專利名稱：一種含有氧氣微囊的眼用制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種含有氧氣微囊的眼用制劑領(lǐng)域，主要用于防治由于缺氧導(dǎo)致的各種眼部疾病，尤其適用于角膜損傷。
背景技術(shù)：
角膜(Cornea)是眼睛最前面的透明部分，覆蓋虹膜、瞳孔及前房，并為眼睛提供大部分屈光力。加上晶體的屈光力，光線便可準(zhǔn)確地聚焦在視網(wǎng)膜上構(gòu)成影像。角膜有十分敏感的神經(jīng)末梢，如有外物接觸角膜，眼瞼便會(huì)不由自主地合上以保護(hù)眼睛。由于角膜沒有血管，為了保持透明，通過淚液及房水獲取養(yǎng)份及氧氣。角膜分為五層，由前向后依次為上皮細(xì)胞層(印ithelium)、前彈カ層(lamina elastica anterior 又稱 Bowman 月旲)、基質(zhì)層(stroma)、后彈カ層(lamina elasticaporterior又稱Descemet膜)、內(nèi)皮細(xì)胞層(endothelium)。上皮細(xì)胞層厚約50 μ m,占整個(gè)角膜厚度的10%，由5 6層細(xì)胞所組成，角膜周邊部上皮增厚，細(xì)胞增加到8 10層。角膜炎是因角膜外傷，細(xì)菌及病毒侵入角膜引起的炎癥。隱形眼鏡不適當(dāng)?shù)呐浯饕矔?huì)干擾正常的代謝途徑，引起細(xì)胞形態(tài)的改變和角膜水腫。角膜疾病是ー種常見的眼病，因?yàn)樘弁吹母惺芷鞣植加诮悄け韺?，造成患者眼部劇烈的疼痛，表現(xiàn)為畏光、流淚等，十分痛苦。雖然臨床上有多種治療措施，但療效不滿意，主要表現(xiàn)為治愈慢，止痛效果差。角膜新陳代謝需要氧氣，由于角膜沒有血管，所需氧氣約80%來自外界空氣，15%來自角膜緣血管網(wǎng)，5%由房水供給。缺氧時(shí)，可使角膜混濁，腫脹，厚度増加。但是角膜不能直接使用空氣中的氧，空氣中的氧氣必須溶于淚液中才能被角膜利用。所以眼干癥患者和長(zhǎng)期佩戴隱形眼鏡人群均會(huì)由于角膜缺氧而造成角膜不適或損傷。角膜的葡萄糖代謝最重要的環(huán)節(jié)是通過三羧酸或檸檬酸循環(huán)進(jìn)行糖酵解，在有氧酵解中共產(chǎn)生8個(gè)ATP分子，而在無氧酵解中僅產(chǎn)生2個(gè)ATP分子。其次.是通過戍糖磷酸途徑或磷酸己糖支路直接氧化葡萄糖。由于角膜的正常新陳代謝和組織修復(fù)均需要氧氣參與，氧氣被認(rèn)為是角膜維持正常生理功能最重要的物質(zhì)，即使是很小的減少氧氣的供應(yīng)，都可能會(huì)傷害到角膜的健康。有研究指出，角膜必需的臨界氧濃度為20.9%，即大氣中的氧濃度，任何隱形眼鏡佩戴者，小于這個(gè)濃度的氧供應(yīng)，最終均會(huì)影響角膜生理學(xué)?；谘鯕鈱?duì)角膜的重要性，現(xiàn)在的隱形眼鏡片均需要有高氧氣透過率，并且睡覺時(shí)必需摘下。在臨床治療各種眼角膜炎癥時(shí)，有的醫(yī)生采用給患眼吹氧氣的方法，增加療效，縮短療程。
目前中國(guó)有4500萬人佩戴隱形眼鏡，美國(guó)有3800萬人。因戴隱形眼鏡而引發(fā)角膜炎的患者占角膜炎發(fā)病總?cè)藬?shù)65%，引發(fā)的角膜外傷占發(fā)病總?cè)藬?shù)的32%，造成眼神經(jīng)麻痹的人數(shù)占發(fā)病總?cè)藬?shù)的44%，引發(fā)角膜變性的人數(shù)占發(fā)病總?cè)藬?shù)的59%。發(fā)病的主要原因是角膜缺氧，解決的原則是最大程度地増加角膜表面的氧氣供應(yīng)量。解決的辦法一是增加隱形眼鏡的透氧率，ニ是外源性供氧。在隱形眼鏡透氧率很難再提高的情況下，外源性供氧就顯得十分重要，也是未來的發(fā)展趨勢(shì)。但到目前為止，還未發(fā)現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外通過氧氣微囊給角膜供氧的先例和報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明ー種含有氧氣微囊的眼用制劑及制備方法，其目的在于通過氧氣微囊為眼角膜提供氧氣增加一個(gè)新的途徑。技術(shù)方案
ー種含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在干該制劑為流動(dòng)的半固體凝膠制劑，該制劑由下列組分組成
氧氣占該制劑總體積的5 70%，氧氣濃度為5 100% ;表面活性劑占該制劑總重量 的O. I 50%，等滲調(diào)節(jié)劑占該制劑總重量的O. I 2. 5%，增稠劑占該制劑總重量的O. I 40%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)制劑pH值為6. 8 8. 6的量，余量為水。所述的表面活性劑是選自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酷、甘油単油酸酯中的ー種或ー種以上的混合物。所述的增稠劑是選自下列卡波姆、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的ー種或ー種以上的混合物。所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鉀、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的一種或ー種以上的混合物。