專利名稱：用于治療眼病的整聯(lián)蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及藥物領(lǐng)域，并且具體涉及利用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5的拮抗劑來預(yù)防和/或治療眼病的方法和組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及利用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5的拮抗劑來預(yù)防和/或治療眼病的方法和組合物，其中所述組合物通過注射到眼玻璃體內(nèi)進行給藥。
背景技術(shù)：
整聯(lián)蛋白是一類細(xì)胞受體，已知它與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合因此介導(dǎo)通常稱作粘著事件的細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用。整聯(lián)蛋白受體構(gòu)成一類具有共同結(jié)構(gòu)特性的跨膜蛋白，它是由α和β亞單位形成的雜二聚糖蛋白復(fù)合物。
已知一類稱為玻連蛋白受體(因為最初發(fā)現(xiàn)了其具有優(yōu)先與玻連蛋白結(jié)合的特性而得名)的整聯(lián)蛋白受體涉及三種不同的整聯(lián)蛋白，稱作αvβ1、αvβ3和αvβ5。Horton，Int.J.Exp.Pathol.，71741-759(1990)。αvβ1結(jié)合纖連蛋白和玻連蛋白。αvβ3結(jié)合各種各樣的配體，包括纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、玻連蛋白、von Willebrand′s因子、骨橋蛋白(osteospontin)和骨涎蛋白I。αvβ5結(jié)合玻連蛋白。這三種整聯(lián)蛋白在各種組織的許多細(xì)胞相互作用中所起的特定的細(xì)胞粘附作用仍有待進一步研究，但很清楚的一點是，有許多具有不同生物功能的不同的整聯(lián)蛋白。
許多整聯(lián)蛋白的配體中的一個重要的識別位點是精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(RGD)三肽序列。在以上確定的玻連蛋白受體整聯(lián)蛋白的所有配體中均發(fā)現(xiàn)有RGD。這種RGD識別位點可通過包含RGD序列的多肽(“肽”)進行模擬，這種RGD肽是整聯(lián)蛋白功能的公知抑制劑。
例如，EP 0770622 A2中公開了包含RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑。所述化合物尤其可抑制β3和/或β5整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用，在整聯(lián)蛋白αvβ3、αvβ5和αIIβ3的情形下活性特別強，但對αvβ1、αvβ6和αvβ8受體也具有相對的活性。這些作用可按照例如J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)中所描述的方法證實。此外，這些化合物還具有抗炎作用。
在包含RGD序列的整聯(lián)蛋白拮抗劑的基礎(chǔ)上，已獲得了多種不含RGD序列的拮抗劑。這些不含RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑公開于例如下述文獻中WO 96/00730 A1、WO 96/18602 A1、WO 97/37655 A1、WO 97/06791 A1、WO 97/45137 A1、WO 97/23451 A1、WO 97/23480A1、WO 97/44333 A1、WO 98/00395 A1、WO 98/14192 A1、WO 98/30542A1、WO 99/11626 A1、WO 99/15178 A1、WO 99/15508 A1、WO 99/26945A1、WO 99/44994 A1、WO 99/45927 A1、WO 99/50249 A2、WO 00/03973A1、WO 00/09143 A1、WO 00/09503 A1、WO 00/33838 A1。
DE 1970540 A1公開了一種用作αv整聯(lián)蛋白受體、特別是整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的雙環(huán)芳族氨基酸。所述化合物作為粘附受體拮抗劑對玻連蛋白受體αvβ3的活性特別強。這種作用例如可通過J.W.Smith等，J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法證實。
WO 00/26212 A1公開了用作αv整聯(lián)蛋白受體、特別是整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的苯并吡喃酮和苯并二氫吡喃酮衍生物。這些化合物作為玻連蛋白受體αvβ3的粘附受體拮抗劑也是特別有效的。
已有人提出將整聯(lián)蛋白抑制劑在人藥和獸藥中用作藥物活性成份，特別是用于預(yù)防和治療各種疾病。具體而言，它們可用于治療和預(yù)防循環(huán)疾病、血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、腫瘤疾病、溶骨性疾病、特別是骨質(zhì)疏松癥、血管生成和由血管生成引起的疾病，例如眼糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)，以及潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬和血管成形術(shù)后的再狹窄。
在美國，由于血管生成而導(dǎo)致的眼疾是引起視力喪失的主要原因。年齡超過65歲的人群中，視力喪失主要是由與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)引起的，而在低于65歲的人群中，則主要是由糖尿病性視網(wǎng)膜病引起的。
在2000年3月6日的華爾街雜志(Wall Street Journal)的一篇綜述性文章中指出了AMD的發(fā)病情況及現(xiàn)行的治療辦法。按照該文章，目前大約有1200萬美國人患有AMD。AMD進行性地破壞負(fù)責(zé)中樞視覺和色覺的斑點。在某些情形下，中樞視覺變模糊可在幾個星期或幾個月內(nèi)迅速發(fā)生。這種疾病存在兩種形式即所謂“萎縮性”和“滲出性”疾病。雖然滲出性AMD僅占總AMD人群的10％，但其占所有AMD相關(guān)性失明的90％。
直到最近，對于滲出性AMD的唯一治療方法仍是使強激光束照向有害的血管以加熱和使其凝結(jié)。但是，僅僅有約15％的滲出性AMD患者可進行這種激光外科手術(shù)。目前，其它的治療手段還僅處于實驗研究階段。一種方法被稱之為光動力學(xué)治療，其是采用低能量的激光與吸光染料注射進行聯(lián)合治療。另一種治療方法是一種偏向于外科手術(shù)的方法，也被稱為“有限視網(wǎng)膜易位”法。在該方法中，從眼外壁中分離和旋轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜然后用高能激光破壞滲漏的血管。
US 5,766,591描述了含RGD的αvβ3拮抗劑用于對在視網(wǎng)膜組織中發(fā)生新血管生成的患者進行治療的用途。更具體地說，該專利提出了采用所述拮抗劑來治療患有糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、新血管生成性青光眼的患者。但是，對于該適應(yīng)癥并未提供任何實施例。對于給藥方式僅僅給出了一般信息。具體提及了靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腔內(nèi)給藥和透皮給藥。在所有情形下，相對于其它整聯(lián)蛋白如αvβ5，αvβ3拮抗劑優(yōu)選顯示出對αvβ3的選擇性。
