壓凍干粉末密封，并且提供相關(guān)的裝在玻璃小 瓶?jī)?nèi)的注射用水來構(gòu)成使用之前的液體。
腸外的混懸液可以用同樣的方法大量制備。但是，那些化合物在載體上懸 浮而不能溶解，并且通過過濾不能消毒的物質(zhì)不能用同樣的方法制備。
化合物可以用環(huán)氧乙烷X線照射來滅菌，這些工作都是在懸浮在無菌載體之 前做的。方便的是，包含在組分中的表面活性劑或潤(rùn)濕劑，能使組分更易均勻 分散。
混合物可能包含重量的0. 1%更普遍是包含10 60%的活性成分，這是依賴 使用方式得出的。組分包含劑量單位的，每個(gè)單位將會(huì)更普遍的包含50 500mg 的活性成分。
權(quán)利要求
1、一種新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征是該制備混懸劑的配方如下頭孢菌素化合物(C18H23N5O6S2)1～10g，阿拉伯膠5～15g，山梨酸0.1～1g，泊洛沙姆10～20g，甘油適量。
2、 如權(quán)利要求1所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于其制備混懸劑的配置方法如下(1) 取1 10 g頭孢菌素化合物置乳缽中，加少量甘油研磨成細(xì)膩糊狀；(2) 在攪拌下緩緩加入5 15 g阿拉伯膠；(3) 再加入O. 1 1 g山梨酸；(4) 加甘油至lOOml。
3、 一種新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于該制備粉針注射劑其配 方如下頭孢菌素化合物(C18H23N506S2) 700 900g，三氯叔丁醇20 40g，布洛芬300 500g，注射用水適量mL。
4、 如權(quán)利要求3所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于其制備 粉針注射劑的配置方法如下(1) 將700 900g頭孢菌素化合物、20 40g三氯叔丁醇、300 500g布洛芬加 入注射用水800mL，加熱、攪拌溶解、過濾，調(diào)節(jié)pH值到6. 0 7. 5時(shí)補(bǔ)加注射用水 至1000mL，在無菌條件下，用O. 2um微孔濾膜過濾除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；(2) 灌裝后的瓶子置于已預(yù)冷的冷凍干燥機(jī)中冷凍至-45°C，保溫2小時(shí)，抽 真空，約2t/小時(shí)升溫，當(dāng)溫度達(dá)-5。C時(shí)，再按5"C/小時(shí)升溫至4(TC，保溫2小時(shí)， 加膠塞，扎蓋。
5、 如權(quán)利要求4所述新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于其制備粉 針注射劑中的三氯叔丁醇還可由等量利多卡因、其鹽、普魯卡因及其鹽酸鹽替代。
6、 如權(quán)利要求4所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于其制備 粉針注射劑中的布洛芬可由等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。
7、 如權(quán)利要求1、 3所述的新的頭孢菌素化合物制備方法，其特征在于除 制備混懸劑、粉針注射劑外還可制備成片劑、膠囊、粉、微粒、錠劑、乳劑或液 體制劑的其他形式。
全文摘要
一種新的頭孢菌素化合物制備方法，制備混懸劑配方頭孢菌素化合物(C₁₈H₂₃N₅O₆S₂)1～10g，阿拉伯膠5～15g，山梨酸0.1～1g，泊洛沙姆10～20g，甘油適量；制備粉針注射劑配方頭孢菌素化合物(C₁₈H₂₃N₅O₆S₂)700～900g，三氯叔丁醇20～40g，布洛芬300～500g，注射用水適量ml?？芍瞥善瑒?、膠囊、粉、微粒、錠劑、乳劑或液體制劑的形式，液體制劑包括口服或無菌的注射用溶液或混懸液。具有抗菌譜廣，可用于多種細(xì)菌感染引起的疾病，可做成多種劑型，廣泛用于動(dòng)物由于細(xì)菌感染引起的疾病，尤其是動(dòng)物的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/545GK101416937SQ20071018980
公開日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2007年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月22日
發(fā)明者萬仁玲, 林 侯, 劉興金, 張曉會(huì), 張?jiān)S科, 徐士新, 胡新義, 敏 蔡 申請(qǐng)人:洛陽普萊柯生物工程有限公司