專利名稱：用于治療高血壓的含有單硝酸異山梨酯的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)，涉及到用于老年高血壓治療的新的藥物組合物。
背景技術(shù)：
高血壓藥物治療理論的新進(jìn)展在對(duì)高血壓患者的治療中，注重患者的長(zhǎng)期生存率是否得到顯著的改善，是近年來(lái)高血壓治療理論的一大進(jìn)步。以前認(rèn)為舒張壓(DBP)是決定高血壓嚴(yán)重性的較好的指標(biāo)，藥物治療的目標(biāo)也是把DBP降低到小于90、85或80mmHg。收縮壓(SBP)同時(shí)也降低，但降低的程度小于DBP，所以PP不能降到正常。結(jié)果表明盡管藥物治療使DBP降至正常，但心血管(CV)危險(xiǎn)并沒(méi)有進(jìn)一步的改善。近幾十年的流行病學(xué)研究表明收縮壓是CV危險(xiǎn)的更好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，脈壓(PP)增寬是獨(dú)立的CV危險(xiǎn)因素。增寬的PP可能是確定發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)性最大的高血壓患者的最強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，甚至在接受治療的高血壓患者也表明PP具有預(yù)后價(jià)值。脈壓已經(jīng)被認(rèn)識(shí)到是確定發(fā)生心肌梗死危險(xiǎn)性最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這在高血壓臨床治療學(xué)上具有重要的意義，是對(duì)高血壓治療認(rèn)識(shí)的一大進(jìn)步。這也可以解釋多年來(lái)在臨床高血壓治療中，血壓得到了有效控制而高血壓患者的長(zhǎng)期死亡率卻沒(méi)有改善，甚至有的大樣本臨床調(diào)查顯示死亡率有所下降。EWPHE、syst-Eur、syst-China三個(gè)臨床試驗(yàn)提示當(dāng)收縮壓恒定在160mmHg時(shí)，舒張壓越低(≤75mmHg)比舒張壓高(＞95mmHg)的患者兩年間的心血管事件發(fā)生率增高12％。這說(shuō)明脈壓越大的高血壓患者死亡率越高。近期公布的一個(gè)老年高血壓生存分析研究提示，收縮壓＜130mmHg，舒張壓在80～85mmHg的高血壓患者死亡率最低，而收縮壓＞160mmHg，舒張壓＜70mmHg這一組病人死亡率最高。平均動(dòng)脈壓及舒張壓與死亡率不相關(guān)，收縮壓及脈壓是死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。
單純性收縮性高血壓患者的動(dòng)脈彈性和順應(yīng)性顯著下降，動(dòng)脈波和反射波速率加快，反射波落入心臟的收縮期，動(dòng)脈波和反射波相遇時(shí)的瞬間血壓增高也是導(dǎo)致心血管事件的重要因素。
現(xiàn)今臨床對(duì)高血壓治療的現(xiàn)狀在高血壓患者的人群中，舒張壓(DBP)控制較易(≤90mmHg)，收縮壓(SBP)控制較難(≤140mmHg)。在傳統(tǒng)的高血壓治療方法中，將舒張壓作為一項(xiàng)重要的血壓控制目標(biāo)，現(xiàn)在看來(lái)是不正確的，對(duì)收縮壓和脈壓的控制是高血壓治療的新目標(biāo)，是對(duì)高血壓治療理念的新突破。然而在現(xiàn)在的臨床治療中，尚沒(méi)有理想的對(duì)收縮壓和脈壓具有很好效果的藥物。對(duì)很多的高血壓患者而言，往往是舒張壓易于控制，而收縮壓不能夠得到很好的控制。對(duì)于這些高血壓患者，傳統(tǒng)抗高血壓治療的結(jié)果是舒張壓得到了有效的控制，收縮壓仍然維持在較高的水平，脈壓增大，相對(duì)增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
因此，對(duì)傳統(tǒng)的高血壓和心血管疾病治療受到了挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)外正在積極進(jìn)行針對(duì)可改善動(dòng)脈彈性及順應(yīng)性藥物的臨床研究。尋找一種符合現(xiàn)在高血壓治療理念的理想藥物，既能夠降低有效的降低血壓，防止長(zhǎng)期血壓增高可能引起的各種并發(fā)癥，又能夠有效預(yù)防心肌梗死等心血管事件的發(fā)生，有效降低死亡率，符合我國(guó)近一億高血壓患者的利益。
單硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物在臨床中主要用于心肌缺血性疾病的治療，以前的藥理學(xué)研究認(rèn)為，硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛的機(jī)制主要是擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，從而降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)已經(jīng)粥樣硬化大動(dòng)脈的彈性，使得大動(dòng)脈的順應(yīng)性得到有效的恢復(fù)，脈壓差減小。在年輕人中，反射波在主動(dòng)脈瓣關(guān)閉后到達(dá)主動(dòng)脈，所以只影響DBP而不影響SBP，有助于增加冠脈灌注壓。在中央動(dòng)脈僵硬的患者中(高血壓患者或老年人)，脈搏波速度顯著增大，使得反射波落入心臟的收縮期，可使左心室和主動(dòng)脈收縮壓升高，主動(dòng)脈舒張壓降低。衰老時(shí)，中央動(dòng)脈的硬化程度增大，反射系數(shù)升高。臨床研究表明，單硝酸異山梨酯可以使動(dòng)脈波和反射波的增強(qiáng)系數(shù)下降50％，對(duì)收縮壓有著顯著的降低作用。這可能是硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛的機(jī)制之一。