所述的pH調(diào)節(jié)劑是選自氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸、磷酸鈉鹽、硼酸、硼酸鹽中的ー種。氧氣的濃度為5 100%，其中的氧氣中或加入氮?dú)饣蚱渌麣怏w。ー種如上所述含有氧氣微囊眼用制劑的制備方法，其特征在干取處方量的增稠劑浸泡于水中一定時(shí)間，使其充分溶漲；另取等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑加水溶解或使其均勻分散，與增稠劑溶液合并，加水至全量，攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為6. 8 8. 6 ;將氧氣調(diào)成含氧量為5 100%，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊；分裝到塑料滴眼瓶中，滅菌方式為全過程無菌操作或成品Co60輻射滅菌。優(yōu)點(diǎn)效果
氧是維持角膜正常生理機(jī)能的必需物質(zhì)。角膜受到損傷后的康復(fù)需要氧氣參與新陳代謝；因佩戴隱形眼鏡造成眼角膜接觸氧氣量減少，會(huì)導(dǎo)致眼角膜水腫、渾濁。本發(fā)明通過氧氣微囊給眼部供氧，解決角膜缺氧問題，研究出ー種安全有效、簡(jiǎn)便實(shí)用的供氧方式，防治角膜因缺氧而引起的各種病變。本發(fā)明通過制備含有大量氧氣微囊的滴眼劑，給眼部提供充足的氧氣，改善角膜缺氧狀態(tài)，加快角膜炎的治療，防治因佩戴角膜隱形眼鏡造成的角膜缺氧而引起的角膜損傷。本發(fā)明國(guó)內(nèi)外首次制備氧氣微囊給角膜供氧，方法安全有效，方便實(shí)用，創(chuàng)造性地提供ー種角膜供氧方式。實(shí)施方式
本發(fā)明是ー種含有氧氣微囊的眼用制劑，該制劑中，含有大量的氧氣微囊，液體中也飽和溶解了氧氣。滴入眼內(nèi)時(shí)，有充足的氧氣和角膜接觸，可被角膜吸收利用以維持其正常的生理功能。隱形眼鏡佩戴者因角膜接觸氧氣量減少，會(huì)導(dǎo)致眼角膜水腫、渾濁，本發(fā)明就可解決這類角膜缺氧問題。本發(fā)明也可通過外眼滴入，使氧氣分子通過外眼進(jìn)入玻璃體，從而給視網(wǎng)膜供氧，改善糖尿病患者眼底缺氧的狀態(tài)，抑制缺氧誘導(dǎo)因子-I a (HIF-1 α )的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，防止糖尿病視網(wǎng)膜新生血管的生成，阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。ー種含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于該制劑由下列組分組成
氧氣占該制劑總體積的5 70%，氧氣濃度為5 100% ;表面活性劑占該制劑總重量的O. I 50%，等滲調(diào)節(jié)劑占該制劑總重量的O. I 2. 5%，增稠劑占該制劑總重量的O. I 40%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)制劑pH值為6. 8 8. 6的量；余量為水。 所述的表面活性劑是選自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酷、甘油単油酸酯中的ー種或ー種以上的混合物。所述的增稠劑是選自下列卡波姆、聚こ烯醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或ー種以上的混合物。所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鉀、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的ー種或ー種以上的混合物。所述的PH調(diào)節(jié)劑是采用氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸、磷酸鈉鹽、硼酸、硼酸鹽中的ー種。ー種含有氧氣微囊眼用制劑的制備方法，其特征在于取處方量的增稠劑浸泡于水中；另取等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑加水溶解或使其均勻分散，與增稠劑溶液合并，加水至全量，攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為6. 8 8. 6 ;將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為5 100%，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊；分裝到塑料滴眼瓶中，滅菌方式為全過程無菌操作或成品Co60福射滅囷。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一歩詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受實(shí)施例所限。實(shí)施例I :
處方
30% 氧氣500ml
泊洛沙姆20. Og
大豆磷脂12. Og
甘油12. 5g
卡波姆2. Og
氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. 2
水余量
