專利名稱：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式為Ⅰ的新的苯并咪唑衍生物及其鹽，
式中R1是H、A、CpH2p-(C3-7-環(huán)烷基)，OA，SA，Ar或Het1，R2和R3各自為
(4)-C1-10烷基，-CnC2n-COOR，-CnC2n-CN，-CmH2m-Ar，-CmH2m-Het2，-CnH2n-1H-5-四唑基，CnH2n-CH＝CH-Ar，-CnH2n-CO-N(R)2，-CmH2m-CO-R，-CmH2m-CO-Ar，-CnH2n-O-CON(R)2或-CnH2n-NR-CO-N(R)2，或(5)H，
Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-其中R各自獨立地是H或A，R4是COOR，CN或1H-5-四唑基，R5是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，T是單鍵或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH＝CH-，U是-CH＝C(COOR)-，-CH＝C(CN)-，-CH＝C(1H-5-四唑基)-，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m和p各自為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，A是C1-6-烷基，Ar是沒有取代基或有1個或2個取代基的苯基或萘基，所說的取代基是A，Hal，CF3，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA和/或N(A)2，Het1是吲哚基，2，3-二氫吲哚基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并噻唑基或2，3-二氫苯并噻唑基，以上基團上還可以帶有A，C1-7-烷?；駽OOA中的一個取代基，Het2是有1-3個N，O和/或S原子的未取代的或取代的五元或六元雜環(huán)基，并且可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，和Hal是F，Cl，Br或I，條件是1.如果R1是除-CpH22p-(C3-7-環(huán)烷基)以外的基團和/或R3是除H以外的基團時，Y只能是-C(R)2-C(R)2-或-CR＝CR-，和
2.基團R2和R3中至少一個是(1)、(2)或(3)中定義的一個基團。
類似的化合物從EP-Al-O468470中已知。
本發(fā)明的目的是要尋找一些具有有用性質(zhì)的新化合物，特別是可用于藥物制劑的化合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ化合物及其鹽具有有價值的藥理學性質(zhì)且有良好的耐受性。特別是，這類化合物對血管緊張素Ⅱ呈現(xiàn)拮抗性質(zhì)，因此，可用于治療由血管緊張素Ⅱ引起的高血壓，醛甾酮增多癥和心機能不全以及中樞神精系統(tǒng)的病癥。其效果可按照常規(guī)方法例如在EP-Al-O468470和US-PS4880804中所述的方法，以及A、T、Chiu等在JPharmacol.Exp.Therap250，867-874(1989)和P.C.Wong等在上面同樣雜志的252，719-725(1990，大鼠體內(nèi))中所述方法，在體外或體內(nèi)測定。
通式Ⅰ化合物可在人藥和獸藥中用作藥用活性組分，特別是心臟、血液循環(huán)系統(tǒng)和血管病的予防和/或治療，尤其是高血壓、心機能不全和醛甾酮增多癥，此外，血管增生和血管肥大，心臟增生和心肥大，心絞痛，心肌梗塞，中風，血管成形術(shù)后或血管手術(shù)后的血管狹窄癥，動脈硬化，眼內(nèi)壓升高，青光眼，黃斑變性，高尿酸血，腎機能障礙如腎衰竭，糖尿病型腎病，糖尿病型視網(wǎng)膜病，牛皮癬，血管緊張素Ⅱ引起的雌性生殖器方面的障礙，感覺障礙如癡呆，遺忘癥，記憶機能障礙，焦慮狀態(tài)，抑郁和/或癲癇。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其鹽以及這些化合物及其鹽的制備方法。該方法的特征在于，
a)，通式為Ⅱ的化合物與通式為Ⅲ的化合物反應，
Ⅲ(p3下)其中E是Cl，Br，I，游離羥基或者為了獲得反應活性而改性的羥基，和Z是R2或R3，但不為氫，R6是R2(如果Z是R3的話)，和R7是R3(如果Z是R2的話)，R6和R7中至少一個是氫，R1是H，A，CpH2p-(C3-7-環(huán)烷基)，OA，SA，Ar或Het1，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-，其中R是H或A，或者b).通式Ⅳ化合物與環(huán)化劑反應，
其中R8是R1-CO或H，和R9是H(如果R8是R1-CO)或R1-CO(如果R8是H)，和R1，R2，R3和Y的定義同上，
表1-續(xù)
在上述通式中，A為C1-6烷基，最好是C1-4烷基，特別是甲基或乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，也可以是戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
