專利名稱：經(jīng)口、鼻給藥的組合物、噴霧劑、輔助制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于經(jīng)口、鼻給藥的組合物、制劑，及其制備方法。
在疾病的治療過程中許多疾病需要局部給藥，例如感冒是鼻粘膜的局部感染，在正常的情況下病毒與細菌并不進入血液，需要局部給藥；鼻炎、過敏性鼻炎主要表現(xiàn)為局部癥狀，需要局部給藥；口瘡、口癬、牙痛、牙齦腫痛，需要局部給藥；咽喉腫痛、扁桃體炎臨床上經(jīng)常給予草珊瑚含片及喉保(口含糖)，這不是解決問題的根本辦法，因為這兩種劑型的有效成分在隨著唾液下咽時只經(jīng)過咽部而觸及不到喉部，治不了喉的病，需要局部噴霧給藥；干咳是喉局部的炎癥或潰瘍屬局部刺激所引起，需要局部噴霧給藥……。
亞局部給藥，如呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)，鼻腔或口腔吸入給藥比口服給藥見效速度快，而且作用時間長。
向腦給藥，解剖學表明，鼻腔是頭蓋骨的一個部分，上有許多小孔，鼻腔的內(nèi)皮就像一塊篩狀的板，神經(jīng)束通過此小孔，周圍充滿著腦脊液，部分藥物能由此進入腦脊液。由于此給藥途徑比底椎注射給藥方便，且無痛苦。因此，當需要向腦輸送藥物時，應首選鼻腔噴霧給藥。如治療癲癇、頭痛、驚厥、震顫麻痹、精神失常、亢奮、失眠、顱內(nèi)壓增高、腦腫瘤、老年性癡呆等。
全身給藥，許多藥物在進入體循環(huán)之前就被降解，包括胃腸道降解和代謝，肝臟首過效應等。這些因素導致藥物的生物利用度降低、作用時間短。近年來，研究發(fā)現(xiàn)許多藥物的鼻腔給藥生物利用度高于口服給藥。尤其是隨著生物技術的進展，越來越多的生化藥物(蛋白質(zhì)和多肽類藥物)被用于治療各種疾病，而這些藥物一般不能采取口服給藥，甚至有部分不宜采用非腸道途徑進行長期治療。因此，越來越多的制劑專家把注意力轉向鼻腔、口腔給藥系統(tǒng)。
藥物鼻腔給藥的劑型有滴鼻劑、噴霧劑、干粉吸入劑。從吸收效果看滴鼻劑由于其受到接觸鼻腔表面積小及易于流淌的因素的限制吸收效果最差，噴霧劑、干粉吸入劑吸收效果較為接近，噴霧劑制備方法簡單、使用方便、鼻粘膜刺激性較小患者較樂于使用干粉吸入劑的滯留時間長，吸收好，藥物含量高，給藥體積小，有利于藥物穩(wěn)定，但由于干粉給藥均由特殊裝置送入鼻腔，用藥沒有口服及噴霧劑方便，而且會刺激鼻粘膜，患者服從治療率并不理想；口腔給藥劑型與鼻腔給藥的劑型近同，也首選噴霧劑、干粉吸入劑。
目前存在的問題1、對于脂溶性藥物、難溶性藥物，在制成乳劑型、混懸劑型、脂質(zhì)體型等鼻腔給藥制劑時，所必須使用的非天然表面活性劑、添加劑的毒性如何、潛在毒性如何是人們心有余悸而不便言明的問題。
2、蛋白和多肽藥物在沒有吸收促進劑的情況下，鼻腔吸收效果不好。吸收促進劑在使用上受到限制主要是因為它對鼻纖毛有毒性，而且由此造成的損傷往往是不可恢復的。許多研究的方向是尋找效果好且毒性低的吸收促進劑，但進展不大。因此，有人在胰島素治療的給藥方法敘述中說胰島素鼻腔給藥雖然在理論上可行，但無明顯實用價值。
3、由于口腔粘膜具有保護功能，因而它具有同皮膚一樣的多層上皮細胞，又由于人口腔粘膜沒有角質(zhì)層而且保持濕潤，因此，比皮膚更易于滲透。但比起單層上皮細胞的胃腸道粘膜和鼻腔粘膜，口腔粘膜的滲透性要差一些，口腔粘膜的低滲透性使藥物的吸收較為困難。
4、口腔中唾液的不斷分泌和吞咽，縮短了藥物在口腔粘膜的作用時間，這一點也是用藥時應考慮的因素。
此外，還有一個藥劑學尚未考慮到的問題在傳統(tǒng)的中、西藥成藥制劑中，只有少數(shù)幾個液體口服劑型常用矯味劑、矯嗅劑，并且其目的在于遮蓋藥物本身所具有的不良氣味。少見噴霧劑使用矯味劑或矯嗅劑的，更未見到噴霧劑不是為了矯嗅的目的，而主動利用天然芳香氣息刺激嗅覺細胞達到調(diào)整心情(感覺、心理)、平衡免疫、輔佐藥物進行總體治療的。
心理神經(jīng)免疫學(Psychoneuroimmunology)的基本觀點為心理的活動、神經(jīng)系統(tǒng)的激發(fā)、以及免疫系統(tǒng)的發(fā)揮作用，是互相關聯(lián)的，其中免疫系統(tǒng)是人體健康的主要保證，而人本身最容易意識到并且可以嘗試去掌握的是心理活動。心理神經(jīng)免疫學正是研究“感覺”(心理)對免疫系統(tǒng)作用的新學科，良好的“感覺”能使人的機體處于良好狀況。
