專利名稱：1，4-苯并二噁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、I、CN、OH和/或OA或被亞甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，m和n分別為1或2，本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的鹽及其在新陳代謝中出現(xiàn)的代謝物。
在DE3609142中公開了相似的化合物。
本發(fā)明的目的是尋找能夠用于制藥的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的化合物及其生物適合性酸加成鹽具有有價(jià)值的藥理特性。特別是，它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)是有效的，尤其可作為血清素興奮劑和拮抗劑。它們可抑制氚標(biāo)記血清素配體與海馬受體的結(jié)合(Cossery et al.，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)。它們還能減少DOPA在紋狀體中的累積和5-HTP在脊束核中的累積(Seyfried et al.，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。它們具有鎮(zhèn)痛作用和降低血壓的作用;因此，在插了導(dǎo)管的、神志清醒的、自發(fā)性高血壓的大鼠(品系SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;方法q.v.Weeks and Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)中，直接測(cè)量出的血壓在口服化合物之后降低了。它們還可用于預(yù)防和控制大腦卒中后遺癥，如中風(fēng)和腦缺血。
因此，式Ⅰ的化合物及其生物適合性酸加成鹽可用作為抗焦慮藥、抗抑郁藥、安定藥和/或抗高血壓藥的有效成分，也可用作為制備其它藥物活性成分的中間體。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物、它們的生物適合性酸加成鹽和它們?cè)谛玛惔x中出現(xiàn)的代謝物。
基團(tuán)A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選的是甲基，也可以是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。OA優(yōu)選的是甲氧基，也可以是乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
基團(tuán)Ar優(yōu)選的是未取代的苯基，但也可以是一取代或二取代的苯基。如果是二取代的苯基，取代基可能是相同的或不同的。苯基上的優(yōu)選取代基為F、Cl、甲氧基、CN或甲基。取代基在鄰位、間位和/或?qū)ξ?，二取代的苯基最好是鄰位取代的和?duì)位取代的。具體地說(shuō)，Ar最好是苯基、鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟代苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基或2，4-二甲氧基苯基，但也可以是鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?溴代苯基、2，3-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-或3，4-亞甲基二氧基苯基。
參數(shù)m和n各自獨(dú)立地為1或2，優(yōu)選各自為1。
R1特別優(yōu)選的是甲基，但也可以是乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上述含意之一，尤其是上述優(yōu)選含意之一的式Ⅰ化合物。化合物的一些優(yōu)選基團(tuán)可由下列部分式Ⅰa-Ⅰg表示，Ⅰa-Ⅰg相應(yīng)于式Ⅰ，其中未作更詳細(xì)描述的基團(tuán)和參數(shù)如式Ⅰ中所定義，但其中在Ⅰa中，Ar是對(duì)氟苯基，m和n各自為1;
在Ⅰb中，Ar是苯基，m和n各自為1;
在Ⅰc中，Ar是對(duì)甲氧苯基，m和n各自為1;
在Ⅰd中，Ar是苯基并與吡啶基的4-位相連;
在Ⅰe中，Ar是苯基、對(duì)甲氧苯基或?qū)Ψ交⑴c吡啶基的5-位相連;
在Ⅰf中，Ar是苯基、對(duì)甲氧苯基或?qū)Ψ交?，R1是H;
在Ⅰg中，Ar是苯基、對(duì)甲氧苯基或?qū)Ψ交?，R1是甲基。
本發(fā)明還涉及一種制備式Ⅰ的4-苯并二噁烷衍生物及基鹽的方法，其特征在于式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中m如上所定義，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性為反應(yīng)性基團(tuán)的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定義，或者式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1和m如上所定義，
其中Ar、n和X如上所定義，或者用還原劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個(gè)或多個(gè)氫原子已被1個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)和/或1個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵所置換，或者用溶劑分解劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個(gè)或多個(gè)氫原子已被1個(gè)或多個(gè)溶劑可分解的基團(tuán)所置換，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)經(jīng)烷基化選擇性地轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一個(gè)Ar基被轉(zhuǎn)化為另一個(gè)Ar基和/或得到的式Ⅰ的堿經(jīng)用酸處理被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