因此，基團OA優(yōu)選是甲氧基或乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，和基團SA優(yōu)選是甲硫基或乙硫基?；鶊FCOOA優(yōu)選是甲氧羰基或乙氧羰基或者是丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基?；鶊FNHA優(yōu)選是甲氨基或乙氨基。基團N(A)2優(yōu)選是二甲氨基或二乙氨基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基，還有環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，也可以是例如1-或2-甲基環(huán)丙基，1-，2-或3-甲基環(huán)戊基或者1-，2-，3-或4-甲基環(huán)己基。
Hal優(yōu)選是F，Cl或Br，也可以是Ⅰ。
基團Ar優(yōu)選是未取代的苯基，或是對位單取代的苯基或者鄰位或間位單取代的苯基。優(yōu)選的取代基是OA，COOH，COOA和NO2。因此，Ar優(yōu)選是苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基苯基，O-，m-或最好是P-羧基苯基，O-，m-或最好是P-甲氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-乙氧基羰基苯基，O-，m-或最好是P-硝基苯基，也可以是O-，m-或最好是P-氨基苯基，O-，m-或最好是P-二甲氨基苯基，O-，m-或最好是P-二乙氨基苯基，O-，m-或P-甲苯基，O-，m-或P-三氟甲基苯基，O-，m-或P-羥基苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-氯苯基，O-，m-或P-溴苯基，O-，m-或P-碘苯基，O-，m-或P-氰基苯基，O-，m-或P-甲氨基苯基或者1-或2-萘基。
基團Het1優(yōu)選是2，3-二羥基-1-甲氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基，2，3-二羥基-1-乙氧羰基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-吲哚基。Het1也可優(yōu)選未取代的1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2，3-二羥基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，2，3-二羥基-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-苯并噻吩基，這些基團也可以在一個空位置取代有一個取代基A(優(yōu)選是甲基)，C1-7烷?；?優(yōu)選乙酰基)或COOA(優(yōu)選甲氧基羰基或乙氧基羰基)。
Het2優(yōu)選2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，或優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2-1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1H-1-，-2-，-5-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-，-3-，-5-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-，-2-，-4-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或3H-2-，-3-，-4-，-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基。
術(shù)語“Het2”也包括雜芳環(huán)上取代一個或多個，優(yōu)選1個或2個A基，最好是甲基和/或乙基的同系基團，例如3-，4-或5-甲基-2-呋喃基，2-，4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-，4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔丁基-2-噻吩基，2-，4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-，3-，4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-，4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡唑基，4-或5-甲基-3-異噁唑基，3-或5-甲基-4-異噁唑基，3-或4-甲基-5-異噁唑基，3，4-二甲基-5-二異噁唑基，4-或5-甲基-2-噻唑基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-，4-，5-或6-甲基-2-吡啶基，2-，4-，5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-，5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-2-苯并噻唑基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或-6-苯并咪唑基，1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
基團T優(yōu)選的是單鍵，或者優(yōu)選-NH-CO-，-N(CH3)-CO-，-CO-NH-，-CO-N(CH3)或-CH＝CH-。
