專利名稱：液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光透明技術(shù)，特別涉及到液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑提高光學(xué)檢測(cè)方法在生物組織中的探測(cè)深度的新用途。
背景技術(shù)：
光學(xué)檢測(cè)方法，如光譜測(cè)量、偏振成像、共聚焦成像、熒光測(cè)量和光學(xué)相干層析術(shù)等方法，相對(duì)于X射線計(jì)算層析(X-CT)、核磁共振(MRI)和超聲等醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)，在安全、成本以及光與生物組織相互作用所表現(xiàn)出的光學(xué)特性在靈敏度和分辨率等方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是，由于生物組織復(fù)雜的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和內(nèi)部組分的折射率變化使得生物組織對(duì)輸入光表現(xiàn)出強(qiáng)的多次散射，尤其在可見和近紅外治療和診斷的光學(xué)窗口。多次散射衰減了到達(dá)內(nèi)部組織的有效光強(qiáng)度，降低了探測(cè)深度和圖像對(duì)比度，因此限制了光學(xué)檢測(cè)方法的臨床應(yīng)用。而光透明技術(shù)被認(rèn)為可以有效減小多次散射，改善生物組織的光學(xué)診斷效果。光透明技術(shù)安全、無損、簡(jiǎn)單且廉價(jià)，對(duì)生物組織內(nèi)部信號(hào)探測(cè)、結(jié)構(gòu)和功能成像具有十分重要的意義。其中，選擇合適的高滲和生物兼容的試劑成為其中的研究熱點(diǎn)，通過把合適的試劑在組織表面局部涂敷或直接注射入組織內(nèi)部可以減小細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞間的折射率不匹配。光透明劑的選擇多基于經(jīng)驗(yàn)，主要考慮試劑的物理特性，包括分子量、滲透壓以及折射率等。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的可作為光透明劑的化學(xué)試劑有甘油、甘油-水溶液、聚乙二醇、葡萄糖、丙二醇、聚丙二醇、甘露醇、1，3-丁二醇和1，4-丁二醇等。這些光透明劑的共同特點(diǎn)是生物可適性，可作為食品添加劑或護(hù)膚品成分，對(duì)生物組織無損無害；具有較高的折射率，它們的折射率在1. 38-1. 55之間；有一定的滲透壓和粘性；多是水溶性試劑。但是單純使用這些水溶性試劑可能會(huì)造成組織脫水，改變生物組織的結(jié)構(gòu)。另外，生物組織表面的保護(hù)層通常會(huì)阻礙光透明劑的擴(kuò)散。以皮膚組織為例，表皮的角質(zhì)層作為皮膚的保護(hù)層，是一種致密介質(zhì)，它的屏障作用阻礙了透明劑的擴(kuò)散，使這些試劑很難穿過完整人類皮膚。實(shí)踐中常采用剝除術(shù)、微晶磨皮術(shù)、激光切除皮膚表面等方法去除皮膚角質(zhì)層，或超聲光熱波及針注射等物理方法將光透明劑直接送入真皮層。液體石蠟是一種高度提純的礦物油，屬于脂溶性試劑，它被廣泛用于化妝品或皮膚藥膏基質(zhì)，用于保持皮膚的水分。此外，液體石蠟還有許多其它的臨床應(yīng)用可被用于治療便秘或大便失禁；可作為眼藥膏的基質(zhì)，緩解干眼癥和刺激等。作為皮膚科藥物和保濕劑，液體石蠟可以使角質(zhì)層緊密，提高皮膚表面的光滑度。目前還沒有關(guān)于液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的相關(guān)專利或文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有光透明劑會(huì)造成組織脫水、改變生物組織結(jié)構(gòu)以及難于穿過生物組織表層等問題，提供一種液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的新用途。
本發(fā)明利用液體石蠟是一種脂溶性試劑的特點(diǎn)，把它與水溶性光透明劑以一定比例混合，涂敷在被探測(cè)生物組織表面，可以提高光學(xué)檢測(cè)方法對(duì)生物組織的探測(cè)深度。為此，本發(fā)明提供了一種液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的新用途，用于增強(qiáng)光透明劑的透光性能，提高光的穿透深度。所述液體石蠟的新用途具體是，將液體石蠟與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測(cè)生物組織表面，用于增強(qiáng)光的穿透深度，提高光學(xué)檢測(cè)方法對(duì)生物組織的探測(cè)深度。所述的水溶性透明劑是甘油、甘露醇、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、 1，3- 丁二醇、1，4" 丁二醇以及它們的混合物。所述的液體石蠟與水溶性光透明劑的體積比的范圍在1:9到7:3之間。所述的光學(xué)檢測(cè)方法指與反射、散射或透射相關(guān)的光學(xué)成像方法或光譜檢測(cè)方法。所述的生物組織包括活體組織和離體組織。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于液體石蠟已被廣泛地應(yīng)用于各種化妝品和藥物中，對(duì)人體無毒無害；所配制的以一定比例混合的液體石蠟與水溶性光透明劑的混合溶液涂敷在生物組織上時(shí)可提高光透明劑的穿透速度，降低組織形變，可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持好的光透明效果； 同時(shí)由于它合適的折射率可進(jìn)一步提高內(nèi)部組織的折射率匹配效果，顯著提高光的穿透能力。