另外，式Ⅰ的化合物可用已知的方法，如文獻(xiàn)中描述的方法(例如在權(quán)威著作中所述的方法，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlegung-sschrift 3609142)，即在已知的和適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行制備。也可以利用在此未詳述的已知方法的變換形式進(jìn)行制備。
如果需要，也可以就地形成用于所要求方法的起始物，其形成方式為不必從反應(yīng)混合物中分離起始物，而是直接使之進(jìn)一步反應(yīng)，得到式Ⅰ的化合物。
可使式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物反應(yīng)，得到式Ⅰ的化合物。
在式Ⅱ的1，4-苯并二噁烷衍生物中，X最好為Cl或Br，但也可以是I、OH或功能上改性為反應(yīng)性基團(tuán)的OH基，特別是具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基，例如，甲磺酰氧基或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基，例如，苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、萘-1-或-2-磺酰氧基。參數(shù)m最好為1。
在式Ⅲ的化合物中，R1最好為H或甲基，n最好為1，Ar最好為未取代的或被F、Cl、Br、甲基或甲氧基取代的苯基。
式Ⅱ和式Ⅲ的化合物在某些情況下是已知的;式Ⅱ和式Ⅲ的未知化合物易于按照制備已知化合物的類似方法來(lái)制備。
例如，可通過(guò)還原2-位上帶有COOH、COOA、-CH2COOH或-CH2COOA基團(tuán)的苯并二噁烷得到式Ⅱ的化合物。
為了制備式Ⅲ的化合物，例如可使用已知的方法制備伯胺和仲胺。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反應(yīng)按照文獻(xiàn)中已知的對(duì)胺進(jìn)行烷基化的方法進(jìn)行。在沒有溶劑存在下，必要時(shí)在密封試管或高壓釜中使反應(yīng)組分彼此間熔化。但也可以在惰性溶劑存在下使化合物反應(yīng)。適宜溶劑的實(shí)例為烴類如苯、甲苯或二甲苯;酮類如丙酮或丁酮;醇類如甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇;醚類如四氫呋喃(THF)或二噁烷;酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈類如乙腈，如果需要，可以是這些溶劑彼此之間的混合物或是這些溶劑與水的混合物。加入酸結(jié)合劑，例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或弱酸的另一種堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鉀、鈉或鈣鹽，或者加入有機(jī)堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過(guò)量的式Ⅲ的胺組分都會(huì)是有利的。反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至14天，取決于所用的條件;反應(yīng)溫度為大約0-150℃，一般情況下是20-130℃。
通過(guò)使式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的嘧啶衍生物反應(yīng)也可能獲得式Ⅰ的化合物。
某些式Ⅳ的化合物是已知的;未知的化合物易于按照制備已知化合物的類似方法來(lái)制備。因此，式Ⅳ的化合物(R1＝H)可通過(guò)相應(yīng)腈的還原容易地制備。還有一種可能的方法是使焦兒茶酚或其反應(yīng)性衍生物與保護(hù)的1-氨基-2，3-二鹵代丙烷衍生物反應(yīng)，隨后除去氨基保護(hù)基，得到式Ⅳ的化合物。
式Ⅴ的化合物可通過(guò)相應(yīng)的吡啶羧酸，吡啶羧酸酯，吡啶乙酸或吡啶乙酸酯的還原而得到。
化合物Ⅳ和Ⅴ的反應(yīng)通常按如上所述的化合物Ⅱ與化合物Ⅲ進(jìn)行反應(yīng)的同樣方法進(jìn)行。
制備式Ⅰ化合物的另一種可能性是在至少一種惰性溶劑存在下，最好在-80-+250°的溫度下，用還原劑處理基本上符合式Ⅰ，但其中氫原子已被1個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)和/或1個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵所置換的化合物。
具體地講，可還原的基團(tuán)(可被氫置換的基團(tuán))是羰基中的氧、羥基、芳磺酰氧基(例如，對(duì)甲苯磺酰氧基)、N-苯磺酰基，N-芐基或O-芐基。
原則上，只含有1個(gè)上述基團(tuán)或附加鍵的化合物或含有2個(gè)或多個(gè)彼此相鄰的上述基團(tuán)或附加鍵的化合物可經(jīng)還原而轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的化合物。這種轉(zhuǎn)化最好用初生態(tài)氫或配位金屬氫化物或者通過(guò)Wolff-Kishner還原或者在過(guò)渡金屬催化劑作用下用氫氣還原來(lái)進(jìn)行。
如果用初生態(tài)氫作為還原劑，則可通過(guò)例如用弱酸或用堿處理金屬生成初生態(tài)氫。例如，可使用鋅與堿金屬氫氧化物溶液的混合物或鐵與乙酸的混合物。使用于醇如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇或異戊醇或苯酚中的鈉或另一種堿金屬也是適宜的。還可以使用于堿水溶液中的鋁-鎳合金，必要時(shí)可加入乙醇。于醇水溶液或水溶液中的鈉汞齊或鋁汞齊也適合于制備初生態(tài)氫。該反應(yīng)也可在多相中進(jìn)行，在多相中使用水相和苯或甲苯相是方便的。
其它適用的還原劑是配位金屬氫化物如LiAlH4、NaBH4、氫化二異丁基鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、和乙硼烷，如果需要，可加入催化劑如BF3、AlCl3或LiBr。適合于這個(gè)目的的溶劑特別是醚類如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷，和烴類如苯。適合于用NaBH4還原的溶劑主要是醇如甲醇或乙醇，以及水和醇的水溶液。用這些方法進(jìn)行還原的溫度較好的是在-80°-+150°，特別是在大約0°-大約100°。