WO 97/06791 A1描述了αvβ5拮抗劑也可以用于抑制血管生成。與US5,766,591中關(guān)于αvβ3拮抗劑所描述的內(nèi)容相似，WO 97/06791 A1提出了用αvβ5拮抗劑來治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和新血管生成性青光眼。關(guān)于給藥途徑，具體提及了靜脈內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、透皮給藥和口服給藥。
本發(fā)明描述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑具有特別有用的藥理學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)，并具有良好的耐受性，具體地講，可以通過將所述抑制劑注射到眼玻璃體內(nèi)來預(yù)防和治療患者眼血管生成引起的眼病。
因此，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療患者由眼內(nèi)血管生成引起的眼病的方法，該方法包括將包含足以抑制眼血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物注射到所述患者的眼玻璃體內(nèi)。
玻璃體處于眼睛的后部并且占據(jù)晶狀體后眼球腔的大約五分之四。玻璃體由稱作玻璃體液的凝膠狀物質(zhì)形成。正常人眼的玻璃體液含有大約99％的水，以及1％的大分子物質(zhì)，包括膠原、透明質(zhì)酸、可溶性糖蛋白、糖和其他低分子量代謝物。
為了將藥物應(yīng)用到玻璃體內(nèi)，可將足以抑制眼血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑通過穿過平面部分(pars plana)的針頭直接注射到玻璃體內(nèi)。
治療有效量為當(dāng)注射到玻璃體內(nèi)時足以引起可測得的抑制眼組織血管生成的抑制劑的量。例如，通常使用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的量大約為0.5μg至約5mg。
本發(fā)明的方法尤其可用于預(yù)防和/或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視和組織胞漿菌病。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在預(yù)防和/或治療眼疾的方法中，使用包含氨基酸序列RGD的多肽作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑。如上所述，RGD是存在于整聯(lián)蛋白例如纖連蛋白或玻連蛋白的天然配體中的肽序列Arg-Gly-Asp(精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸)。含可溶性RGD的直鏈或環(huán)狀肽能夠抑制該整聯(lián)蛋白與其相應(yīng)的天然配體間的相互作用。
在下表中給出了本文中采用的氨基酸殘基的縮寫Ala A 丙氨酸Arg R 精氨酸Asp D 天門冬氨酸D-homoPhe D-高-苯丙氨酸D-Nal D-3-(2-萘基)丙氨酸D-Phe D-苯丙氨酸D-Phg D-苯基甘氨酸D-Trp D-色氨酸D-Tyr D-酪氨酸Gly G 甘氨酸4-Hal-Phe 4-鹵代-苯丙氨酸homoPhe 高-苯丙氨酸Ile I 異亮氨酸Leu L 亮氨酸Nal 3-(2-萘基)丙氨酸Nle 正亮氨酸Phe F 苯丙氨酸Phg 苯基甘氨酸Trp W 色氨酸Tyr Y 酪氨酸Val V 纈氨酸用于預(yù)防和/或治療眼病的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式I的化合物及其生理可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L型)，其中，Hal為F、Cl、Br、I，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，A為具有1-18個碳原子的烷基，且n為0或1。
在式I中，烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在本發(fā)明的方法中，更優(yōu)選使用子結(jié)構(gòu)式Ia所表示的多肽作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑，其與式I一致，但其中D為D-Phe且E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
此外，特別優(yōu)選使用由子結(jié)構(gòu)式Ia所表示的化合物的所有生理學(xué)上相容的鹽。
在所述方法中最優(yōu)選的活性化合物為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
在EP 0770622 A2中描述了這種由式I描述的含RGD的肽以及上文中具體提及的肽，該文獻的內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式I及子結(jié)構(gòu)式Ia的取代基的含義與EP 0770622 A2中第5頁第24-32行以及第5頁第33-41行中描述的子結(jié)構(gòu)式Ia以及子結(jié)構(gòu)式Ib的取代基的定義相同。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，不是多肽并且不含RGD序列的αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑也可用于通過將所述抑制劑注射到眼玻璃體內(nèi)來預(yù)防和治療由于眼內(nèi)血管生成而引起的患者眼病。
因此，在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式II化合物及其生理上可接受的鹽
其中R1為H、1-6個碳原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或?；琑5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護基或者可被下述基團單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6，R7、R8彼此獨立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，X、Y彼此獨立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是X、Y中至少有一個是＝N-、-N-、O或S，W、Z彼此獨立地為O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH酰基、O?；N、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個碳原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個碳原子的烷基，