基團U優(yōu)選-CH＝C(CN)-或-CH＝C-(1H-5-四唑基)-，或優(yōu)選-CH＝C(COOH)-，-CH＝C(COOCH3)-，-CH＝C(COOC2H5)-，-O-CH(COCH)-，-O-CH-(COOCH3)-，-O-CH(COOC2H5)-，-NH-CH(COOH)-，-N(CH3)-CH-(COOH)-，-NH-CH(COOCH3)-，-N(CH3)-CH(COOCH3)-，-NH-CH-(COOC2H5)或-N(CH3)-CH(COOC2H5)-。
基團Y優(yōu)選-CH(CH3)-CH2-或-C(CH3)＝CH-。
基團R彼此獨立地優(yōu)選H，CH3或C2H5。
基團R1優(yōu)選A或環(huán)烷基，特別是丁基或環(huán)丙基，或者優(yōu)選丙基，戊基或己基，或者優(yōu)選H，環(huán)丙基甲基，P-甲氫基苯基或2，3-二氫-1-甲氧基羰基-1-吲哚基。
基團R2優(yōu)選H，21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)-芐基。
基團R3優(yōu)選H，羧甲基，O-，m-或(最好是)P-羧基芐基，21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基或21-(1H-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基。
基團R4優(yōu)選COOH，或者COOCH3，COOC2H5，CN或1H-5-四唑基。
基團R5優(yōu)選COOH，COOCH3，COOC2H5，CN或1H-5-四唑基。
m優(yōu)選是0，1或2，P優(yōu)選是0或1和n優(yōu)選是1或2。取代基CmH2m優(yōu)選-(CH2)m-，特別是-CH2-或-CH2CH2-，取代基CpH2p優(yōu)選-(CH2)p-，特別是-CH2-，和取代基CnH2n優(yōu)選-(CH2)n-，特別是-CH2-或-CH2CH2-。
通式Ⅰ化合物可具有1個或多個手征中心，因此，可以依不同的形式(光學活性的或非光學活性的)存在，通式Ⅰ包括所有這些形式。
本發(fā)明特別涉及這樣的通式Ⅰ化合物，其中所說的基團至少一個具有上面指定的優(yōu)選含義之一，優(yōu)選的化合物可以用符合通式Ⅰ的如下通式Ⅰa-Ⅰd表示，其中未具有給出的基團的含義同通式Ⅰ，但是在Ⅰa中，R1是H，A，環(huán)丙基，P-甲氧基苯基，
或2，3-二氫-1-甲氧基羰基-1-吲哚基;
在Ⅰb中，R1是A;
在Ⅰc中，R2是H，21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-芐基;
在Ⅰd中，R1是A，和R2是H，21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基或P-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-芐基。
另外優(yōu)選的化合物是通式如下的化合物符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是H，羧甲基，羧基芐基，21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基，21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基或21-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基的通式Ⅰe和Ⅰae，Ⅰbe，Ⅰce和Ⅰde;
符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是H的通式Ⅰf和Ⅰaf，Ⅰbf，Ⅰcf和Ⅰdf;和符合通式Ⅰ和Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc和Ⅰd，但R3是羧甲基的通式Ⅰg和Ⅰag，Ⅰbg，Ⅰcg和Ⅰdg。
特別優(yōu)選的化合物是上述通式包括的所有化合物，但Y是-CH(CH3)-CH2-或-C(CH3)＝CH-。
通式Ⅰ化合物及制備這些化合物的原料可依已知的方法，例如在像Houben-Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等標準著作中，特別是歐洲專利申請A2-0468470和US-PS4880804中記載的方法，在已知的和適宜這些反應的條件下制備;也可利用已知的改進方法，這里不再詳敘。
如果需要，反應原料也可以就地形成，這樣，原料不必從反應混合物中分離而直接繼續(xù)反應得到通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ化合物最好由通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物反應獲得。
在通式Ⅱ化合物中，E最好是Cl，Br，I或者是為獲得反應活性而官能改性的羥基，例如有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)。