還可以按照Wolff-Kishner方法，例如，在加壓條件下，在大約150°-250°的溫度下，在無(wú)水乙醇中用無(wú)水肼進(jìn)行處理，使1個(gè)或多個(gè)羰基還原為CH2基團(tuán)。用醇鈉作為催化劑是有利的。還可按照Huang-Minlon方法，通過(guò)在堿如氫氧化鈉存在下，在高沸點(diǎn)水混溶性溶劑如二甘醇或三甘醇中與水合肼進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行還原。通常將反應(yīng)混合物煮沸大約3-4小時(shí)。然后蒸餾掉水并在高達(dá)大約200°的溫度下使生成的腙分解。Wolff-Kishner還原也可在室溫下，在二甲亞砜中用肼來(lái)進(jìn)行。
再者，可在過(guò)渡金屬，如阮內(nèi)鎳或鈀的催化作用下用H2氣進(jìn)行還原。用這種方法，例如，Cl、Br、I、SH或甚至于OH基團(tuán)可被氫所置換。
可對(duì)具有式Ⅰ，但1個(gè)或多個(gè)H原子已被1個(gè)或多個(gè)溶劑可分解的基團(tuán)所置換的化合物進(jìn)行溶劑分解，尤其是水解，得到式Ⅰ化合物。
溶劑分解的起始物例如是符合式Ⅰ，但仲N原子上的H原子已被溶劑可分解的基團(tuán)所置換的化合物。特別是，可水解?；苌?具有式Ⅰ，但含有?；皇荝1，優(yōu)選各自具有多達(dá)10個(gè)碳原子的烷?；?、烷磺酰基或芳磺?；缂谆酋；?、苯磺?；?qū)妆交酋；?，得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中R1＝H)，水解是在0-200°下，在酸性或優(yōu)選，中性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行的。氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣、碳酸鈉或碳酸鉀、或氨便于用作堿。選擇的溶劑最好是水，低級(jí)醇類如甲醇或乙醇;醚類如THF或二噁烷;砜類如四甲基砜;或它們的混合物，尤其是含水混合物。也可單獨(dú)用水處理，尤其是在沸點(diǎn)下簡(jiǎn)單地進(jìn)行水解。
式Ⅰ的化合物可用已知的方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的另一種化合物。
例如，式Ⅰ的化合物(其中R1＝H)可與烷基鹵反應(yīng)而烷基化。這種類型的反應(yīng)條件通常是已知的，在化學(xué)文獻(xiàn)的權(quán)威著作中有述(例如，J.March，Adv.Org.Chem.3rd Ed.，J.Wiley & Sons(1985))。
此外，有可能使一種Ar基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一種Ar基團(tuán)。
相反，OH基團(tuán)可用已知的烷基化方法轉(zhuǎn)化為OA基團(tuán)。
含有OA基團(tuán)的式Ⅰ化合物可經(jīng)醚裂解轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基衍生物。例如，可在甲苯、醚如THF或二甲亞砜中，用氫化二異丁基鋁(DIBAH)或二甲硫-三溴化硼配合物進(jìn)行處理，或者在大約150°-250°下與吡啶或苯胺氫鹵化物，優(yōu)選氫氯化吡啶進(jìn)行融合而使醚裂解。
式Ⅰ的堿可用酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽?？缮缮镞m合性鹽的酸是適合于這個(gè)反應(yīng)的。因此，可使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、硝酸和氨基磺酸，以及有機(jī)酸，即，脂族，脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基-丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸及十二烷基硫酸。
如果需要，可用強(qiáng)堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀進(jìn)行處理使式Ⅰ的游離堿從它們的鹽中釋放出來(lái)。
式Ⅰ的化合物可具有1個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。因此，制備時(shí)，可得到式Ⅰ化合物的外消旋物，如果使用光學(xué)活性起始物，則可得到光學(xué)活性形式的式Ⅰ化合物。合成時(shí)，一般是以外消旋物的混合物形成得到具有2個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的化合物，由此可分離出純形式的各個(gè)外消旋物，例如可通過(guò)用惰性溶劑重結(jié)晶進(jìn)行分離。如果需要，可用已知的方法機(jī)械地或化學(xué)地將得到的外消旋物拆分為它們的光學(xué)對(duì)映體。較好的是，通過(guò)與光學(xué)活性拆解試劑進(jìn)行反應(yīng)而從外消旋物生成非對(duì)映異構(gòu)體。適宜的拆解試劑的實(shí)例是光學(xué)活性酸如D型和L型酒石酸，二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、樟腦磺酸、扁桃酸、蘋果酸或乳酸。不同形式的非對(duì)映異構(gòu)體可按已知的方法，例如，經(jīng)分級(jí)結(jié)晶得以拆分，式Ⅰ的光學(xué)活性化合物可按已知的方法從非對(duì)映異構(gòu)體中釋出。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其生物適合性鹽在制備藥物制劑(特別是通過(guò)非化學(xué)途徑)中的應(yīng)用。為了這一目的，可將其與至少一種賦形劑或佐劑以及適當(dāng)?shù)嘏c一種或多種附加的有效成分組合在一起轉(zhuǎn)化為一種適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式Ⅰ的化合物和/或其生物適合性鹽之一的組合物，特別是藥物制劑。這些制劑可用作人類醫(yī)藥或獸藥。可能的賦形劑是適合于腸道(例如口服)、腸胃外或局部給藥且不與新的化合物進(jìn)行反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，這樣的賦形劑的實(shí)例是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和礦脂。片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿、汁液、滴劑或栓劑特別適用于腸道給藥，溶液，較好的是油溶液或水溶液，以及懸浮液、乳液或植入物可用于腸胃外給藥，軟膏、乳膏或粉劑可用于局部給藥。也可將新的化合物凍干，得到的凍干物例如可用于制備注射制劑。