A、A′彼此獨立地為H或未取代的或被R9-單、二-或三-取代的烷基或環(huán)烷基，其中各基團分別具有1-15個碳原子，其中有1、2或3個亞甲基可被N、O和/或S代替，Ar為未取代的或被A-和/或R9-單、二-或三-取代的具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，Hal為F、Cl、Br或I，且m、n彼此獨立地為0、1、2、3或4。
用于本發(fā)明方法中的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可由子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg表示，它們在其它方面與式II相同，但是，其中，在IIa)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIb)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，
R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，并且其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIc)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個碳原子的烷基，R10為H、具有1-6個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，m、n彼此獨立地為0、1或2；在IId)中
R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、1-6個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個碳原子的烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIe)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，
R10為H、1-6個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個碳原子的烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIf)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIg)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，
R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIh)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH、具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-CH2-，Y為NH或O，R7、R8為H，R10為A、Ar、芳烷基或Het，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2。
式II和子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的化合物公開于DE 19705450 A1中，該文獻公開的全部內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式II及子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的取代基與DE 19705450 A1第2頁第3-43行以及第5頁第58行至第7頁第30行所定義的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-Ig的取代基具有相同的含義。取代基的定義在DE 19705450 A1的第4頁第35行至第5頁第56行中給出。
更優(yōu)選在本發(fā)明的方法中使用如下αvβ3和/或αvβ5抑制劑(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基-丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基碳酰氨基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基碳酰氨基-3-(2-胍基乙酰氨基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(丁基磺酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(4-氟苯基磺酰氨基)-丙酸；
(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基磺酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(叔丁氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(二苯基甲基磺酰氨基)-丙酸；及其生理上可接受的鹽。
最優(yōu)選的是(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；?乙基]-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基-乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(丁基磺酰氨基)-丙酸；和(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式III化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物
其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-?；?、-O-?；N、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護基或者可被下述基團單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6-NH-，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7，R8彼此獨立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，Z為O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在，R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH酰基、O?；N、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個碳原子的烷基，R12為具有1-6個碳原子的烷基，A為H或具有1-15個碳原子的烷基或具有3-15個碳原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被R9單、二或三取代，并且，其中有1、2或3個亞甲基還可以被N、O和/或S代替，Ar為具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，其為未取代的或被A和/或R9單、二或三取代，
Hal為F、Cl、Br或I，m、n彼此獨立地為0、1、2、3或4。