圖1為光學(xué)相干層析術(shù)測(cè)試系統(tǒng)示意圖2為涂敷不同濃度液體石蠟的甘油溶液的光透明效果圖； 圖3為涂敷不同濃度液體石蠟的甘油溶液后組織厚度隨時(shí)間推移的變化情況； 圖4為涂敷40%液體石蠟的甘油溶液的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像；其中，(a)是未涂敷試劑的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(b)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液10分鐘時(shí)的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(c)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液20分鐘時(shí)的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(d)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液30分鐘時(shí)的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(e)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液40分鐘時(shí)的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像；
圖5為涂液體石蠟與甘露醇的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像；(a)是未涂敷試劑的大鼠皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(b)是涂液體石蠟與甘露醇的體積比為5:1的混合試劑的光學(xué)相干層析圖像；
圖6為涂液體石蠟與甘油混合溶液的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像；(a)是未涂敷試劑的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(b)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液5分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(c)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液10分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(d)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液15分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(e)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液20分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像， (f )是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液25分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(g)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液30分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像，(h)是涂敷40%液體石蠟的甘油溶液35分鐘時(shí)的人體皮膚的光學(xué)相干層析圖像。
具體實(shí)施例方式一、本發(fā)明提供的液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑新用途的原理分析
本發(fā)明的原理是生物組織內(nèi)部折射率的不均勻?qū)е逻M(jìn)入組織內(nèi)部的探測(cè)光發(fā)生多重散射，導(dǎo)致了透射和背向散射或反射的有效光功率的下降，從而限制了光的探測(cè)深度。一般認(rèn)為，生物組織中局部折射率的變化是由連續(xù)的組織纖維、細(xì)胞器、細(xì)胞核、 黑色素顆粒等所謂的散射粒子引起的。細(xì)胞核和細(xì)胞器的折射率約為1. 39^1. 42 ；膠原纖維和彈性纖維的折射率在1. 47左右；而通常被認(rèn)為是基底物質(zhì)的細(xì)胞間液和細(xì)胞質(zhì)的折射率在1. 36附近。散射粒子與基底物質(zhì)存在較大的折射率差，因此引起了光的劇烈散射。通常采用的光透明劑的折射率在1. 38-1. 55之間，當(dāng)它們進(jìn)入生物組織內(nèi)部時(shí)， 由于滲透壓差，使得水從組織間隙或細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的間隙中流出，引起局部脫水，導(dǎo)致基底物質(zhì)排列更加緊密，使基底物質(zhì)的折射率增加，提高了散射粒子和基底物質(zhì)間的折射率的匹配度。同時(shí)，光透明劑替代了組織間隙或細(xì)胞間的水，能夠更好地和具有較高折射率的膠原纖維和彈性纖維相匹配，這樣進(jìn)一步降低了光的散射。因此，光透明劑可有效地減小組織內(nèi)部的折射率梯度實(shí)現(xiàn)折射率匹配，降低光散射。作為生物組織的保護(hù)層，生物組織的表層往往是一種致密介質(zhì)，外部分子很難滲入，尤其是親水性的試劑，它們穿過表層的速度很慢，無法取得好的透明效果。親脂性試劑具有膜穿透能力，可被用于藥物傳輸?shù)妮d體。因此，如果把親水性和親脂性試劑以一定比例混合，將有效提高光透明技術(shù)的透明效果，同時(shí)提高經(jīng)皮穿透速度。