通式Ⅱ與Ⅲ的反應，通常是首先以堿處理轉(zhuǎn)化通式Ⅲ化合物為其鹽，例如，在醇如乙醇中，在醚如四氫呋喃(THF)中或在酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)中與堿金屬醇化物如甲醇鈉或叔丁醇鉀反應，或者在DMF中與堿金屬氫化物如NaH或堿金屬醇化物反應，然后，所得的鹽與化合物Ⅱ在惰性溶劑例如DMF或二甲基乙酰胺那樣的酰胺或二甲基亞砜(DMSO)那樣的亞砜中反應，反應溫度通常為-20-100℃，優(yōu)選10-30℃。其它適宜的堿是堿金屬碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，或堿金屬碳酸氫鹽如NaHCO3或KHCO3。
如果使用R6＝R7＝H的通式Ⅲ化合物，一般來說，與化合物Ⅱ反應所得混合物可以容易地分離，例如通過色譜法。通過改變反應條件，可以控制諸反應產(chǎn)物的比例和性質(zhì)。如果使用等摩爾的通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物，在使用等摩爾堿的情況下，主要生成取代基苯并咪唑的N原子上的產(chǎn)物;若使用過量的堿，主要得到取代在噠嗪酮或硫代噠嗪酮的1-位上的產(chǎn)物。
此外，通式Ⅰ化合物可由通式Ⅳ化合物環(huán)化而獲得。在約80-180℃，最好是120-160℃下與多磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚一起加熱可順利地進行這一環(huán)化作用。
通式Ⅰ的酰胺(T＝-NR-CO-或-CO-NR-)也可由通式Ⅴ化合物(或其反應活性衍生物)與通式Ⅵ化合物(或其反應活性衍生物)反應而獲得。
適宜的通式Ⅴ和Ⅵ羧酸的反應活性衍生物(X1或X2＝COOH)最好是相應的氯化物，溴化物或酸酐。反應在惰性溶劑例如鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或者醚如THF或二噁烷存在下，在0-150℃，最好是20-80℃下順利地進行。如果使用酰鹵化合物，最好是加一種堿例如叔胺如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
此外，通式Ⅰ化合物可以經(jīng)其官能衍生物的溶劑分解(例如水解)或氫解而獲得。
U為-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的通式為Ⅰ的羧酸，可以通過相應的烷基酯水解而獲得，在例如NaoH或KoH水溶液中，在加或不加惰性有機溶劑如甲醇、乙醇、THF或二噁烷的情況下，在0-100℃下進行，或在例如鈀-碳催化和1-200巴壓力、0-100℃下和所述一種惰性溶劑中氫解相應的芐基酯而獲得。
用所述的一種方法可以制備含有1-位(或2-位)改性(用保護基保護)的1H-(或2H)-5-四唑基而不是5-四唑基的通式Ⅰ化合物，最后，除去該保護基。適宜的保護基的例子是三苯基甲基，該保護基可以在惰性溶劑或溶劑混合物例如乙醚/二氯甲烷/甲醇中用HCl或甲酸除去;2-氰基乙基，該保護基可以在水/THF中用NaoH除去;或P-硝基芐基，該保護基可以在乙醇(比較EP-A2-O291969)中用H2/阮尼鎳除去。
原料，特別是通式Ⅱ和Ⅵ化合物，在某些情況下是已知的。如果這些原料是未知的，那么，可以采用已知方法類似已知化合物那樣制備。
通式Ⅲ化合物是可以得到的，例如在多磷酸存在下，由通式為R1-COOH的羧酸與通式Ⅶ化合物反應。
通式為Ⅳ的化合物是可以得到的，例如，一個氨基由氨基保護基(例如芐基，A-O-CO-或芐氧基羰基)保護的通式Ⅷ化合物與通式Ⅱ化合物反應，
然后，除去保護基并與通式為R1-COOH的羧酸或其官能衍生物反應。通常，產(chǎn)物不必分離而在后-反應中就地生成。不用通式為R1-COOH的羧酸而用相應的醛也可以。反應在氧化劑如Na2S2O5的存在下進行。1，3，5-三嗪也是甲酸(R1＝H)的適宜的官能衍生物。
通式Ⅴ化合物可以由通式Ⅲ化合物與通式為Cl-CH2-P-C6H4-X3(其中X3為保護了的NH2-或-COOH)的芐基氯反應制備。
將1個或多個R2和/或R3基團轉(zhuǎn)變成另一些R2和/或R3，可以將通式為Ⅰ的一種化合物轉(zhuǎn)變成通式為Ⅰ的另一種化合物，例如還原硝基成為氨基(例如，在惰性溶劑如甲醇或乙醇中，用阮尼鎳或鈀-碳氫化)，和/或溶劑分解或氫解為官能改性的游離氨基和/或羥基，和/或用-CN基取代鹵原子(例如與氰化亞銅反應)，和/或水解氰基成為COOH基或成為CONH2基，或者用疊氮酸衍生物例如在甲苯中的疊氮化三甲基錫或在N-甲基吡咯烷酮中的疊氮化鈉轉(zhuǎn)化氰基為四唑基。
這樣，例如，游離氨基可以用羧酰氯或酸酐以常規(guī)方法酰基化，或游離羥基和/或NH基可在惰性溶劑如二氯甲烷或THF中在還原劑如NaBH4或甲醇存在下，和/或在堿如三乙胺或吡啶存在下，在-60-+30℃，用未取代的或取代的烷基鹵或醛如甲醛烷基化。
如果需要，在通式Ⅰ化合物中官能化改性的氨基和/或羥基可用常規(guī)方法經(jīng)溶劑分解或氫解轉(zhuǎn)化為游離的氨基和/或羥基。例如，COOA基的通式Ⅰ化合物可以轉(zhuǎn)化為含COOH基的相應的通式Ⅰ化合物。酯基可以在例如0-100℃下，用NaoH或KoH在甲醇，水，水/THF或水/二噁烷中水解。
通式為Ⅰ的氰基化合物(R2或R3＝-CnH2n-CN;或者R4或R5＝CN)與疊氮酸衍生物反應，得到通式為Ⅰ的四唑(R2或R3＝-CnH2n-1H-5-四唑基;或者R4或R5＝1H-5-四唑基)。優(yōu)選使用疊氮化三烷基錫如疊氮化三甲基錫，在惰性溶劑例如芳香烴如甲苯，在20-150℃最好是80-140℃;或疊氮化鈉在N-甲基吡咯烷酮中在約100-200℃。然后，要么在例如二噁烷中用鹽酸處理，或在例如乙醇/水中用堿處理，或在例如甲醇中用甲酸處理，要么用例如乙酸乙酯/甲醇在硅膠柱上層析處理，以除去三烷基錫保護基。