在本發(fā)明方法的該實施方案中，特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可由子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn表示，它們在其它方面與式III相同，但是，其中在IIIa)中R3為H；在IIIb)中R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基；在IIId)中m為0；在IIIe)中m為0，且R3為H；在IIIf)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且m為0；
在IIIg)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，且m為0；在IIIh)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，A為H或未取代的1-15個碳原子的烷基或3-15個碳原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，m為0；R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；
在IIIk)中Z不存在；在IIIl)中Z不存在，且R3為H；在IIIm)中Z不存在，R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中Z不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A為H或未取代的1-6個碳原子的烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0。
式III和子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的化合物公開于WO 00/26212 A1，該文獻公開的全部內(nèi)容引入本申請作為參考。因此，式III及子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的取代基與WO 00/26212 A1第1頁第5行至第2頁第31行以及第13頁第20行至第15頁第6行所公開的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-In的取代基具有相同的含義。取代基的定義在WO 00/26212 A1的第8頁第18行至第13頁第10行中給出。
更優(yōu)選在本發(fā)明方法的該實施方案中使用如下αvβ3和/或αvβ5抑制劑(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-[2-(3-胍基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸；及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
最優(yōu)選的是(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；和
(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸。
在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選實施方案中，用于預(yù)防或治療眼病的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式IV的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中A和B彼此獨立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直連鍵，X為未取代的或被R4或R5單取代的具有1-2個碳原子的亞烷基或是直連鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5彼此獨立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為1-10個碳原子的烷基或1-10個碳原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，
R9為CN或NO2，Z為1-6個碳原子的烷基，Ar為芳基，其為未取代的或被R8取代的，Hal為F、Cl、Br或I，Het為具有5-10個原子的飽和的、部分或完全飽和的單或二環(huán)雜環(huán)體系，其可包含1或2個氮原子和/或1或2個硫或氧原子，并且其中的雜環(huán)體系可被R8單或二取代，Het1為具有1-4個氮原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)體系，其可以是未取代的或被下述基團單或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n為0、1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o為0、1或2。
在本發(fā)明方法的該實施方案中，特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑由子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi表示，它們在其它方面與式IV相同，但其中在IVa中，X為直連鍵 在IVb中，X為直連鍵，R2為H，R5為H，且R4為Ar
在IVc中，X為直連鍵，R5為H，且R4為Ar或Het；在IVd中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R4為Ar 在IVe中，X為直連鍵，
R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，且R3為Het 在IVf中，X為未取代的或被Ar取代的亞甲基，R2為H，R5為H或Ar，且R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基，
在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，且R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R2為H
更優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法中的式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
在本發(fā)明方法中使用的最優(yōu)選的式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
所述化合物及式IV和子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi的化合物公開于共同未決的德國專利申請10006139.7中，該文獻全文引入本申請作為參考。因此，式IV和子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi的取代基與德國專利申請10006139.7第1頁第3行至第2頁第13行以及第17頁第4行至第20頁第9行所公開的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-Ii的取代基具有相同的含義。取代基的定義在德國專利申請10006139.7第9頁第6行至第16頁第28行給出。
上文所述化合物在治療眼病的方法中的具體適應(yīng)性用若干代表性化合物經(jīng)實驗確證。