獲得良好的心理(感覺)的方法有很多，如(1)談話心象法；(2)運動心象法；(3)靜坐心象法；(4)感覺心象法。前三種不是每個患者都能做到的，只有第四種感覺心象法中的天然香氣調(diào)整法最容易得到，并且最容易使患者產(chǎn)生舒適的感覺和積極心態(tài)。然而，天然香氣如何取得、尋常患者是否有財力取得、每一個患者是否都能認識到并且有意愿取得，則變成了問題的難點。
本發(fā)明的目的在于以天然乳汁為主線在解決上述難題的同時，向社會提供一種新型的、可以不含任何非天然添加劑的經(jīng)鼻腔、口腔給藥的組合物及其制劑，使患者在治病的同時有一種安全感和回歸自然的感覺；同時本發(fā)明還借用天然香氣刺激嗅覺細胞，通過介質(zhì)影響大腦皮質(zhì)的興奮與抑制活動，改善患者的心理狀態(tài)，平衡植物神經(jīng)功能，恢復機體的神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)能力，從宏觀上配合藥物達到系統(tǒng)調(diào)整、標本同治的目的本發(fā)明的研究者，為了解決上述各種問題，對各種組合物進行反復試驗、研究，結果驚奇的發(fā)現(xiàn)，天然乳汁及天然香料，與藥理活性物質(zhì)及噴霧劑載體進行配合，可以解決上述各種不足，從而完成了本發(fā)明。其中，天然乳汁憑借其特有的體系構成所具有的天然乳化及助懸作用，可以替代掉常規(guī)制劑中所有非天然表面活性劑、添加劑，將水溶性藥物、脂溶性藥物、難溶性藥物制成乳劑型、混懸劑型乃至脂質(zhì)體型口腔、鼻腔給藥噴霧劑。同時還發(fā)現(xiàn)制劑中的天然乳汁噴霧給藥后還具有抑酶作用，保護鼻粘膜的作用，PH緩沖作用，口腔、鼻腔給藥時滲透壓調(diào)整作用，使藥物在鼻腔、口腔中滯留而延長給藥時間的粘附作用及對藥物進行乳化、增溶、穩(wěn)定的作用；此外，天然香料在完成其改善患者心理狀態(tài)功能的同時，我們還驚奇的發(fā)現(xiàn)它們的大多數(shù)還具有天然藥物滲透促進劑、天然抗氧化劑、天然防腐劑及殺菌劑的功能。這一點為本發(fā)明的制劑可以做到無任何非天然添加劑奠定了基礎。
本發(fā)明的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、藥理活性物質(zhì)及噴霧劑載體組合而成的，并且天然乳汁占組合物總量的1～99.999％；天然香料占組合物總量的0.001ppm～5％本發(fā)明中使用的天然乳汁包括哺乳動物的乳汁、植物奶，其中哺乳動物指的是所有哺乳動物，但以牛、羊、馬所生產(chǎn)的乳汁為主；植物奶是指安全、無毒，經(jīng)加工可制成天然乳劑的所有豆科植物的種子、可食用堅果種子的種仁所制成的豆奶、堅果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、莖、藤、蔓、葉中所流淌出來的天然乳汁等。
本發(fā)明中使用的天然香料選用那些可作為藥品、食品、化妝品及高級香水的香料、矯嗅劑的無毒的、單用或者組合使用能使人產(chǎn)生一種清新、愉快、寧靜、舒適、心曠神怡感覺的天然香料及天然香料的粗提物(見備注1所例舉)、精提物和由精提物衍生出來的合成化合物(見備注2所例舉)，本發(fā)明中使用的藥理活性物質(zhì)，不局限中藥、西藥，水溶藥物、脂溶藥物、難溶藥物，只要能在鼻粘膜或口腔粘膜局部起作用或是能通過鼻粘膜或口腔粘膜吸收的藥理活性成分，都可以使用；尤其是肝臟首過效應大的藥物、水溶性高而口服不能完全吸收的藥物、在消化道分解顯著的藥物，及那些需要并且可以通過鼻腔透過血腦屏障的藥物等更為適用；其用量為常用量(藥物在滴鼻劑、滴眼劑、噴霧劑及注射劑中的常規(guī)用量)不做特殊限定。
具體而言局部給藥及向腦給藥，在不排斥任何常用西藥(見備注3所例舉)的前提下，可選用那些具有辛涼解表、辛溫解表、清熱降火、清熱解毒、清熱涼血、平肝息鳳等類(見備注4所例舉)中草藥，依常規(guī)方法進行單獨使用或與其他藥物組方，再經(jīng)提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔給藥的組合物中。
亞局部給藥，在不排斥任何常用西藥的前提下，可選用那些具有止咳平喘、理氣、芳香開竅、活血化瘀等類(見備注5所例舉)中草藥，依常規(guī)方法進行單獨使用或與其他藥物組方，再經(jīng)提取、精制后，加入上述鼻腔、口腔給藥的組合物中。
全身給藥，主要是指蛋白質(zhì)和多肽類藥物(見備注6所例舉)。