制成1000ml。制法取處方量的卡波姆浸泡于水中12小時(shí)；另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均勻分散在水中，與卡波姆溶液合并，加水至500ml，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為7. 3，用200目不銹鋼網(wǎng)過濾。將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為30%濃度，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，體積至IOOOml止，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊，分裝到塑料滴眼瓶中，成品Co60輻射滅菌。實(shí)施例2
處方
45% 氧氣300ml
泊洛沙姆15. Og
大豆磷脂12. Og
氯化鈉4.9g
卡波姆2. Og
氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. 7
水700ml
制成1000ml。制法取處方量的卡波姆浸泡于水中12小時(shí)，另取氯化鈉、泊洛沙姆、大豆磷脂溶解及均勻分散在水中，與卡波姆溶液合并，加水至700ml，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH值為7. 4，用200目不銹鋼網(wǎng)過濾，121°C滅菌30分鐘，冷卻至室溫。將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為45%濃度，過O. 22 μ m微孔濾膜，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，體積至IOOOml止，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊，分裝到塑料滴眼瓶中，此過程為無菌操作。實(shí)施例3
處方
90% 氧氣700ml
泊洛沙姆18. Og
卵磷脂12. Og
甘油7. 5g
玻璃酸鈉6. Og
氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為8. 2
水300ml
制成1000ml。制法取處方量的玻璃酸鈉浸泡于水中15小時(shí)，另取甘油、泊洛沙姆、卵磷脂均勻分散在水中，與玻璃酸鈉溶液合并，加水至300ml，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為
7.2，用200目不銹鋼網(wǎng)過濾，121°C滅菌30分鐘，冷卻至室溫。將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為90%濃度，過O. 22 μ m微孔濾膜，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，體積至IOOOml止，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊，分裝到塑料滴眼瓶中，此過程為無菌操作。實(shí)施例4
處方
21% 氧氣700ml
泊洛沙姆12. Og
大豆磷脂6. Og
甘油7. 5g羥苯甲纖維素3. Og
氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為6. 8
水300ml
制成1000ml。制法取處方量的羥苯甲纖維素浸泡于水中10小時(shí)，另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均勻分散在水中，與羥苯甲纖維素溶液合并，加水至300ml，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH值為6.8，用200目不銹鋼網(wǎng)過濾，121°C滅菌30分鐘，冷卻至室溫。將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為21%濃度，過O. 22 μ m微孔濾膜，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，體積至IOOOml止，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊，分裝到塑料滴眼瓶中，此過程為無菌操作。實(shí)施例5
處方
40% 氧氣500ml
泊洛沙姆3. Og
大豆磷脂5. Og
甘油7. 5g
聚こニ醇400I. Og
卡波姆2. Og
氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7. 2
水500ml
制成IOOOml
制法取處方量的卡波姆、聚こニ醇浸泡于水中12小時(shí)，另取甘油、泊洛沙姆、大豆磷脂均勻分散在水中，與卡波姆、聚こニ醇溶液合并，加水至500ml，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)PH值為7.2，用200目不銹鋼網(wǎng)過濾，121°C滅菌30分鐘，冷卻至室溫。將醫(yī)療用氧氣調(diào)成含氧量為40%濃度，過O. 22 μ m微孔濾膜，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，體積至IOOOml止，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊，分裝到塑料滴眼瓶中，此過程為無菌操作。氧氣占該制劑總體積的5 70%是這樣測(cè)算的，即通入氧氣后該制劑増加部分的體積。氧氣的濃度太高，有時(shí)會(huì)使該制劑氧化，增加了存儲(chǔ)和運(yùn)輸?shù)碾y度，所以氧氣中或摻有氮?dú)饣蚱渌麣怏w，如惰性氣體、ニ氧化碳等。應(yīng)用實(shí)例與效果對(duì)比