可將所示制劑滅菌和/或所示制劑可含有添加劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或食用香料。如果需要，它們還可含有一種或多種附加的有效成分，例如一種或多種維生素。
式Ⅰ的化合物及其生物適合性鹽可用于防治人體或動(dòng)物體的疾病?？捎盟鼈冎委熤袠猩窠?jīng)系統(tǒng)紊亂，如緊張、抑郁和/或精神病，以及在治療高血壓(例如用甲基多巴治療)中的副作用，這些化合物也可在內(nèi)分泌學(xué)和婦科學(xué)中用于治療肢端巨大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)前綜合癥和不希望的產(chǎn)褥泌乳，還可用于防治大腦疾患(例如周期性偏頭疼)，尤其是在老年病學(xué)中，其方式與某些麥角生物堿相似，這些化合物也可用于大腦卒中后遺癥，如中風(fēng)和腦缺血。
在這些治療中，本發(fā)明的物質(zhì)的給藥劑量一般與已知市售制劑(例如溴隱亭、二氫麥角科爾寧)的給藥劑量類似，優(yōu)選劑量為大約0.2-500mg/劑量單位，特別是0.2-50mg/劑量單位。每日劑量以大約0.001-10mg/kg體重為宜。低劑量(大約0.2-1mg/劑量單位;大約0.001-0.005mg/kg體重)特別適用作抗周期性偏頭疼制劑;10-50mg/劑量單位的劑量對(duì)于其它適應(yīng)癥是優(yōu)選的。然而，適合于不同患者的具體劑量取決于多種因素，例如所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和給藥方法、排泄率、用藥的組合以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
在下列實(shí)施例中，“以常規(guī)方式處理”意指必要時(shí)加水，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，分離出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾，蒸發(fā)濾液，通過(guò)硅膠色譜和/或通過(guò)結(jié)晶來(lái)純化殘余物。所有溫度均為0℃。Rf值是通過(guò)硅膠薄層色譜測(cè)得的。所用的洗脫劑連同各自的數(shù)值一起給出。
實(shí)施例1將含有0.9mol2-氯甲基-4-苯基-吡啶鹽酸鹽(“A”)〔m.p.174-176°;可通過(guò)用LiAlH4還原4-苯基吡啶-2-羧酸以得到2-羥甲基-4-苯基吡啶(m.p.183-184°)并與SOCl2反應(yīng)而獲得〕，1mol2-氨基-甲基-1，4-苯并二噁烷和5ml三乙胺的溶液在100ml乙腈中煮沸12小時(shí)，并用常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)胺(二鹽酸鹽)，m.p.237-238°。
用類似的方法得到下列化合物“A”與N-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基-N-甲胺反應(yīng)得到N-(2，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基)-N-甲胺;
“A”與N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕胺反應(yīng)得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕胺;
“A”與N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺反應(yīng)得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
“A”與N-(1，4-苯并二噁烷-2-基)甲基-N-乙胺反應(yīng)得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;/“A”與N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺反應(yīng)得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
“A”與N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺反應(yīng)得到N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺。
實(shí)施例2將溶于40ml水和40ml丙酮中的2.1g3-對(duì)氟苯基-5-氨基甲基吡啶〔可通過(guò)用LiAlH4還原3-對(duì)氟苯基-5-氰基吡啶而獲得〕和1.6g2-氯甲基-1，4-苯并二噁烷(“B”)的混合物煮沸16小時(shí)并用常規(guī)方法進(jìn)行處理。得到N-(3-對(duì)氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，鹽酸鹽，m.p.221-222°。
用類似的方法得到下列化合物“B”與3-對(duì)甲氧苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，二鹽酸鹽，m.p.228-230°;
“B”與3-苯基氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，二鹽酸鹽，m.p.230-233℃;