此外，在任何一種經(jīng)鼻腔、口腔給藥噴霧劑中，一般作為噴霧劑載體，可以根據(jù)需要，對通常用于鼻腔制劑或口服液體制劑中的溶媒、潛溶媒、藥物滲透促進劑、粘附劑、鼻粘膜保護劑、酶抑制劑、乳化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、殺菌劑、防腐劑、抗氧化劑等在不排斥非天然添加劑的同時，盡量選用具有相同功能的天然乳汁、天然香料進行替代，并按需要量、規(guī)定量進行適當配合，并無其它限制。
其中作為經(jīng)口、鼻給藥噴霧劑、輔助制劑組合物核心組分在制備噴霧劑、噴霧劑輔助制劑時可按下列組合將各組分填入該噴霧劑、噴霧劑輔助制劑(1)一種或多種天然乳汁(2)一種或多種天然香料，(3)零種、一種或多種藥理活性物質(zhì)，接著依據(jù)組合物構成的需要添加噴霧劑載體、噴霧劑輔助制劑載體(4)零種、一種或多種溶媒，(5)零種、一種或多種潛溶媒，(6)零種、一種或多種藥物滲透促進劑，(7)零種、一種或多種酶抑制劑(8)零種、一種或多種鼻粘膜保護劑(9)零種、一種或多種粘附劑(10)零種、一種或多種乳化劑(11)零種、一種或多種增溶劑(12)零種、一種或多種穩(wěn)定劑(13)零種、一種或多種殺菌劑(14)零種、一種或多種防腐劑(15)零種、一種或多種抗氧化劑(16)零種、一種或多種矯味劑說明1、當?shù)?3)項藥理活性物質(zhì)選擇為“零”時，可專用于香味刺激激發(fā)免疫能力、局部粘膜的養(yǎng)護及一部分局部疾病的局部治療，此時，一種或多種天然乳汁與一種或多種天然香料組合的功能已經(jīng)足夠。
說明2、當?shù)?4)～(16)項中的一項或多項的選擇為“零”時，有兩種可能①構成某種組合物時，不需要某種或某幾種添加劑；②此組合物中，某種或某幾種添加劑的功能可以被一種或多種天然乳汁與一種或多種天然香料的拓展功能所替代。
說明3、每一種噴霧劑、噴霧劑輔助制劑均應制成三種以上具有不同芳香氣息的、不同風格的噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，以適應不同患者的偏好及防止長期使用單一芳香氣息所造成的嗅覺疲勞，而影響制劑對免疫能力激發(fā)的實效。
制備方法噴霧劑的制備是通過配料、調(diào)劑、均質(zhì)處理、滅菌、分裝等幾道工序完成的。
噴霧劑輔助制劑是通過配料、調(diào)劑、均質(zhì)處理、滅菌、干燥、然后再將干燥后的粉末分制成任何容易溶解的、并且容易密封保存的固體輔助制劑等幾道工序完成的。其中，干燥最好采用冷凍干燥、低溫真空噴霧干燥。
本發(fā)明的優(yōu)點在于以天然乳汁及天然香料為主線，使制劑不但在帶有天然芳香氣息方面、可不含任何非天然添加劑方面、使患者有回歸自然的感覺方面、減小鼻刺激性方面，對藥劑學有所貢獻；而且是心理神經(jīng)免疫學、香療學、藥療學等三個邊緣學科的有機組合，本噴霧劑給藥后，其天然香氣刺激嗅覺細胞，通過介質(zhì)影響大腦皮質(zhì)的興奮與抑制活動，改善患者的心理狀態(tài)(立即產(chǎn)生一種清新、愉快、舒適、寧靜、心曠神怡的感覺)，平衡植物神經(jīng)功能，恢復機體的神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)能力，從宏觀上配合藥物達到系統(tǒng)調(diào)整、標本同治的目的。此外，本發(fā)明還借助輔助制劑(固體制劑)的形式，達到提高噴霧劑在儲藏期內(nèi)的化學、生物學穩(wěn)定的目的。
本發(fā)明特別適于感冒及胰島素鼻腔、口腔給藥。
具體實施例方式實施例1清竅雙黃連噴霧劑處方雙花、黃芩、連翹(雙黃連)粉針級提取物10g薄荷油0.4g麝香草油0.2g甜蜜素3g乳酸鏈球菌素0.1g 新鮮脫脂牛奶400ml蒸餾水適量使總體積為1000ml制備方法取雙黃連粉針級提取物、甜蜜素、乳酸鏈球菌素加入580ml的蒸餾水中充分攪拌使之溶解備用；將薄荷油、麝香草油加入滅菌后的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，將上述雙黃連混合液在充分攪拌的條件下加入牛奶混合液中加蒸餾水適量使藥液總體積為1000ml混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)滅菌后、分裝于100個噴霧劑瓶中即可。
實施例2清竅雙黃連噴霧劑輔助制劑(粉劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑…)處方雙花、黃芩、連翹(雙黃連)粉針級提取物10g薄荷油0.6g麝香草油0.3g甜蜜素3g