現(xiàn)今對(duì)于高血壓的治療，單一藥物往往不能夠取得理想的療效，臨床上常常將兩種或兩種以上的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，可以取得較好的降壓療效，但仍然無(wú)法克服在平均動(dòng)脈壓降低的同時(shí)，使得脈壓增大的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
我們魯南制藥股份有限公司緊跟硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛作用機(jī)制研究的前沿，根據(jù)近來(lái)的臨床試驗(yàn)和高血壓治療的最新理念，我們結(jié)合現(xiàn)有抗高血壓藥物的療效特點(diǎn)，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用，用于在臨床上傳統(tǒng)抗高血壓治療無(wú)效的頑固性收縮壓升高的患者，或者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后，反射性心動(dòng)過(guò)速較為嚴(yán)重的患者，經(jīng)過(guò)多年的大樣本臨床試驗(yàn)，取得了很好的臨床療效。單硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物與現(xiàn)有的抗高血壓藥物相比較，具有獨(dú)特的作用機(jī)理，臨床上主要用于抗心絞痛的治療，我們?cè)谂R床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯與幾乎所有的降血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，在降低收縮壓方面存在著協(xié)同效應(yīng)，其中與鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效果最為理想，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。其中最具有意義的是它們的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)高血壓患者收縮壓的降低最為明顯，有效減小了脈壓差，大大降低了高血壓患者各種心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性，這可能對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率有著重要的意義。因此，本發(fā)明所提供的含有單硝酸異山梨酯的抗高血壓藥物組合物，突破了長(zhǎng)期以來(lái)臨床上抗高血壓治療的一個(gè)誤區(qū)，即單純追求降壓目標(biāo)，尤其是對(duì)舒張壓的降低作用，而忽視了高血壓病人的長(zhǎng)期生存率，使得對(duì)高血壓治療失去了其最根本的意義。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面一、單硝酸異山梨酯與鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等具有很好的協(xié)同性降壓作用，對(duì)于臨床上常見(jiàn)的頑固性高血壓患者具有較好的療效。
二、本發(fā)明的組合物與傳統(tǒng)的抗高血壓藥物相比較，在對(duì)平均動(dòng)脈壓顯著降低的同時(shí)，對(duì)收縮壓和脈壓差也具有較好的降低作用，克服了很多高血壓患者使用傳統(tǒng)藥物后的脈壓增大。
三、本發(fā)明的組合物在有效降低血壓的同時(shí)，避免了高血壓患者反射性心動(dòng)過(guò)速，交感活性升高，水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生。
四、長(zhǎng)期使用本發(fā)明的組合物，對(duì)高血壓患者的長(zhǎng)期生存率具有有益的影響，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問(wèn)題?？傊?，本發(fā)明含有單硝酸異山梨酯的抗高血壓組合物對(duì)于高血壓的治療具有革命性的意義，本發(fā)明的組合物所取得的長(zhǎng)期臨床療效在高血壓治療史上是前所未有的。
我們根據(jù)前期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，和各種抗高血壓藥物的理化性質(zhì)，從眾多的可藥用的輔料中選擇了淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素4000(HPMC--4M)、HPMC--15M、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纖維素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或乙烯-醋酸乙烯共聚物等，將單硝酸異山梨酯與尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、吡那地爾、米諾地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪、酮色林、普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛、酚妥拉明等抗高血壓藥物制備成患者便于長(zhǎng)期服用的復(fù)方制劑，并進(jìn)行了初步的動(dòng)物試驗(yàn)，取得了理想的效果。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。以下均為1000片的處方量。