可以通過在刺激血管生成并隨后玻璃體內(nèi)施用αvβ3和/或αvβ5抑制劑后對眼中的新血管形成進行定量來證實在玻璃體內(nèi)施用化合物后對血管生成的抑制作用。一種適用于證實αvβ3和/或αvβ5抑制劑對血管生成的抑制作用的模型是由Shaffer R.W.等人在Molecular，Cellular andClinical Aspects of Angiogenesis，Maragoudakis E.(編)，Plenum出版社，紐約241ff.(1996)中描述的兔子角膜微型切口模型。在該模型中，通過將含有刺激血管生成的細(xì)胞因子例如成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的Hydron小球植入角膜中來刺激血管生成。植入后，通過角膜緣旁(paralimbal)的玻璃體內(nèi)注射給予試驗用活性化合物。在預(yù)定的時間隔間后，通過用顯微鏡觀察、照相以及對照片的計算機輔助定量分析來測定對新血管生成的影響。除了用細(xì)胞因子誘導(dǎo)血管形成外，還可以通過例如下述文獻所述的激光光凝固法來誘導(dǎo)血管生成Murata T.等，IOVS，41，2309 ff.(2000)。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種組合物，該組合物適用于預(yù)防和/或治療由血管生成而導(dǎo)致的患者眼病的方法，所述方法包括向所述患者眼睛的玻璃體內(nèi)注射包含足以抑制眼血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物。
用于將所述化合物給藥至眼玻璃體內(nèi)的制劑可以是適于通過適用于向玻璃體內(nèi)注射的小直徑套管向玻璃體內(nèi)給藥的任何形式。可注射應(yīng)用形式的實例包括溶液劑、懸浮液或膠體懸浮液。
適于注射到玻璃體內(nèi)的組合物包含生理上可耐受的載體與作為活性組分溶解或分散在其中的本文所描述的相關(guān)藥物。本文所使用的術(shù)語“生理上可接受的”是指那些能夠給藥到哺乳動物玻璃體內(nèi)而不產(chǎn)生不需要的生理作用的組合物、載體、稀釋劑和試劑。包含溶解或分散于其中的活性組分的可注射藥理學(xué)組合物的制備是本領(lǐng)域公知的并且不需要根據(jù)配方進行限制。也可以將該制劑乳化。可以將活性組分與可藥用并且與活性組分相容的而且適用于本文所述治療方法的量的賦形劑混合。例如，適宜的賦形劑為水、鹽水、山梨糖醇、甘油等及其組合。另外，需要時，所述組合物可包含少量輔助物質(zhì)如提高活性組分效力的潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等。組合物也可以包含增稠劑如透明質(zhì)酸。本發(fā)明的治療組合物可包括其中各組分的可藥用鹽?？伤幱名}包括與無機酸如鹽酸或磷酸，或與有機酸如乙酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成的酸加成鹽。與游離羧基形成的鹽也可以得自無機堿如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物和有機堿如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等。特別優(yōu)選的是HCl鹽。
生理上可耐受的載體是本領(lǐng)域公知的。液體載體的實例是無菌水溶液，其中除活性組分和水外不包含任何其他物質(zhì)，或者包含緩沖劑如在生理pH值的磷酸鈉、生理鹽水或同時包含二者，如磷酸鹽緩沖的鹽水。更進一步地，水性載體可包含一種以上的緩沖鹽，以及鹽如氯化鈉和氯化鉀、山梨糖醇和其他溶質(zhì)。
根據(jù)應(yīng)用形式，活性化合物以立即釋放或緩釋的方式釋出。優(yōu)選采用緩釋制劑，因為可減少注射次數(shù)。
一種實現(xiàn)緩釋動力學(xué)的可能性是將活性化合物包埋或包封到納米微粒中。納米微?？梢砸苑勰⑴c添加的賦形劑的粉末混合物或懸浮液的形式給藥。優(yōu)選采用納米微粒的膠態(tài)懸浮液，因其易于通過小直徑的套管給藥。
納米微粒是直徑為約5nm至約1000nm的微粒。下文中使用的術(shù)語“納米微粒”是指由聚合物基質(zhì)形成的在其中分散有活性化合物的微粒，也稱為“納米球”，該術(shù)語還指由被聚合物膜包圍的包含活性化合物的芯核組成的納米微粒，也稱為“納米膠囊”。對于向眼睛玻璃體內(nèi)給藥，優(yōu)選納米微粒的直徑為約50nm至約500nm，特別是約100nm至約200nm。
納米微?？赏ㄟ^將分散的單體就地聚合來制備，或者采用預(yù)先形成的聚合物來制備。由于就地制備的聚合物通常不能被生物降解和/或包含有毒的副產(chǎn)物，因而優(yōu)選由預(yù)先形成的聚合物制備的納米微粒。由預(yù)先形成的聚合物制備的納米微?？捎刹煌募夹g(shù)制備，即通過乳液蒸發(fā)、溶劑置換、鹽析以及乳化擴散法來制備。
乳液蒸發(fā)是由預(yù)先形成的聚合物制備納米微粒的經(jīng)典技術(shù)。按照該技術(shù)，將聚合物和活性化合物溶解于與水不混溶的有機溶劑中，將其在水溶液中乳化。然后，將粗乳液置于高能源如超聲裝置中，或者使其通過高壓勻漿器或微流化器以減小顆粒粒度。隨后，通過加熱和/或真空除去有機溶劑，從而形成直徑為約100nm至約300nm的納米微粒。通常，有機溶劑采用二氯甲烷和氯仿，因其不溶于水并具有優(yōu)異的增溶性、易于乳化及高揮發(fā)性。但是，這些溶劑最重要的是它們的生理學(xué)相容性。此外，減小顆粒粒度所需的高剪切力可能導(dǎo)致對聚合物和/或活性化合物的損害。
溶劑置換法最早記載于EP 0 274 961 A1。在該方法中，將活性化合物和聚合物溶解于可與水以任意比例混溶的有機溶劑中。在溫和攪拌下，將該溶液加入含穩(wěn)定劑的水溶液中，從而自發(fā)形成納米微粒。適宜的有機溶劑和穩(wěn)定劑的實例為丙酮或乙醇和聚乙烯醇。有利地是，可避免采用含氯的溶劑和剪切應(yīng)力。形成納米微粒的機理被解釋為在溶劑置換過程中產(chǎn)生的界面湍流(Fessi H.等，Int.J.Pharm.55(1989)R1-R4)。近年來，WO 97/03657 A1描述了溶劑置換技術(shù)，其中，將含活性化合物和聚合物的有機溶劑加至水溶液中而不進行攪拌。
鹽析技術(shù)最初記載于WO 88/08011 A1。在該技術(shù)中，將水不溶性聚合物和活性化合物在水溶性有機溶劑特別是丙酮中的溶液與含有膠態(tài)穩(wěn)定劑和鹽析劑的濃的粘稠水溶液或凝膠混合。向形成的水包油乳液水中加入一定量的水，其量足以擴散進入水相并引起有機溶劑迅速擴散進入水相，從而導(dǎo)致界面湍流并形成納米微粒。存在于納米微粒懸浮液中的有機溶劑和鹽析劑隨后通過反復(fù)用水洗滌而除去。或者，可通過交叉流過濾除去溶劑和鹽析劑。
在乳化-擴散方法中，將聚合物溶解于用水飽和的部分水溶性有機溶劑中。將該溶液與含穩(wěn)定劑的水溶液混合以形成水包油乳液。向該乳液中加入水，以使溶劑擴散進入含水外相并導(dǎo)致形成納米微粒。在微粒形成過程中，每一小滴乳液可以形成許多納米微粒。由于該現(xiàn)象不能完全通過界面湍流引起的對流作用進行解釋，因此有人提出，有機溶劑由粗乳液小液滴的擴散攜帶活性化合物的分子和聚合物相進入了水相，導(dǎo)致超飽和的局部區(qū)域，由此，聚合物以納米微粒的形式聚集(Quintanar-Guerrero D.等，Colloid.Polym.Sci.275(1997)640-647)。有利地是，可以使用可藥用溶劑如碳酸異丙烯酯或乙酸乙酯作為有機溶劑。
采用上述方法，可形成具有各種類型聚合物的納米微粒。對于涉及將制劑注射到眼睛玻璃體內(nèi)的本發(fā)明的方法，優(yōu)選采用由生物相容性聚合物制成的納米微粒。術(shù)語“生物相容性”是指在將所述材料引入生物學(xué)環(huán)境中后，對生物學(xué)環(huán)境不會有嚴(yán)重影響。在生物相容性聚合物中，特別優(yōu)選可生物降解的聚合物。術(shù)語“可生物降解的”是指在將所述材料引入生物學(xué)環(huán)境中后，可被酶或化學(xué)降解成隨后可被除去的更小的分子。