乳酸鏈球菌素0.15g新鮮脫脂牛奶400ml蒸餾水50ml制備方法取雙黃連粉針級提取物、甜蜜素、乳酸鏈球菌素加入50ml的蒸餾水中充分攪拌使之溶解備用；將薄荷油、麝香草油加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，將上述雙黃連混合液在充分攪拌的條件下加入牛奶混合液中混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)低溫真空噴霧干燥后、分制成100個劑量的固體制劑即可。
使用時，將固體制劑或固體制劑的內(nèi)容物加入噴霧劑瓶中，加入純凈水10ml，充分振搖使之完全溶解后即可使用。
實施例3胰島素鼻腔、口腔噴霧劑胰島素6000U～200000U豆磷脂10g 薄荷油0.6g桉葉油0.3g 甜蜜素3g 乳酸鏈球菌素0.1g新鮮脫脂牛奶500ml蒸餾水加至1000ml取胰島素、甜蜜素、乳酸鏈球菌素在充分攪拌下加入480ml的蒸餾水中繼續(xù)攪拌使之溶解備用；將薄荷油、桉葉油加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，將上述胰島素混合液在充分攪拌下加入牛奶混合液中混合均勻，并在充分攪拌的條件下將豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均勻，加蒸餾水適量使藥液總體積為1000ml混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)滅菌后、分裝于100個噴霧劑瓶中即可。
實施例4胰島素鼻腔、口腔噴霧劑輔助制劑胰島素6000U～200000U 豆磷脂10g 薄荷油0.9g桉葉油0.45g甜蜜素3g 乳酸鏈球菌素0.15g新鮮脫脂牛奶500ml蒸餾水50～100ml取胰島素、甜蜜素、乳酸鏈球菌素在充分攪拌下加入50～100ml的蒸餾水中繼續(xù)攪拌使之溶解備用；將薄荷油、桉葉油加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，將上述胰島素混合液在充分攪拌下加入牛奶混合液中混合均勻，并在充分攪拌的條件下將豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)低溫真空噴霧干燥后、分制成100個劑量的固體制劑即可。
使用時，將固體制劑或固體制劑的內(nèi)容物加入噴霧劑瓶中，加入純凈水10ml，充分振搖使之完全溶解后即可使用。
說明上述兩例中胰島素處方量取6000U～200000U，目的在于適應于不同病情的患者。
實施例5蘇冰鼻腔、口腔噴霧劑蘇合香脂10g冰片20g 月見草油5g薄荷油0.6g 薰衣草油0.3g甜蜜素3g豆磷脂10g 乳酸鏈球菌素0.1g 乙醇50ml新鮮脫脂牛奶600ml蒸餾水加至1000ml取蘇合香脂、冰片、月見草油、薄荷油、薰衣草油在攪拌下加入乙醇溶液中使之溶解備用，甜蜜素、乳酸鏈球菌素在充分攪拌下加入300ml的蒸餾水中繼續(xù)攪拌使之溶解備用；將上述備用的兩種混合溶液在充分攪拌的條件下加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，并在充分攪拌的條件下將豆磷脂粉徐徐加入上述混合液中混合均勻，加蒸餾水適量使藥液總體積為1000ml混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)滅菌后、分裝于100個噴霧劑瓶中即可。
實施例6阿普唑侖鼻噴霧劑處方阿普唑侖3g 薄荷油0.4g麝香草油0.2g甜蜜素3g乳酸鏈球菌素0.1g 乙醇50ml新鮮脫脂牛奶500ml蒸餾水加至1000ml制備方法取阿普唑侖、薄荷油、麝香草油在充分攪拌的條件下加入乙醇溶液中使之溶解備用，甜蜜素、乳酸鏈球菌素加入400ml的蒸餾水中充分攪拌使之溶解備用；將上述備用的兩種混合溶液在充分攪拌的條件下加入滅菌的新鮮脫脂牛奶中充分攪拌使藥物、揮發(fā)油進入牛奶的乳滴中，加蒸餾水適量使藥液總體積為1000ml混合均勻、加入乳勻機進行均質(zhì)促理、再經(jīng)滅菌后、分裝于100個噴霧劑瓶中即可。