實(shí)施例1單硝酸異山梨酯尼群地平緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 15g淀粉 50gL--HPC 20g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g處方B尼群地平 15gHPMC--4M 20gHPMC--15M30g微晶纖維素 20gPVP 8g微粉硅膠 35g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的尼群地平、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例2單硝酸異山梨酯卡托普利片單硝酸異山梨酯 10g卡托普利50g
淀粉 60g微晶纖維素 100gL-HPC 30g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、卡托普利、淀粉、微晶纖維素和L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例3單硝酸異山梨酯硝苯地平緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 20g淀粉 100g羧甲基淀粉鈉 10g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g處方B硝苯地平 15g十六醇 10g單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 40g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的硝苯地平、十六醇、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例4單硝酸異山梨酯依那普利片單硝酸異山梨酯 15g依那普利 10g乳糖 20g微晶纖維素 30g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、依那普利、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例5單硝酸異山梨酯酒石酸美托洛爾緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 15g淀粉 100g羧甲基淀粉鈉 10g8％PVPk30醇溶液 適量硬脂酸鎂 1g處方B酒石酸美托洛爾 100g十八醇 10g山榆酸甘油酯 20g微晶纖維素 40g3％乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g制備工藝
將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的酒石酸美托洛爾、十八醇、山榆酸甘油酯、微晶纖維素分別過(guò)100目篩，混勻、加5％乙基纖維素?zé)o水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例6單硝酸異山梨酯卡維地洛緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 20g微晶纖維素 100g豫膠化淀粉 10g10％淀粉漿 適量滑石粉 1g處方B卡維地洛 20g乙基纖維素 8g單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 40gPVP 8g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和微晶纖維素、豫膠化淀粉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的卡維地洛、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例7單硝酸異山梨酯氯沙坦膠囊單硝酸異山梨酯 15g
氯沙坦 20g乳糖 20g微晶纖維素 30g羧甲基淀粉鈉 5g10％淀粉漿 適量制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、氯沙坦、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例8單硝酸異山梨酯、卡托普利與吡那地爾緩釋膠囊處方A單硝酸異山梨酯 15g賴諾普利 5g空白丸芯 200g羧甲基纖維素鈉 10g羧甲基淀粉鈉 40g7％PVP醇溶液 適量制備工藝將單硝酸異山梨酯、賴諾普利過(guò)160目篩，羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩，處方量稱取，混溶于7％PVP乙醇溶液中(溶劑為60-70％乙醇)。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL(入風(fēng)風(fēng)門(mén)壓力)3bar，CAP1(霧化壓力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速145rpm，50℃烘干。
處方B(一)含藥丸芯的制備吡那地爾80g空白丸芯200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 適量制備工藝將吡那地爾過(guò)160目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL2bar，CAP1 0.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵12％，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)，50℃烘干。造粒結(jié)束。
含藥丸芯 500g丙烯酸樹(shù)脂RS 100 10g丙烯酸樹(shù)脂RL 100 10g聚乙二醇-60002g滑石粉 3g95％乙醇 適量制備工藝處方量稱取含藥丸芯，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入風(fēng)溫度30℃，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵7％，噴入丙烯酸樹(shù)脂RS 100與丙烯酸樹(shù)脂RL 100的乙醇溶液。包衣結(jié)束。
將處方A和處方B所得的含藥小丸按照重量比為1∶1進(jìn)行膠囊填充即可。