可生物降解的聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。其實例是，由羥基羧酸形成的聚酯如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚尿烷、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯，天然聚合物如藻酸鹽和其它多糖，包括葡聚糖和纖維素、膠原和白蛋白。
脂質(zhì)體是另一種易于注射的藥物遞送體系。因此，在本發(fā)明的方法中，活性化合物也可以通過脂質(zhì)體遞送體系的形式向眼睛的玻璃體內(nèi)給藥。脂質(zhì)體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。可由各種磷脂來形成脂質(zhì)體，如膽甾醇、磷脂酰膽堿的硬脂基胺?？捎糜诒景l(fā)明方法中的脂質(zhì)體包括所有類型的脂質(zhì)體，包括但不限于小單層泡囊、大單層泡囊和多層泡囊。
實施例在如Shaffer R.W.所述的兔子角膜微型切口模型(如上所述)中驗證玻璃體內(nèi)給藥αvβ3和/或αvβ5抑制劑的效果。作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑的實例，在實驗中使用2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲?；一鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。為了誘導(dǎo)血管生成，使用含有堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的Hydron小球。通過將Hydron[聚(羥乙基)甲基丙烯酸酯]澆鑄在特制的、具有鉆入其表面的2.5mm的芯的聚四氟乙烯銷子中制備含bFGF的植入物。將大約12μl澆鑄物質(zhì)澆鑄到各銷子中并且在無菌通風(fēng)櫥內(nèi)聚合過夜，然后，通過紫外線照射滅菌。
實驗由10只動物組成；在動物的每只眼中，將一個小球植入通過外科手術(shù)在兔角膜中部基質(zhì)形成的“切口”中。手術(shù)過程在無菌條件下進行，手術(shù)采用Moeller-Wedel Microflex操作顯微鏡(Haag-Streit公司，德國)，其備有分光鏡和用于照相記錄個體角膜的照相機。用69 Beaver刀片切一個至角膜厚度一半深的3mm×5mm的“切口”。用刮刀將基質(zhì)沿周邊切開，將小球植入，其外周邊緣距角膜緣2mm。在植入含bFGF的Hydron小球后，10只動物中有5只立即通過玻璃體內(nèi)注射給予各眼100μl藥物溶液，所述藥物溶液由溶解在生理鹽水中的2.0mg/ml 2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲酰基乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸組成。為了進行比較，對另外5只動物僅用生理鹽水進行相同的操作。植入后，對眼睛進行照相并在預(yù)定的時間間隔后測量新血管生成的面積。植入5天和7天后獲得的結(jié)果示于表1和表2中。植入5、7、10和14天后得到的結(jié)果的概述顯示于表1中。

表1 單次(0天)玻璃體內(nèi)注射2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲?；一鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸對植入5、7、10、14天后bFGF-刺激的角膜血管生成的影響所得到的結(jié)果清楚地證明了本發(fā)明的有利作用。盡管只單劑量給予αvβ3和/或αvβ5抑制劑并且藥物制劑僅僅是溶液，但它卻在很多天內(nèi)強烈地抑制了新血管形成。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療患者由眼內(nèi)血管生成引起的眼病的方法，該方法包括將包含足以抑制眼血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物注射到所述患者的眼玻璃體內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為含RGD的多肽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述多肽為式I化合物及其生理上可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L型)，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，A為具有1-18個碳原子的烷基，且n為0或1。
4.權(quán)利要求2的方法，其中，所述多肽為由子結(jié)構(gòu)式Ia表示的化合物，所述式Ia在其它方面與式I相同，但是其中D為D-Phe，并且E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述治療有效量大約為0.5μg-5mg。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
9.權(quán)利要求2的方法，其中所述眼病為黃斑變性。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述眼病為近視。
11.權(quán)利要求2的方法，其中所述眼病為眼組織胞漿菌病。
12.權(quán)利要求1的方法，其中αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式II化合物及其生理上可接受的鹽 其中R1為H、1-6個碳原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或酰基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護基或者可被下述基團單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6，R7、R8彼此獨立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，X、Y彼此獨立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是X、Y中至少有一個是＝N-、-N-、O或S，W、Z彼此獨立地為O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH?；酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個碳原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個碳原子的烷基，A、A′彼此獨立地為H或未取代的或被R9-單、二-或三-取代的烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基分別具有1-15個碳原子，并且其中有1、2或3個亞甲基可被N、O和/或S代替，Ar為未取代的或被A-和/或R9-單、二-或三-取代的具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，Hal為F、Cl、Br或I，且m、n彼此獨立地為0、1、2、3或4。