在堿水溶液中于0-100℃優(yōu)選用3-硝基苯磺酸鈉使Y為-CHR-CHR-的通式Ⅰ化合物脫氫成為Y為-CR＝CR-的通式Ⅰ化合物。另外的適宜的脫氫試劑是例如在乙酸中的溴，MnO2或SOCl2。
通式為Ⅰ的堿可以用酸轉(zhuǎn)化為相應的酸加成鹽，例如在惰性溶劑如乙醇中等當量的堿和酸反應，接著蒸發(fā)?？捎糜谠摲磻乃崾悄切┑玫缴砩峡山邮艿柠}的酸，例如無機酸硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸和氨基磺酸，以及有機酸，特別是脂肪族，脂環(huán)族，芳脂族，芳香族或雜環(huán)族一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羥基-乙磺酸，苯磺酸，P-甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸和十二烷基硫酸與生理上不能接受的酸生成鹽，例如苦咪酸鹽可用于分離和/或提純通式Ⅰ化合物。
另一方面，含COOH或四唑基的通式Ⅰ化合物可用堿(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀)轉(zhuǎn)化成相應的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應的銨鹽，鉀鹽被特別優(yōu)選。
通式Ⅰ的新化合物及其生理上可接受的鹽可與至少一種賦形劑或助劑一起制成一定形式的藥物制劑，如果需要，還可以加入一種或多種其它活性組分。所得制劑可用作人用藥或獸藥。適宜的賦形劑是便于經(jīng)腸給藥(如口服或直腸)或非腸胃使用或適合吸入噴霧而不與本發(fā)明化合物反應的有機或無機物質(zhì)，例如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷酯，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉和纖維素。片劑，包衣片劑，膠囊劑，糖漿，汁劑或滴劑特別適用于口服。具有抗胃液包衣或外殼的包衣片劑和膠囊劑是較好的。栓劑適合于直腸給藥，溶液最好是油或水溶液，以及懸浮液，乳液或植入劑適合于非腸胃給藥。為了吸入噴霧給藥，可以使用在推進劑或推進混合物中含有溶解的或懸浮的活性組分的噴霧劑(推進劑例如是烴如丙烷或丁烷，或碳氟化合物如七氟丙烷)。通常使用微粒形式的活性組分，存在一種或多種另外的生理上可接受的溶劑例如乙醇是可能的。吸入溶液可用常規(guī)吸入器給藥。本發(fā)明的新化合物也可以被凍干，所得凍干劑用于例如制備注射劑。以上制劑可以被消毒滅菌和/或含其它助劑如防腐劑，穩(wěn)定劑，和/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物和著色劑和/或調(diào)味劑。如果需要，也可以含一種或多種其它活性組分如一種或多種維生素，利尿劑或抗炎劑。
本發(fā)明的化合物通常按照類似的已知市場上可買到的制劑那樣用藥，特別是按照類似US-PS4880804中所述化合物那樣給藥，優(yōu)選每劑量單位為約1mg-1g，特別是每個劑量單位50-500mg。每千克體重的日用藥劑量為約0.1-100mg，最好是1-50mg。然而，由于可變因素很多，例如，所用化合物的功效，患者的年齡，體重，建康狀況，性別，飲食，給藥時間和方式，排泄速度，藥物配合，病情等，不同患者的用藥量可以不同。優(yōu)先選用口服給藥。
文中所用溫度都是指攝氏溫度。在下面的實例中，“常規(guī)處理”是指，如果需要的話，加水，調(diào)節(jié)pH值至2-10(取決于終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu))，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取并分出有機相，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠色譜和/或重結(jié)晶提純。FAB＝用“快速原子轟擊”法所得的質(zhì)譜。Rf＝由硅膠薄層色譜，用乙酸乙酯/甲醇95∶5展開所得的Rf值。
實例1(a).將1.12g叔丁醇鉀加到在70ml THF中的2.84g2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑〔“Ⅲa”，m、p、193℃，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-噠嗪酮與戊酸反應，然后，類似于實例3，與乙酸環(huán)化而得〕溶液中，于20℃下攪拌30分鐘，然后，加3.15g41-溴甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(Ⅱa)。于20℃下，攪拌28小時，蒸發(fā)并以常規(guī)方法處理(乙酸乙酯/飽和NH4cl溶液;用乙酸乙酯/甲醇99∶1作硅膠色譜)。相繼得到2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(油狀物)和2-丁基-1-(21-甲氧羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(油狀物)。
(b).由(a)所得產(chǎn)物與溴乙酸甲酯按照(a)中所述方法反應，得到2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(油狀，F(xiàn)AB 581)和2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑(油狀，F(xiàn)AB 581)。