本實(shí)施例中的丙烯酸樹(shù)脂可以用相同數(shù)量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。
實(shí)施例9魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)高血壓治療的臨床試驗(yàn)我們魯南制藥股份有限公司在魯南欣康(單硝酸異山梨酯)的研發(fā)和生產(chǎn)一直處于國(guó)內(nèi)的領(lǐng)先水平，原料藥的生產(chǎn)填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，近年來(lái)緊跟硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛作用機(jī)制研究的前沿，與多家醫(yī)院聯(lián)合，創(chuàng)造性地提出將我公司生產(chǎn)的魯南欣康與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用，用于在臨床上傳統(tǒng)抗高血壓治療無(wú)效的頑固性收縮壓升高的患者，或者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后，反射性心動(dòng)過(guò)速較為嚴(yán)重的患者，經(jīng)過(guò)多年的大樣本臨床試驗(yàn)，取得了很好的臨床療效。單硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物與現(xiàn)有的抗高血壓藥物相比較，具有獨(dú)特的作用機(jī)理，臨床上主要用于抗心絞痛的治療，我們?cè)谂R床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯與鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果?，F(xiàn)將其中的一部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布如下。
一、病例選擇年齡位于60-70歲之間的老年高血壓患者，沒(méi)有明顯的其它心腦血管系統(tǒng)疾病史，經(jīng)傳統(tǒng)抗高血壓治療臨床療效不佳的患者，均可參加本試驗(yàn)。
二、用藥方案將所有參加本試驗(yàn)的患者按照收縮壓的水平和年齡水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在聯(lián)合使用魯南欣康和其它抗高血壓藥物前，分別使用相同劑量的魯南欣康2周和其它抗高血壓藥物2周，第5周起聯(lián)合使用和以前相同劑量的前兩種藥物；對(duì)照組僅使用除魯南欣康外相應(yīng)的抗高血壓藥物，為了達(dá)到有效降壓的目的，其使用劑量要高于試驗(yàn)組劑量。
三、觀察指標(biāo)在試驗(yàn)中，我們主要觀察了患者的收縮壓、脈壓、藥物使用后的心率增加和患者的8年生存率以及部分藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率?；颊咴谟盟幒?周，統(tǒng)一在上午10:30測(cè)量血壓。
四、試驗(yàn)結(jié)果1.單硝酸異山梨酯與尼群地平聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有160例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組89例，對(duì)照組71例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用尼群地平2周，15mg/天，分三次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對(duì)照組每天使用30mg的尼群地平，分三次服用。對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管疾病而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和尼群地平聯(lián)合用藥對(duì)患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對(duì)舒張壓并沒(méi)有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而尼群地平亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和尼群地平的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了尼群地平在使用過(guò)程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過(guò)速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒(méi)有引起交感活性的明顯增高，這可能對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率產(chǎn)生有益的影響。聯(lián)合用藥組的8年生存率明顯高于單獨(dú)用藥的尼群地平對(duì)照組。
表1.單硝酸異山梨酯與尼群地平聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓脈壓 心率增加 8年生存率試驗(yàn)組用藥前 178±12.2 115±8.9 63±6.5試驗(yàn)組第2周166±9.5111±8.6 55±4.3 3.0±2.9試驗(yàn)組第5周165±12.0 94±8.7 71±5.2 8.2±6.7試驗(yàn)組第9周144±9.9**&&$$92±8.1**$$52±5.6**&&$$4.3±2.3$$87.3％$$對(duì)照組用藥前 177±11.8 114±9.0 63±7.1對(duì)照組第2周158±11.7*75±8.8**83±8.6**21.6±15.8 65.5％**與用藥前比較，P＜0.01，*與用藥前比較，P＜0.05.