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的化合物，它們在其它方面與式II相同，但是，其中，在IIa)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIb)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，并且其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIc)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個碳原子的烷基，R10為H、具有1-6個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，m、n彼此獨立地為0、1或2；在IId)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、1-4個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個碳原子的烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIe)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑烷-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R10為H、1-4個碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個碳原子的烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIf)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIg)中R1為H或具有1-6個碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2；在IIh)中，R1為H或具有1-6個C原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH、具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，W、Z彼此獨立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-CH2-，Y為NH或O，R7、R8為H，R10為A、Ar、芳烷基或Het，R11為H，A為未取代的具有1-15個碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨立地為0、1或2。
14.權(quán)利要求12的方法，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自如下化合物(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基碳酰氨基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基碳酰氨基-3-(2-胍基乙酰氨基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基碳酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-2氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(丁基磺酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(4-氟苯基磺酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基磺酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(叔丁氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(二苯基甲基磺酰氨基)-丙酸；及其生理上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求12的方法，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；?乙基]-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-苯并二氫吡喃-6-基}-2-(丁基磺酰氨基)-丙酸；或(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述的量大約為0.5μg-5mg。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述眼病為黃斑變性。
19.權(quán)利要求12的方法，其中所述眼病為近視。
20.權(quán)利要求12的方法，其中所述眼病為眼組織胞漿菌病。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式III化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-?；?O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護基或者可被下述基團單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6-NH-，R6為具有1-4個N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7，R8彼此獨立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，Z為O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在、R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH?；?、O?；N、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個碳原子的烷基，R12為具有1-6個碳原子的烷基，A為H或具有1-15個碳原子的烷基或具有3-15個碳原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被R9單、二或三取代，并且，其中有1、2或3個亞甲基還可以被N、O和/或S代替，Ar為具有0、1、2、3或4個N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，其為未取代的或被A和/或R9單、二或三取代，Hal為F、Cl、Br或I，m、n彼此獨立地為0、1、2、3或4。
