專利名稱：一種馬來酸氯苯那敏在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種馬來酸氯苯那敏在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
流感病毒(influenza virus)是嚴(yán)重影響人類健康的,可引起流行性感冒的病原體。根據(jù)病毒粒子核蛋白(NP)和基質(zhì)蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型，也稱甲、乙、丙三型。這三種不同型的病毒的基因組結(jié)構(gòu)、多肽組成、感染性和致病性等方面都存在顯著差異。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負(fù)鏈RNA組成，分別以節(jié)段I至節(jié)段8命名。病毒基因組全長約13.6kb，分別編碼10種結(jié)構(gòu)蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1)。根據(jù)病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進(jìn)一步分為16個(gè)H(H1-H16)和9個(gè)N(N1-N9)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型，而目前危害嚴(yán)重的高致病性禽流感多為H5、H7、和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆發(fā)，且至今未在除人以外的其它動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)其存在。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵襲嬰幼兒，一般不引起流感流行，可感染人類和豬。流感病毒在病毒分類學(xué)上屬正粘病毒科(Orthomyxoviridae),流感病毒屬。流感病毒是分節(jié)段負(fù)鏈RNA病毒，所以病毒RNA不具有感染性，各個(gè)RNA節(jié)段必須與RNA聚合酶(PB2、PB1和PA)及核蛋白(NP)結(jié)合后形成vRNPs才有活性。感染的起始是病毒顆粒表面的HA刺突識(shí)別和結(jié)合宿主細(xì)胞表面含唾液酸的受體。唾液酸與次末端半乳糖的連接鍵，決定了病毒的宿主特異性， 該連接鍵在禽類中為α (2-3)，在人類中為α (2_6)。流感病毒HA蛋白分子中，個(gè)別氨基酸的替換及不同的糖基化修飾能改變其受體結(jié)合的特異性。病毒吸附細(xì)胞后，細(xì)胞通過網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的胞飲作用攝入病毒。在細(xì)胞內(nèi)，網(wǎng)格蛋白分子解離，病毒與內(nèi)涵體融合形成吞噬體，使得病毒粒子周圍的pH值下降至5.0左右。在此pH條件下，病毒HA蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化，使位于輕鏈(HA2) N端的融合肽暴露，從而引起病毒囊膜與細(xì)胞膜融合。低PH環(huán)境也致使大量H+經(jīng)由M2離子通道進(jìn)入病毒粒子內(nèi)部，導(dǎo)致Ml蛋白與vRNPs的解離。兩者的共同結(jié)果致使病毒粒子的vRNPs釋放到被感染細(xì)胞的胞漿。與其它RNA病毒不同，流感病毒基因組的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均發(fā)生在宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。mRNA在核內(nèi)合成后轉(zhuǎn)移到胞漿，合成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。而后開始裝配子代病毒，神經(jīng)氨酸酶可水解細(xì)胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經(jīng)氨酸，促使病毒粒子從出芽位點(diǎn)釋放出來。病毒成熟的最后一步是HA在宿主蛋白酶的作用下裂解為HAl和HA2多肽，這樣的病毒粒子才具有感染性，從而開始新一輪病毒的復(fù)制。流感病毒在人類中已流行傳播了 300多年，數(shù)年即有一次暴發(fā)流行，全球性的流感大流行則數(shù)十年暴發(fā)一次。流感流行每年可導(dǎo)致25萬 50萬例死亡，300萬 500萬重病例，全球約共有5 15%的人被感染。對(duì)于全球性流感大流行而言，“在流行期間中疫苗和抗病毒藥物是降低發(fā)病率和死亡率最重要的應(yīng)對(duì)措施”。但是目前全球每年可生產(chǎn)3億人份三價(jià)流感疫苗一這僅夠西方國家的流感預(yù)防之用，而不能滿足全球性流感大流行的需求，而且由于流感病毒的抗原變異能力強(qiáng)，在新病毒株出現(xiàn)之前不可能研制疫苗。通常一個(gè)疫苗的大規(guī)模研發(fā)和制造至少需要六個(gè)月時(shí)間，即使到那時(shí)，由于全球生產(chǎn)能力有限及生產(chǎn)設(shè)施集中在發(fā)達(dá)國家，許多沒有生產(chǎn)設(shè)施的國家在第I波流行期間將使用不到疫苗。所以當(dāng)前疫苗能提供的保護(hù)率并不高。抗流感病毒藥物不僅問世較晚，而且臨床上速效、顯效的治療藥物也較少，屬于抗感染類藥物中的小品種。目前，經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)正式上市的抗流感病毒藥物有兩類:(I)以金剛烷胺和金剛乙胺為代表的M2離子通道阻斷劑。此類藥只對(duì)甲型流感病毒有預(yù)防和治療作用，研究表明藥物具有神經(jīng)毒性等毒副作用，而且由于廣泛使用使得耐藥株普遍存在，所以CDC建議此類藥物不再用于預(yù)防流感病毒感染。(2)神經(jīng)氨酸酶抑制劑，此類藥的代表是奧斯他韋和扎拉米韋。此類藥物對(duì)所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。但是近年來關(guān)于奧斯他韋的耐藥株卻不斷有報(bào)道。馬來酸氯苯那敏為組胺I類抑制劑，為人工合成的小分子化合物，適用于皮膚過敏癥:蕁麻疹、濕疹、 皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲咬癥、日光性皮炎；也可用于過敏性鼻炎，藥物及食物過敏。馬來酸氯苯那敏可以用于緩解流淚、打噴嚏、流涕等感冒癥狀，但目前沒有馬來酸氯苯那敏直接用在抗流感病毒方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，是在于提供了一種小分子化合物馬來酸氯苯那敏在制備治療或預(yù)防流感藥物中的應(yīng)用，從而為臨床上流感的治療提供一種安全高效毒副作用小的小分子化合物。馬來酸氯苯那敏在無毒性范圍內(nèi)能夠有效地抑制流感病毒的進(jìn)入，可進(jìn)一步開發(fā)為治療流感病毒感染疾病的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。馬來酸氯苯那敏的英文名為chlorpheniramine maleate salt,具有結(jié)構(gòu)式I所
示的結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種馬來酸氯苯那敏在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用；所述的流感病毒為甲型流·感病毒或乙型流感流感病毒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種馬來酸氯苯那敏在制備治療或預(yù)防流感病毒藥物中的應(yīng)用。選用完全無毒性濃度的馬來酸氯苯那敏進(jìn)行抗病毒實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示這種小分子化合物具有顯著的抗病毒活性并呈劑量依賴相關(guān)。接下來分析了馬來酸氯苯那敏抗流感病毒的作用周期，表明馬來酸氯苯那敏主要抑制病毒吸附和進(jìn)入等病毒感染早期事件。最后檢測(cè)馬來酸氯苯那敏對(duì)不同型和亞型流感病毒的抗病毒活性，結(jié)果顯示馬來酸氯苯那敏可以抑制所有檢測(cè)病毒株的復(fù)制，且具有劑量依賴效應(yīng)，表明馬來酸氯苯那敏抗流感病毒活性具有一定的廣譜性。因此，本發(fā)明的馬來酸氯苯那敏可以作為新的抗流感病毒藥物進(jìn)行開發(fā)，為治療流感提供了一種新的途徑和手段。
文檔編號(hào)A61P31/16GK103239446SQ20131017516
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月13日
發(fā)明者陳緒林, 廖慶姣 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院武漢病毒研究所