&&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01.
$$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.01.
2.單硝酸異山梨酯與硝苯地平聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有150例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組79例，對(duì)照組71例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用硝苯地平2周，15mg/天，分三次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對(duì)照組每天使用45mg的硝苯地平，分三次服用。對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和硝苯地平聯(lián)合用藥對(duì)患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對(duì)舒張壓并沒(méi)有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而硝本地平亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和硝苯地平的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量硝苯地平在使用過(guò)程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過(guò)速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒(méi)有引起交感活性的明顯增高，這可能對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率產(chǎn)生有益的影響。聯(lián)合用藥組的8年生存率明顯高于單獨(dú)用藥的硝苯地平對(duì)照組。
表2.單硝酸異山梨酯與硝苯地平聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓 脈壓心率增加8年生存率試驗(yàn)組用藥前176±14.3114±10.162±7.8試驗(yàn)組第2周 167±10.4111±9.0 56±6.3 3.6±3.1試驗(yàn)組第5周 162±12.696±7.5 66±5.8 7.5±4.8試驗(yàn)組第9周 136±10.2**&&$90±8.0**$46±5.1**&&$$4.7±2.1$$86.6％$$對(duì)照組用藥前178±13.4115±11.763±6.0對(duì)照組第2周 150±12.8**81±8.5**83±7.2**18.6±7.7 70.5％**與用藥前比較，P＜0.01.
&&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01.
$$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.01，$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.05.
3.單硝酸異山梨酯與卡托普利聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有165例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組86例，對(duì)照組79例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用卡托普利2周，75mg/天，分三次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對(duì)照組每天使用300mg的卡托普利，分三次服用。對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，以觀察藥物療效和不良反應(yīng)的情況。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和卡托普利聯(lián)合用藥對(duì)患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對(duì)舒張壓并沒(méi)有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而卡托普利亞臨床劑量未能夠產(chǎn)生顯著的降壓效應(yīng)，由于本試驗(yàn)所選擇的病例均是較難治療的頑固性高血壓患者，臨床大劑量使用也未能夠取得理想的療效，且干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，。單硝酸異山梨酯和卡托普利的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量卡托普利在使用過(guò)程中出現(xiàn)的皮疹、干咳等不良反應(yīng)。長(zhǎng)期隨訪調(diào)查的結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組的患者用藥依從性較好，大多患者均能夠堅(jiān)持用藥，而大劑量的卡托普利對(duì)照組因降壓效應(yīng)較小，不良反應(yīng)嚴(yán)重，絕大多數(shù)患者未能夠堅(jiān)持用藥1年以上。
表3.單硝酸異山梨酯與卡托普利聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓脈壓 皮疹、干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組用藥前 177±13.9114±9.6 62±6.0試驗(yàn)組第2周 167±12.5112±8.7 55±4.8試驗(yàn)組第5周 166±13.6110±9.0 56±5.7 12.6％試驗(yàn)組第9周 148±11.8**&&$$100±7.9*48±4.5**&&$$11.9％$$對(duì)照組用藥前 178±12.7117±9.2 61±6.4對(duì)照組第2周 160±12.4*101±8.3**59±5.3 27.8％**與用藥前比較，P＜0.01，*與用藥前比較，P＜0.05.
&&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01.
$$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.01.