備注1、銀樅油Oil of Abies Alba、樹蘭花油Oil of Aglaia odorata，F(xiàn)lower、黃葵子油Oil of Ambrette Seed Liquid、脂檀油Oil of Amyris、當歸根油oil of AngelicaRoot、當歸子油oil of Angelica Seed、八角茴香(Aniseed star)和茴香(Anise)油、艾葉(Artemisia argyi)油、蒼術(Atractyllis)油、沉香(AquilariaWood)油、伽楠香(AquilariaWood)油、秘魯香脂油Oil of Balsam Peru、羅勒油(留尼汪)Oil of Basil(Reunion)、甜羅勒(Sweet basil)油、丁香羅勒(Basil oil eugenoI type)油、月桂葉油Oil of Bay Leaf、桃金娘月桂葉(Bay或Bay Leaf)油、安息香(Benzoin)油、佛手柑(Bergamot)油、冷壓香檸檬油(意大利)Oil of Bergamot Expressed(ltaly)、香檸檬薄菏(Bergamot Mint)油、精餾樺焦油Oil of Birch Tar Rectifled、苦杏仁油oil of BitterAlmond FFPA、黑胡椒油Oil of BIack Pepper、巴西玫瑰木油Oil of Bois de RoseBrazilian、秘魯玫瑰木油Oil of Bois de Rose Peruvian、巴西黃樟油oil of BrazilianSassafras、蘇木(Caesalpinia Wood)油、白干層油oil of Cajeput、白菖蒲油Oil ofCalamus、洋柑菊(Camomiles)、樟腦油Oil of Camphor 1070、白樟油Oil ofCamphor White 860-880、卡南加油oil ofCananga、葛縷(Caraway)子油、小豆蔻油oil of Cardamon、香石竹(Carnation)油、胡蘿卜子油Oilof Carrot Seed、香苦木油Oilof Cascarilla、肉桂油(中國)oil of Cassia，China、金合歡(Cassie)油、柏葉油Oil ofCedar 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of Sage Spanish、檀香(Sandalwood)油、澳大利亞檀香油Oil of SandaIwoodAustralian、東印度檀香油Oil of sandalwood East Lndian、香薄荷油(夏季品種)Oil ofSavory(Summer Variety)、加拿大細辛油Oil of Snakeroot Canadian、留蘭香油Oilof Spearmint、留蘭香油(精餾)Oil of Spearmint Rectifled、甘松(Spikenard)油、云杉油Oil of Spruce、蘇合香油Oil of Styrax、壓榨紅桔油Oil of Tangerine expressed、艾菊油Oil of Tansy、茶樹油Oil of Tea Tree、黑香豆(Tonka Bean)油、百里香油Oil ofThyme、吐魯香脂油Oil of Tolu Balsam、晚香玉(Tuberose)油、精餾松節(jié)油Oil ofTurpentlne Rectified、纈草油Oil of Valerian、香莢蘭(Vanilla)豆油、防臭木(Verbena)油、馬鞭草(Vervain)油、香根油Oil of Vetiver、紫羅蘭葉(Violet leaf)油、巖蘭草(Vettver)油、冬青(Wintergreen)與地檀香(Gaultheria)油、美國土荊芥油Oil ofWormseed American、苦艾油Oil of Wormwood、依蘭一卡南加(Ylang-Cananga)油、依蘭依蘭全油Oil of Ylang Ylang Complete、依蘭依蘭油Oil of Ylang Ylang、特級依蘭油Oil of Ylang Ylang Extra、中國玉蘭花油、黑胡椒油樹脂Oleoresin of BlackPepper、辣椒油樹脂Oleoresin of Capsicum、芹菜油樹脂Oleoresin of Celery、丁香油樹脂Oleoresin of Cloves、姜泊樹脂Oleoresin of Ginger、肉豆蔻衣油樹脂Oleoresinof Mace、甜辣椒油樹脂Oleoresin of Paprika、姜黃油樹脂Oleoresin of Tumeric、芳樟醇(單離)Linalool(lsolated)、天然薄荷腑Menthol(Natural)、龍涎香(Ambergris或Ambra)、海貍香(Castoreum)、靈貓香(Civet)、麝香(Musk)。