22.權(quán)利要求21的方法，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的化合物，它們在其它方面與式III相同，但是，其中在IIIa)中R3為H；在IIIb)中R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基；在IIId)中m為0；在IIIe)中m為0，且R3為H；在IIIf)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且m為0；在IIIg)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，且m為0；在IIIh)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，A為H或未取代的1-15個碳原子的烷基或3-15個碳原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，m為0；R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIk)中Z不存在；在IIIl)中Z不存在，且R3為H；在IIIm)中Z不存在，R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中Z不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個碳原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A為H或未取代的1-6個碳原子的烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自如下化合物(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-[2-(3-胍基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸；及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自如下化合物(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸；和(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基碳酰氨基)-丙酸。
25.權(quán)利要求21的方法，其中所述的量大約為0.5μg-5mg。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
27.權(quán)利要求21的方法，其中所述眼病為黃斑變性。
28.權(quán)利要求21的方法，其中所述眼病為近視。
29.權(quán)利要求21的方法，其中所述眼病為眼組織胞漿菌病。
30.權(quán)利要求1的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式IV化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中A和B彼此獨立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直連鍵，X為未取代的或被R4或R5單取代的具有1-2個碳原子的亞烷基或是直連鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5彼此獨立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為1-10個碳原子的烷基或1-10個碳原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，R9為CN或NO2，Z為1-6個碳原子的烷基，Ar為芳基，其為未取代的或被R8取代的，Hal為F、Cl、Br或I，Het為具有5-10個原子的飽和的、部分或完全飽和的單或二環(huán)雜環(huán)體系，其可包含1或2個氮原子和/或1或2個硫或氧原子，并且其中的雜環(huán)體系可被R8單或二取代，Het1為具有1-4個氮原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)體系，其可以是未取代的或被下述基團單或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n為0、1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o為0、1或2。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自子結(jié)構(gòu)式IVa至IVi的化合物，它們在其它方面與式IV相同，但其中在IVa中，X為直連鍵 在IVb中，X為直連鍵，R2為H，R5為H，且R4為Ar 在IVc中，X為直連鍵，R5為H，且R4為Ar或Het；在IVd中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R4為Ar 在IVe中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，且R3為Het 在IVf中，X為未取代的或被Ar取代的亞甲基，R2為H，R5為H或Ar，且R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基， 在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，且R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R2為H
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自化合物3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸或3-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基-3-{6-[2-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述的量大約為0.5μg-5mg。
35.權(quán)利要求30的方法，其中所述眼病為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
36.權(quán)利要求30的方法，其中所述眼病為黃斑變性。
37.權(quán)利要求30的方法，其中所述眼病為近視。
38.權(quán)利要求30的方法，其中所述眼病為眼組織胞漿菌病。
39.一種預(yù)防和/或治療患者由眼內(nèi)血管生成引起的眼病的方法，該方法包括將包含含有足以抑制眼血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的納米微粒的組合物注射到所述患者的眼玻璃體內(nèi)。
40.權(quán)利要求39的方法，其特征在于納米微粒包含生物相容性聚合物。
41.權(quán)利要求39的方法，其特征在于納米微粒包含可生物降解的聚合物。
42.權(quán)利要求41的方法，其特征在于所述聚合物為聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸與乙醇酸的共聚物(PLGA)、乳酸與己內(nèi)酯的共聚物、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚尿烷、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯。
43.權(quán)利要求39的方法，其特征在于所述組合物包含液體介質(zhì)，其中納米微粒分散在其中形成膠體懸浮液。
44.權(quán)利要求39的方法，其特征在于納米微粒具有大約為10nm至約500nm的直徑。
45.權(quán)利要求39的方法，其特征在于納米微粒具有大約為100nm至約200nm的直徑。
46.權(quán)利要求39的方法，其特征在于納米微粒通過溶劑置換方法制備。
全文摘要
利用整聯(lián)蛋白受體α
文檔編號A61K45/00GK1536998SQ02815103
公開日2004年10月13日 申請日期2002年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月1日
發(fā)明者H·M·本德爾, J·豪恩席爾德, U·朗, M·韋森爾, M·佛里德蘭德爾, H M 本德爾, 锏呂嫉露, 饗 申請人:默克專利有限公司