4.單硝酸異山梨酯與吡那地爾聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有168例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組91例，對(duì)照組77例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用吡那地爾緩釋膠囊2周，25mg/天，分兩次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對(duì)照組每天使用75mg的吡那地爾緩釋膠囊，分兩次服用。對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，以觀察用藥的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和吡那地爾聯(lián)合用藥對(duì)患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對(duì)舒張壓并沒(méi)有明顯的影響，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果，而吡那地爾亞臨床劑量和常規(guī)臨床劑量均使脈壓增大。單硝酸異山梨酯和吡那地爾的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了吡鈉地爾在使用過(guò)程中出現(xiàn)的反射性心動(dòng)過(guò)速不良反應(yīng)，在降低了血壓的同時(shí)，并沒(méi)有引起交感活性的明顯增高，這可能對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率產(chǎn)生有益的影響。另外，對(duì)照組吡那地爾的用量相對(duì)較大，水腫發(fā)生率較高，聯(lián)合用藥在取得有效降壓效果的同時(shí)，顯著降低了水腫的發(fā)生率。聯(lián)合用藥組的8年生存率與對(duì)照組的比較目前正在觀察之中。
表4.單硝酸異山梨酯與吡那地爾聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓 脈壓 心率增加 水腫發(fā)生率試驗(yàn)組用藥前 179±13.2115±9.1 64±6.3試驗(yàn)組第2周 165±10.8111±8.7 54±6.22.0±3.0試驗(yàn)組第5周 163±11.991±9.572±5.710.5±5.3 19.3％試驗(yàn)組第9周 141±11.2**&&$89±8.4**$$52±6.6**&&$$6.7±5.7$$8.6％&$$對(duì)照組用藥前 178±12.5114±8.8 64±6.1對(duì)照組第2周 157±13.0**70±8.9**87±7.2**25.5±10.4 35.8％**與用藥前比較，P＜0.01.
&&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01，&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.05.
$$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.01，$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.05.
5.單硝酸異山梨酯與美托洛爾聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)參加本試驗(yàn)的患者共有180例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組81例，對(duì)照組99例。試驗(yàn)組先使用魯南欣康2周，20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；停藥1周后再使用美托洛爾2周，100mg/天，分兩次服用，兩藥的使用劑量均低于臨床常用劑量，第7周起聯(lián)合使用上述兩種藥物，每天的使用劑量同前。對(duì)照組每天使用300mg的美托洛爾，分兩次服用，開(kāi)始劑量根據(jù)具體情況可適當(dāng)減量。對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組的患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，單硝酸異山梨酯和美托洛爾聯(lián)合用藥對(duì)患者的收縮壓取得了顯著的協(xié)同性降壓作用，而對(duì)舒張壓影響不大，因而在明顯降低收縮壓的同時(shí)，使脈壓也產(chǎn)生了顯著的下降，取得了理想的降壓效果。單硝酸異山梨酯和美托洛爾的亞臨床劑量聯(lián)合應(yīng)用明顯的糾正了大劑量美托洛爾在使用過(guò)程中出現(xiàn)的眩暈、頭疼、疲倦等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥組的8年生存率稍高于單獨(dú)用藥的美托洛爾對(duì)照組，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)照組的患者生活質(zhì)量下降明顯。
表5.單硝酸異山梨酯與美托洛爾聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓脈壓眩暈、頭疼、疲 8年生存率倦等不良反應(yīng)試驗(yàn)組用藥前 177±13.5 114±8.5 63±5.1試驗(yàn)組第2周 165±11.8 111±6.7 54±4.8 3.6％試驗(yàn)組第5周 160±16.0 102±9.3 58±5.4 12.5％試驗(yàn)組第9周 142±12.7**&96±8.7**46±5.0**&&$$1.8％&&$$88.6％對(duì)照組用藥前 177±13.9 115±7.8 62±6.1對(duì)照組第2周 148±16.6**88±10.4**60±5.2 22.0％ 81.5％**與用藥前比較，P＜0.01.