備注2、(無氯)乙酸芐酯、″橙花酮″、″風信子素″、″柑青醛″、″欖青醛″、″鈴蘭醛″、″茉莉酯″、″女貞醛″、″香檸檬醛″、″新鈴蘭醛″、″楊梅醛″、1，8-桉葉素、2，6-二甲基庚烯-5-醛一1、2，7，8一三甲基環(huán)十二三烯-2，5，9-甲基甲酮、2-乙基己醛環(huán)乙二縮醛、3，3-二甲基環(huán)己基甲基甲酮、3-甲基吲哚、404定香劑、5一苯基-5-甲基己酮-3、6-甲基喹啉、6-甲基四氫喹啉、N-甲基鄰氨基苯甲酸甲酯、百里香酚、柏木醇、柏木烯醇、苯丙醛、苯甲醛、苯甲酸、苯甲酸-3-甲基丁烯-2-酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸桂酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸正丁酯、苯乙二甲縮醛、苯乙醛、苯乙酸、苯乙酸苯乙酯、苯乙酸對甲酚酯、苯乙酸檀香酯、苯乙酸香葉酯、苯乙酸乙酯、苯乙酸異丁酯、苯乙酸正丁酯、苯乙酮、苯乙酯、芐醇、丙酸苯乙酯、丙酸芐酯、丙酸玫瑰酯、丙酸香葉酯、丙酸乙酯、丙酸異戊酯、丙位苯丙醇、丙位己內(nèi)、丙位壬內(nèi)酯、丙位十一內(nèi)酯、丙位辛內(nèi)酯、薄荷腦、薄荷酮、橙花醇、橙花叔醇、大茴香醇、大茴香醛、丁二酮、丁酸芐酯、丁酸丁酯、丁酸戊酯與丁酸異戊酯、丁酸香葉酯、丁酸乙酯、丁香酚、丁香酚甲醚、對甲酚甲醚、對甲基苯乙酮、對甲氧基苯乙酮、對羥基苯乙基甲基甲酮、對乙基-甲位，甲位-二甲基苯丙醛、二苯甲酮、二苯甲烷、二苯醚、二甲苯麝香、二甲基芐基原醇、二甲基代對苯二酚、二氫茉莉酮、二氫茉莉酮酸甲酯、二氫月桂烯醇、反式大茴香腦、芳樟醇、粉檀麝香、葛縷酮、庚炔羥酸甲酯、庚酸乙酯、桂醇、癸炔羧酸甲酯、桂酸、桂酸苯乙酯、桂酸芐酯、桂酸桂酯、桂酸甲酯、桂酸乙酯、桂酸異丁酯、環(huán)十五內(nèi)酯、環(huán)十五酮、黃樟素、己酸烯丙酯、己酸乙酯、甲基柏木基醚、甲基壬基乙醛、甲基辛基乙醛、甲基乙位萘基甲酮、甲基正己基甲酮、甲基正壬基甲酮、甲基正戊基甲酮、甲基紫羅蘭酮、甲酸柏木酯、甲酸苯乙酯、甲酸芐酯、甲酸芳樟酯、甲酸玫瑰酯、甲酸香茅酯、甲酸香葉酯、甲酸乙酯、甲酸異戊酯及甲酸戊酯、甲酸正辛酯、甲位，甲位一二甲基苯乙基原醇、甲位柏木醚、甲位戊基掛醇、甲位戊基桂醛、甲位己基掛醛、結晶玫瑰、金合歡醇、葵子麝香、鄰氨基苯甲酸芳樟酯、鄰氨基苯甲酸甲位松油酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、靈貓酮、龍腦、龍延香醚、麥芽酚、玫瑰醇、玫瑰醚、茉莉酮酸甲酯、內(nèi)十一烯醛、寧烯、檸檬腈、檸檬醛、檸檬醛二乙縮醛、蒎烯、羥基香茅醛、人造檀香、壬二烯-2，6-醛、壬酸苯乙酯、壬酸乙酯、肉桂醛、薩利麝香、三環(huán)異色滿麝香、三甲苯麝香、麝葵內(nèi)酯、麝香105、麝香T、麝香烴、麝香酮、十二腈、蒔蘿醛、水揚酸苯乙酯、水揚酸乙酯、水楊酸芐酯、水楊酸甲酯、水楊酸異戊酯、順式正己烯一3-醇、四甲基八氫萘基甲酮、四甲基乙?；藲漭?、四氫香葉醇、松油醇、檀香醇、酮麝香、兔耳草醛、香豆素、香荊芥酚、香蘭素、香茅醇、香茅腈、香茅醛、香葉醇、香紫蘇醇、硝基苯、辛炔羥酸甲酯、辛酸乙酯、溴代苯乙烯、亞硝酸乙酯、巖蘭草醇、洋茉莉醛、乙改二甲基苯乙基原酯、乙改二甲基爺基原磅、乙基香蘭素、乙酸-2一叔丁基環(huán)己酯、乙酸柏木酯、乙酸苯乙酯、乙酸大茴香酯、乙酸丁酯、乙酸對甲酚酯、乙酸芳樟酯、乙酸桂酯、乙酸龍腦酯、乙酸玫瑰酯、乙酸諾卜酯、乙酸三環(huán)癸烯酯、乙酸松油酯、乙酸蘇合香酯、乙酸檀香酯、乙酸香茅酯、乙酸香葉酯、乙酸巖蘭草酯、乙酸乙位十氫萘酯、乙酸乙酯、乙酸異戊酯、乙酸月桂烯酯、乙酸正癸酯、乙酸正壬酯、乙酸正辛酯、乙位苯乙醇、乙位萘甲醚、乙位萘乙醚、乙酰基柏木烯、乙?；惗∠惴印⒁阴Ｒ宜嵋阴?、異丙基茚滿麝香、異長葉烷酮、異丁香酚、異丁香酚芐基醚、異丁香酚甲醚、異環(huán)檸檬醛、異黃樟素、異茉莉酮酸甲酯、異戊酸苯乙酯、異戊酸乙酯、異戊酸異戊酯、吲哚、鳶尾酮、月桂烯醇、正丁酸、正丁酸玫瑰酯、正二丁基硫、正庚醇、正癸醇、正癸醛、正己醇、正壬醇、正壬醛、正十二醇、正十二醛、正十一醇、正十一醛、正十一烯-10-醇-1、正十一烯-10-醛-1、正戊酸香葉酯和異戊酸香葉酯、正辛醇、正辛醛、紫羅蘭酮。