動(dòng)物試驗(yàn)取日本大耳白家兔，體重2公斤，雌雄不分，將無屈光度數(shù)的隱形眼鏡戴入兔雙眼內(nèi)，連續(xù)晝夜佩戴。隨機(jī)分組，每組10只家兔，分富氧滴眼液組、對(duì)照組。富氧滴眼液組給ー側(cè)兔眼摘下隱形眼鏡，每天滴入富氧滴眼液4次，毎次2滴，滴入后兔眼被動(dòng)閉合30秒，之后重新戴上隱形眼鏡。對(duì)照組給ー側(cè)兔眼摘下隱形眼鏡，每天滴入生理鹽水4次，毎次2滴，滴入后兔眼被動(dòng)閉合30秒，之后重新戴上隱形眼鏡。每7天按角膜刺激評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)打分，并測(cè)定角膜厚度，Schirmer法測(cè)定淚液分泌量，測(cè)定淚膜破裂時(shí)間，連續(xù)試驗(yàn)28天。試驗(yàn)結(jié)果表明，富氧滴眼液組角膜各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組。本發(fā)明的制劑可適用于各種角膜損傷、配帶隱形眼鏡的人群及糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，均有保健和治療的作用。·
權(quán)利要求
1.一種含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于該制劑為流動(dòng)的半固體凝膠制劑，該制劑由下列組分組成 氧氣占該制劑總體積的5 70%，氧氣濃度為5 100% ;表面活性劑占該制劑總重量的O. 1 50%，等滲調(diào)節(jié)劑占該制劑總重量的O. I 2. 5%，增稠劑占該制劑總重量的O. I 40%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)制劑pH值為6. 8 8. 6的量，余量為水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于所述的表面活性劑是選自下列泊洛沙姆、大豆磷脂、卵磷脂、聚山梨酯、甘油單油酸酯中的一種或一種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于所述的增稠劑是選自下列卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素中的一種或一種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鉀、甘油、葡萄糖、甘露糖醇中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑是選自氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、磷酸、磷酸鈉鹽、硼酸、硼酸鹽中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有氧氣微囊的眼用制劑，其特征在于氧氣的濃度為5 100%，其中的氧氣中或加入氮?dú)饣蚱渌麣怏w。
7.—種如權(quán)利要求I所述含有氧氣微囊眼用制劑的制備方法，其特征在于取處方量的增稠劑浸泡于水中一定時(shí)間，使其充分溶漲；另取等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑加水溶解或使其均勻分散，與增稠劑溶液合并，加水至全量，攪拌均勻，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值為6. 8 .8.6 ;將氧氣調(diào)成含氧量為5 100%，通入上述溶液中，邊通氣邊高速攪拌，使溶液中形成包含有大量氧氣的細(xì)小微囊，然后用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，形成穩(wěn)定的氧氣微囊；分裝到塑料滴眼瓶中，滅菌方式為全過程無菌操作或成品Co60輻射滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有氧氣微囊的眼用制劑領(lǐng)域，主要用于防治由于缺氧導(dǎo)致的各種眼部疾病，尤其適用于角膜損傷。其特征在于該制劑為流動(dòng)的半固體凝膠制劑，該制劑由下列組分組成氧氣占該制劑總體積的5～70%,氧氣濃度為5～100%；表面活性劑占該制劑總重量的0.1～50%，等滲調(diào)節(jié)劑占該制劑總重量的0.1～2.5%，增稠劑占該制劑總重量的 0.1～40%，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)制劑pH值為6.8～8.6的量，余量為水。本發(fā)明的目的為角膜受到損傷、因佩戴隱形眼鏡造成眼角膜接觸氧氣量減少，會(huì)導(dǎo)致眼角膜水腫、渾濁，本發(fā)明通過氧氣微囊給眼部供氧，解決角膜缺氧問題。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102973594SQ20121055421
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者李洪江, 才鳳, 李雙 申請(qǐng)人:李洪江