“B”與3-對(duì)氰基苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-對(duì)氯苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-對(duì)溴苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-(2，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-(2，4-二氯苯基)-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-對(duì)甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-間甲基苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-間甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-對(duì)乙氧苯基-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-(3-對(duì)乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺;
“B”與3-(3，4-二甲氧苯基)-5-氨基甲基吡啶反應(yīng)得到N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
實(shí)施例3
在攪拌下，于20℃和氮?dú)夥障?，將N-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺的40mlTHF溶液滴加到0.6g氫化二異丁基銨(DIBAH)的20mlTHF懸浮液中?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)，用稀氫氧化鈉溶液進(jìn)行分解，然后過(guò)濾，用常規(guī)方法處理濾液，得到N-(3-對(duì)羥苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
實(shí)施例4與實(shí)施例3類似，從N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺開始，與1.1gDIBAH反應(yīng)并進(jìn)行常規(guī)處理，得到N-〔3-(2，4-二羥苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺。
實(shí)施例5在冰冷卻下，用0.3gNaH處理2.8gN-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二惡烷-2-基甲基)胺(m.p.228-230°)的40ml二甲基甲酰胺溶液并攪拌1小時(shí)。然后加入1.5ml乙基碘，再攪拌混合物2小時(shí)并進(jìn)行常規(guī)處理，得到N-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺。
按類似的方法，通過(guò)式Ⅰ相應(yīng)的仲胺的烷基化得到下列化合物
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-對(duì)甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-乙胺;
N-(4-對(duì)甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-甲胺;
N-(4-間甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(4-對(duì)甲基苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-丙胺;
N-(4-對(duì)甲氧苯基-2-吡啶基甲基)-N-〔2-(1，4-苯并二噁烷-2-基)乙基〕-N-異丙胺;
N-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-苯基-5-吡啶基)-甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-(3-對(duì)氰基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對(duì)氯苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對(duì)溴苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺;
N-〔3-(2，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-乙胺;
N-(3-對(duì)氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-甲胺，Rf＝0.3(乙酸乙酯);
N-〔3-(2，4-二氯苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丙胺;
N-(3-對(duì)甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-間甲基苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-(3-對(duì)乙氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-異丙胺;
N-〔3-(3，4-二甲氧苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺;
N-〔3-(2，4-羥苯基)-5-吡啶基甲基〕-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-丁胺。
實(shí)施例6在50℃下，將0.1mol(±)-N-(3-對(duì)氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺溶于乙酸乙酯/乙醇混合物(400ml;3∶1)并加入溶于350ml同樣溶劑混合物中的0.05molL-(+)-扁桃酸。然后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并放置64小時(shí)以形成結(jié)晶。分離出得到的晶體，用乙酸乙酯/乙醇(3∶1)重結(jié)晶進(jìn)一步純化。得到(+)-N-(3-對(duì)氟苯基吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺L-(+)-扁桃酸鹽。隨后用三乙胺處理，得到R-(+)-N-(3-對(duì)氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝+33.3°(甲醇)。