備注3消炎藥、抗過敏藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、抗震顫麻痹藥、抗精神失常藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、降顱內(nèi)壓藥、抗腦腫瘤藥、抗老年性癡呆藥。
備注4、麻黃、桂枝、紫蘇、白蘇、荊芥、防風、白芷、細辛、杜衡、辛夷、生姜、蔥白、香薷、西河柳、藁本、蒼耳子、云實根、大頭陳、燈臺細辛、鵝不食草、地椒、水蘇、薄荷、牛至、牛蒡子、菊花、桑葉、蟬蛻、談豆豉、蔓荊子、木賊、浮萍、柴胡、一枝黃花、羊耳菊、九頭獅子草、黃芩、黃連、石膏、寒水石、知母、苦竹葉、蘆根、竹茹、桅子、夏枯草、蓮子心、決明子、青葙子、谷精草、密蒙花、三顆針、牛黃、熊膽、膽汁、蛇膽、野菊花、金銀花、忍冬藤、連翹、胖大海、蒲公英、苦地丁、苣荬菜、敗醬草、魚腥草、板藍根、大青葉、蓼大青葉、青黛、山豆根、北豆根、馬勃、射干、冬凌草、穿心蓮、白藥子、黃藥子、鴨跖草、兩面針、四季青、一點紅、水楊梅、腫節(jié)風、金果欖、金蓮花、黃藤、金蕎麥、獼猴桃，三叉苦、水蔓青、烏韭、火炭母、石椒草、地膽草、向天盞、紅頭草、紅根草、錦燈籠、爵床、山芝麻、百蕊草、朱砂根、朱砂七、朱砂蓮、杠板歸、崗梅、苦木、狗肝草、膽木、奧靈丹草、大蒜、蜂房、蟾酥、馬擯榔、陰地蕨、西瓜霜、犀角、水牛角、地黃、紫萁貫眾、綿馬貫眾、兒茶，救必應、芙蓉葉、羚羊角、玳瑁、珍珠、珍珠母、石決明、天麻、鉤藤、紫貝齒、全蝎、娛蚣、僵蠶、地龍、羅布麻葉、蒺藜、赭石備注5、苦杏仁、紫蘇子、紫菀、光枝勾、款冬花、枇把葉、白屈菜、桑白皮、百部、白果、銀杏葉、桔梗、洋金花、千日紅、矮地茶、瓜子金、全葉金蘭、紅管藥、牡荊葉、松塔、筋骨草、野馬追、杜鵑花葉、、石鉆子、伊貝母、華山參、暴馬子、燈臺葉、鼠曲草、艾葉油、蕓香草、巖白菜陳皮、橘紅、青皮、橘絡、枳殼、枳實、佛手、降香、沉香、川木香、木香、檀香、香附、烏藥、薤白麝香、冰片、石菖蒲、九節(jié)菖蒲、水菖蒲、蘇合香、安息香、龍涎香、伽楠香、麝香草、紅花、番紅花、益母草、三七、丹參、川芎、延胡索、郁金、桃仁、月見草、姜黃、乳香、沒藥、蘇木、水蛭、土鱉蟲、斑蟊、忙蟲、穿山甲、赤芍、月季花、毛冬青、五靈脂、鬼箭羽、備注6、多肽類藥物選自胰島素、胰高血糖素、胰島素的C-肽、血管加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促性腺素釋放激素、促性腺素釋放激素激動劑和拮抗劑、促性腺素黃體生成素、降鈣素、促胃液激素、甲狀旁腺素、腸促胰液肽、黃體刺激素、促黃體刺激素釋放激素、神經(jīng)生長因子及其釋放因子、血管緊張素、促黑激素、生長激素、生長激素釋放激素、抑生長素、后葉加壓素、神經(jīng)降壓素、縮膽囊肽、內(nèi)非肽、腦法肽、催產(chǎn)素、心鈉素、促甲狀激素釋放激素、脫氧核糖核酸酶、催乳素、促濾泡素、粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、表皮生長因子干擾素及白介素等生物活性蛋白、超氧化物歧化酶及其衍生物、血管緊張肽原酶、血管活性腸肽、胞壁肽二肽，以及上述的類似物。
權利要求
1.一種經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于它是由天然乳汁、天然香料、藥理活性物質(zhì)及噴霧劑載體組合而成的，并且天然乳汁占組合物總量的1～99.999％；天然香料占組合物總量的0.001ppm～5％
2.如權利要求1所述的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于天然乳汁包括哺乳動物的乳汁、植物奶，其中哺乳動物是指所有哺乳動物，但以牛、羊、馬所生產(chǎn)的乳汁為主；植物奶是指安全、無毒，經(jīng)加工可制成天然乳劑的所有豆科植物的種子、可食用堅果種子的種仁所制成的豆奶、堅果奶，以及椰子果中的天然乳汁，植物根、莖、藤、蔓、葉中所流淌出來的天然乳汁等。
3.如權利要求1所述的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于天然香料選用那些可作為藥品、食品、化妝品及高級香水的香料、矯嗅劑的無毒的、單用或組合使用能使人產(chǎn)生一種清新、愉快、寧靜、舒適、心曠神怡感覺的天然香料及天然香料的粗提物、精提物和由精提物衍生出來的合成化合物。