&&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01，&與試驗(yàn)組第5周比較，P＜0.01.
$$與對(duì)照組第2周比較，P＜0.01.
6.單硝酸異山梨酯與非洛地平、依那普利聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的臨床試驗(yàn)鈣離子拮抗劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在降低血壓方面有著良好的協(xié)同作用，國(guó)外早已有復(fù)方制劑上市，參加本試驗(yàn)的患者共有215例，按年齡和收縮壓水平隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組90例，對(duì)照組125例。試驗(yàn)組使用魯南欣康20mg/天，分別在晨起和下午2點(diǎn)服用；非洛地平10mg/天，分兩次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用，三種藥物的使用劑量均低于臨床常用劑量。對(duì)照組使用非洛地平10mg/天，分兩次服用，依那普利5mg/天，早晨一次服用。在用藥后的第2周和第10周進(jìn)行血壓的測(cè)定，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，將因非心腦血管因素而死亡的患者或未能夠堅(jiān)持用藥的患者剔除本試驗(yàn)，計(jì)算8年的生存率。結(jié)果表明，在試驗(yàn)組的患者中，使用2周后，單硝酸異山梨酯的加入對(duì)患者收縮壓的進(jìn)一步降低取得了顯著的協(xié)同性降壓作用。在用藥的第20周，對(duì)照組患者出現(xiàn)了一定程度的耐藥，試驗(yàn)組單硝酸異山梨酯的加入有效防止了患者耐藥的產(chǎn)生。試驗(yàn)組的8年生存率顯著高于對(duì)照組。
表6.單硝酸異山梨酯與非洛地平、依那普利聯(lián)合使用的降壓療效比較收縮壓 舒張壓 脈壓 8年生存率試驗(yàn)組用藥前 179±13.0116±9.3 63±5.6試驗(yàn)組第2周 132±11.5**90±7.9**42±5.1**試驗(yàn)組第20周 136±10.8**$$92±8.2**44±5.8**$$93.5％$$對(duì)照組用藥前 179±12.9115±9.0 64±6.7對(duì)照組第2周 147±12.0**91±8.1**56±5.9*對(duì)照組第20周 157±11.4*98±8.6**59±6.278.6％**與用藥前比較，P＜0.01，*與用藥前比較，P＜0.05.
$$與對(duì)照組第20周比較，P＜0.01.
權(quán)利要求
1.一種用于治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它含有活性成分單硝酸異山梨酯。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它除了含有單硝酸異山梨酯外，還含有其它降壓藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的降壓藥物，它包括鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑。
4.如權(quán)利要求3所述的鈣離子拮抗劑，它是尼群地平、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平。
5.如權(quán)利要求3所述的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑，它是卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、賴諾普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、纈沙坦或伊貝沙坦。
6.如權(quán)利要求3所述的血管擴(kuò)張劑，它是吡那地爾、米諾地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、卡屈嗪、布屈嗪或酮色林。
7.如權(quán)利要求3所述的腎上腺素受體阻滯劑，它是普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾、卡維地洛或酚妥拉明。
8.如權(quán)利要求2所述的用于治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它還含有下列非活性成分中的一種或多種，它們是淀粉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素4000(HPMC--4M)、HPMC--15M、微品纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乳糖、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、乙基纖維素(EC)、硬脂酸、聚乙二醇-6000、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、十六醇、十八醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或乙烯-醋酸乙烯共聚物。
全文摘要
脈壓(PP)增寬是獨(dú)立的心血管(CV)危險(xiǎn)因素。本發(fā)明將單硝酸異山梨酯與其它抗高血壓藥物聯(lián)合使用，取得了很好的臨床療效。單硝酸異山梨酯與幾乎所有的降血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，在降低收縮壓方面存在著協(xié)同效應(yīng)，其中與鈣離子拮抗劑、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、腎上腺素受體阻滯劑等抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效果最為理想，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。
文檔編號(hào)A61K31/401GK1634022SQ200410096170
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司