(c).溶于6ml 2N氫氧化鈉水溶液和30ml二噁烷中的由(d)步制得的1g第一種二酯在20℃下攪拌48小時。濃縮此溶液，將殘留物溶于水中，用1N鹽酸酸化混合物，過濾，得到2-丁基-1-(21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1-羧甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑，F(xiàn)AB553;m.p.155℃。
類似地水解b)步所得的第二種二酯，得到2-丁基-1-(21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑，F(xiàn)AB553，m.p.143。
類似地可以制得以下化合物由ⅡEa和41-溴甲基-2-氰基-聯(lián)苯(Ⅱb)制得2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑;
由2-丁基-5-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑(Ⅲb)和Ⅱa制得2-丁基-1-(21-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2'-甲氧羰基-聯(lián)苯-4-甲基)-6-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑;
由Ⅲb和Ⅱb制備
2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑;
由Ⅲa和溴代乙酸甲酯制備2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑和2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑;
由2-丁基-5-(3，6-二氫-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和Ⅱb制備:
2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氫-6-甲氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑和2-丁基-1-(21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(3，6-二氫-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-苯并咪唑。
以類似的方法可制得如下苯并咪唑2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-
2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氫-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(3，6-二氫-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-;
與Ⅱb制得2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-1-甲氧基羰基甲基-和2-丁基-6-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-1-甲氧基羰基甲基-;
與0-溴甲基苯甲酸甲酯制得2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-1-鄰甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-1-鄰甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-;
與N1N-二甲基-溴代乙酰胺制得2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1，4，5，6-四氫-1-N1N-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-和2-丁基-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1，4，5，6-四氫-1-N1N-二甲基氨基甲?；谆?4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-。
實例2將2.8g叔丁醇鉀加到2.84gⅢa與60mlTHF的懸浮液中，20℃下攪拌30分鐘，加入2.72gⅡb，于20℃下再攪拌48小時。常規(guī)處理后(飽和NH4cl溶液/二氯甲烷)，得到2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑。
以類似的方法由Ⅱa制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氫-1-(2′-甲氧基羰基-1-聯(lián)苯基-4-甲基)-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑。
以類似的方法由2-(4-甲氧基苯基)-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑制得如下的2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑;