液體石蠟，作為一種親脂性試劑，它的折射率在1. 47左右，從折射率來說可以滿足光的折射率匹配對(duì)光透明劑的要求，當(dāng)把它與水溶性試劑混合時(shí)，可以起到協(xié)同的透明作用，提高水溶性試劑在組織深層的經(jīng)皮滲透效果，同時(shí)液體石蠟具有保濕的功能，可以減小水分蒸發(fā)，補(bǔ)償水溶性試劑在經(jīng)皮穿透時(shí)引起的組織失水，減小組織形變。以皮膚組織為例，當(dāng)把這種混合試劑涂敷在皮膚表面時(shí)，在液體石蠟的協(xié)同作用下，使得水溶性試劑可以快速穿過角質(zhì)層，在組織內(nèi)部逐漸滲透提高光的透明效果，同時(shí)在液體石蠟的保濕功能的作用下，水分損失和水分保持趨近于平衡狀態(tài)。因此，這種混合試劑可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持最佳的光透明效果?？傊靡后w石蠟親脂性的膜穿透能力和親水性試劑在生物組織內(nèi)部的透明效果的共同作用，可以獲得最佳的光透明效果。二、液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的效果實(shí)驗(yàn)
光學(xué)相干層析術(shù)利用寬帶光波場(chǎng)的低相干性來探測(cè)被測(cè)組織內(nèi)部不同深度處或表面的散射光信號(hào)，從而獲得其二維或三維圖像信息或光譜信息。本發(fā)明采用該方法探測(cè)生物組織的內(nèi)部信息，來檢驗(yàn)液體石蠟與水溶性試劑混合后的增透效果。采用的基于邁克爾遜干涉原理的光學(xué)相干層析術(shù)測(cè)試系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意如圖1所示。圖1中，1-寬帶光源；2-聚焦鏡；3-樣品；4-平移臺(tái)，用于樣品的二維移動(dòng)，獲得二維圖像；5-半透半反鏡；6-聚焦鏡；7-反射鏡；8-光探測(cè)器。光學(xué)相干層析術(shù)中所使用的寬帶光源的中心波長(zhǎng)可在600 nm 1800 nm范圍。獲得以下實(shí)施例的結(jié)果所用光學(xué)相干層析系統(tǒng)的寬帶光源1的中心波長(zhǎng)均為1550 nm。獲得以下實(shí)施例結(jié)果的圖像增強(qiáng)劑每次涂敷的用量在30 60微升。本發(fā)明實(shí)施例均以與人體皮膚模型最相近的大鼠皮膚作為探測(cè)樣品，完成所有的離體實(shí)驗(yàn)，測(cè)試隨時(shí)間推移光透明效果和組織厚度的變化；并用人體皮膚完成活體實(shí)驗(yàn)，測(cè)試對(duì)活體組織的光透明效果。大鼠表皮的毛發(fā)已被去除，并放置于0. 9%的 NaCl溶液中保存。每次取8 mm*10 mm大小的大鼠鼠皮用于實(shí)驗(yàn)。評(píng)價(jià)方法本發(fā)明采用區(qū)域強(qiáng)度比(RIR)來定量計(jì)算試劑涂敷前后內(nèi)部組織信號(hào)的提高情況。MR被定義為內(nèi)部組織和表面的信號(hào)強(qiáng)度比，可以被表示為下式
權(quán)利要求
1.一種液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的新用途，用于增強(qiáng)光透明劑的透光性能，提高光的穿透深度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新用途，其特征在于，將液體石蠟與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測(cè)生物組織表面，用于增強(qiáng)光的穿透深度，提高光學(xué)檢測(cè)方法對(duì)生物組織的探測(cè)深度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新用途，其特征在于所述的水溶性透明劑是甘油、甘露醇、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇以及它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新用途，其特征在于所述的液體石蠟與水溶性光透明劑的體積比的范圍在1:9到7:3之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新用途，其特征在于所述的光學(xué)檢測(cè)方法指與反射、散射或透射相關(guān)的光學(xué)成像方法或光譜檢測(cè)方法。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新用途，其特征在于所述的生物組織包括活體組織和離體組織ο
全文摘要
液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑的新用途。采用液體石蠟作為光透明增強(qiáng)劑與水溶性光透明劑混合，涂敷在被探測(cè)樣品表面，利用液體石蠟的保濕與水溶性光透明劑對(duì)生物組織高滲透及脫水之間的協(xié)同作用，可以平滑生物組織內(nèi)部的折射率分布，降低生物組織結(jié)構(gòu)的變形，減小生物組織對(duì)光的散射，提高光學(xué)檢測(cè)方法在生物組織中的探測(cè)深度及內(nèi)部透射、散射或反射光信號(hào)的強(qiáng)度，獲得組織內(nèi)部的更多信息。該發(fā)明將推動(dòng)光學(xué)檢測(cè)方法在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、臨床與非臨床研究中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K49/00GK102284066SQ201110117478
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月9日
發(fā)明者倪海洋, 張舒, 李燕, 梁艷梅, 王靜怡 申請(qǐng)人:南開大學(xué)