實(shí)施例7濃縮按照實(shí)施例6結(jié)晶得到的母液，用25ml甲醇處理濃縮物并溫?zé)嶂?0°。然后加入溶于40ml甲醇中的0.27molD-(-)-二苯甲酰酒石酸并將混合物冷卻至0℃以便結(jié)晶。分離晶體并用甲醇重結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到(-)-N-(3-對(duì)氟苯基)-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺D-(-)-二苯甲酰酒石酸鹽。隨后用三乙胺處理，得到S-(-)-N-(3-對(duì)氟苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，Rf0.29(丙酮);〔α〕20D＝-28.6°(甲醇)。
下列實(shí)施例涉及含有式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物或其酸加成鹽的藥物制劑實(shí)施例A片劑按常規(guī)方法將1kg N-(3-苯基-5-吡啶基甲基)-N-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片，使得每片含10mg有效成分。
實(shí)施例B包衣片劑與實(shí)施例A類似壓制成片，然后按常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑組成的包衣劑包衣。
實(shí)施例C膠囊劑按常規(guī)方法將2kgN-(3-對(duì)甲氧苯基-5-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺裝入硬明膠膠囊，使得每粒膠囊中含20mg有效成分。
實(shí)施例D安瓿將1kgN-(4-苯基-2-吡啶基甲基)-N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)胺二鹽酸鹽的60l雙蒸餾水溶液在無(wú)菌條件下過(guò)濾，裝入安瓿并在無(wú)菌條件下凍干和密封安瓿。每個(gè)安瓿中含10mg有效成分。
用類似的方法可得到含有一種或多種式Ⅰ的其他有效成分和/或其生物適應(yīng)性酸加成鹽的片劑、包衣片劑、膠囊劑和安瓿。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物及其鹽
其中R1是H或A，Ar是未取代的或被A、F、Cl、Br、CN、OH和/或OA或被亞甲基二氧基一取代或二取代的苯基，A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，m和n分別為1或2。
2.a)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(4-苯基-2-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;b)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;c)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-對(duì)氟苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽;d)N-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-N-(5-對(duì)甲氧苯基-3-吡啶基甲基)胺及其酸加成鹽。
3.制備權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的1，4-苯并二噁烷衍生物的方法，其特征在于式Ⅱ的化合物與式Ⅲ的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中m如上所定義，X是Cl、Br、I、OH或功能上改性為反應(yīng)性基團(tuán)的OH基，
其中R1、Ar和n如上所定義，或者式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1和m如上所定義，
其中Ar、n和X如上所定義，或者用還原劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個(gè)或多個(gè)氫原子已被1個(gè)或多個(gè)可還原的基團(tuán)和/或1個(gè)或多個(gè)附加的C-C和/或C-N鍵所置換，或者用溶劑分解劑處理具有式Ⅰ的化合物，不同的是1個(gè)或多個(gè)氫原子已被1個(gè)或多個(gè)溶劑可分解的基團(tuán)所置換，和/或式Ⅰ的仲胺(R1＝H)經(jīng)烷基化選擇性地轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的叔胺(R1＝A)和/或一個(gè)Ar基被轉(zhuǎn)化為另一個(gè)Ar基和/或得到的式Ⅰ的堿或酸經(jīng)用酸或堿處理被轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生物適合性鹽之一與至少一種固體，液體或半液體賦形劑或添加劑一起被轉(zhuǎn)化為一種適宜的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ的化合物和/或其生物適應(yīng)性鹽之一。
6.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物適應(yīng)性鹽在制備藥物方面的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生物適應(yīng)性鹽在控制疾病方面的應(yīng)用。
全文摘要
式I的1，4-苯并二噁烷衍生物及其鹽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有活性。式I中R
文檔編號(hào)A61K31/44GK1085217SQ9310948
公開日1994年4月13日 申請(qǐng)日期1993年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月11日
發(fā)明者H·博特徹, C·賽弗瑞德, H·格雷納, G·巴托茲克 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司