4.如權利要求1所述的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于藥理活性物質(zhì)，不局限中藥、西藥，水溶藥物、脂溶藥物、難溶藥物，只要能在鼻粘膜或口腔粘膜局部起作用或是能通過鼻粘膜或口腔粘膜吸收的藥理活性成分，都可以使用；尤其是肝臟首過效應大的藥物、水溶性高而口服不能完全吸收的藥物、在消化道分解顯著的藥物，及那些需要并且可以通過鼻腔透過血腦屏障的藥物等更為適用；其用量為常用量不做特殊限定。
5.如權利要求1所述的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于噴霧劑載體，在不排斥非天然添加劑的同時，盡量選用具有相同功能的天然乳汁、天然香料進行替代。
6.如權利要求1所述的經(jīng)口、鼻給藥的組合物或噴霧劑、噴霧劑輔助制劑，其特征在于組合物核心組分在制備噴霧劑、噴霧劑輔助制劑時可按下列組合將各組分填入該噴霧劑或噴霧劑輔助制劑(1)一種或多種天然乳汁(2)一種或多種天然香料，(3)零種、一種或多種藥理活性物質(zhì)，接著依據(jù)組合物構成的需要添加噴霧劑載體、噴霧劑輔助制劑載體(4)零種、一種或多種溶媒，(5)零種、一種或多種潛溶媒，(6)零種、一種或多種藥物滲透促進劑，(7)零種、一種或多種酶抑制劑(8)零種、一種或多種鼻粘膜保護劑(9)零種、一種或多種粘附劑(10)零種、一種或多種乳化劑(11)零種、一種或多種增溶劑(12)零種、一種或多種穩(wěn)定劑(13)零種、一種或多種殺菌劑(14)零種、一種或多種防腐劑(15)零種、一種或多種抗氧化劑(16)零種、一種或多種矯味劑
7.如權利要求2所述的天然乳汁，其特征在于天然乳汁具有的天然乳化及助懸作用，可以替代掉常規(guī)制劑中所有非天然表面活性劑、添加劑，將水溶性藥物、脂溶性藥物、難溶性藥物制成乳劑型、混懸劑型乃至脂質(zhì)體型口腔、鼻腔給藥噴霧劑；同時天然乳汁噴霧給藥后還具有抑酶作用，保護鼻粘膜的作用，口腔、鼻腔給藥時滲透壓調(diào)整作用，PH緩沖作用，使藥物在鼻腔、口腔中滯留而延長給藥時間的粘附作用及對藥物進行增溶、穩(wěn)定的作用；這一點為本發(fā)明的制劑可以做到無任何非天然添加劑奠定了基礎。
8.如權利要求3所述的天然香料，其特征在于在完成其改善患者心理狀態(tài)功能的同時，它們的大多數(shù)還具有天然藥物滲透促進劑、天然抗氧化劑、天然防腐劑及殺菌劑的功能，這一點為本發(fā)明的制劑可以做到無任何非天然添加劑奠定了基礎。
9.一種經(jīng)口、鼻給藥的噴霧劑的制備方法，其特征在于它是由權利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、藥理活性物質(zhì)、噴霧劑載體及其配比，通過配料、調(diào)劑、均質(zhì)處理、滅菌、分裝等幾道工序完成的，
10.一種經(jīng)口、鼻給藥的噴霧劑輔助制劑的制備方法，其特征在于它是由權利要求1～8所述的天然乳汁、天然香料、藥理活性物質(zhì)、噴霧劑載體及其配比，通過配料、調(diào)劑、均質(zhì)處理、滅菌、干燥、分制成輔助制劑等幾道工序完成的；其中干燥最好采用冷凍干燥、低溫真空噴霧干燥。
11.如權利要求10所述的經(jīng)口、鼻給藥的噴霧劑輔助制劑的制備方法，其特征在于分制成的噴霧劑輔助制劑可以是任何容易溶解的、并且容易密封保存的固體制劑。
全文摘要
一種經(jīng)口、鼻給藥的組合物、制劑及其制備方法，其特征在于以天然乳汁及天然香料為主線，使制劑不但在帶有天然芳香氣息方面、可不含任何非天然添加劑方面、使患者有回歸自然的感覺方面、減小鼻粘膜刺激性方面，對藥劑學有所貢獻；而且是心理神經(jīng)免疫學、香療學、藥療學等三個邊緣學科的有機組合，本發(fā)明給藥后，其天然香氣刺激嗅覺細胞，通過介質(zhì)影響大腦皮質(zhì)的興奮與抑制活動，改善患者的心理狀態(tài)，平衡植物神經(jīng)功能，恢復機體的神經(jīng)介質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)能力，從宏觀上配合藥物達到系統(tǒng)調(diào)整的目的。此外，本發(fā)明還借助輔助制劑的形式，達到提高噴霧劑在儲藏期內(nèi)的化學、生物學穩(wěn)定的目的。本發(fā)明特別適于感冒及胰島素鼻腔、口腔給藥。
文檔編號A61K9/12GK1394596SQ0214083
公開日2003年2月5日 申請日期2002年6月30日 優(yōu)先權日2002年6月30日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