與Ⅱb制得;5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-和與Ⅱa制得;5-〔1-(2′-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-。
實例3(a).在100mlDMF中4.09g3-(3，4-二氨基苯基)-1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-噠嗪-6-酮〔“D”;油狀物，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-噠嗪-6-酮和Ⅱb在叔丁醇鉀存在下，于DMF中20℃反應制得〕，1.02g戊酸，1.94gN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亞胺，1.40g1-羥基苯并三唑和1.12mlN-甲基嗎啉的溶液，于20℃下攪拌18小時。將反應混合物傾倒入飽和Na2CO3溶液中，殘留物溶于135ml乙酸中并于70℃下加熱溶液18小時。蒸發(fā)，殘留物作硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇97∶3)得到2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，m.p.70℃。
類似地可制得如下的5〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑由乙酸制得2-甲基-由丙酸制得2-乙基-由丁酸制得2-丙基-由異戊酸制得2-異丁基-由己酸制得2-戊基-由庚酸制得2-己基-由苯甲酸制得2-苯基-由4-甲氧基苯甲酸制得2-(4-甲氧基苯基)-，m.p.191℃由異煙酸制得2-(4-吡啶基)-和由1-甲氧基羰基-吲哚-5-羧酸制得2-(1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-，F(xiàn)AB595。
(b).懸浮于50ml甲苯中的475mg步驟(a)所得化合物和620mg疊氮化三甲基錫，煮沸四天后蒸干。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜提純(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到2-丁基-5-〔1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，m.p.137℃。
類似地可制得以下5-〔1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑2-甲基-2-乙基-2-丙基-2-異丙基-2-戊基-2-己基-2-苯基-2-(4-甲氧基苯基)-，m.p.150℃2-(4-吡啶基)-和2-(1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-，m.p.209℃。
實例4類似于實例3的步驟(a)，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-(4-甲氧基羰基-芐基)-4-甲基-噠嗪-6-酮〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-噠嗪-6-酮和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制得〕和戊酸反應，制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氫-1-(4-甲氧基羰基-芐基)-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，F(xiàn)AB433。
類似地由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-1-(2′-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-4-甲基-噠嗪基-6-酮〔可由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-噠嗪-6-酮和4′-溴甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯制得〕制得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氫-1-(21-甲氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，F(xiàn)AB509。
實例5由20mlDMF與0.30g1，3，5-三嗪和4.09g“D”〔參照實例3(a)〕組成的溶液，于140℃下加熱18小時，混合物按常規(guī)方法處理(水/乙酸乙酯;以乙酸乙酯/甲醇9∶5作色譜)，得到5-〔1-(21-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，F(xiàn)AB420。
實例63.89g 1-P-氨基芐基-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑〔由2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑與P-硝基溴化芐反應得1-P-硝基芐基衍生物，接著水解而制得〕，1.5g鄰苯二甲酸酐和40mlCHCL3的混合物，在20℃下攪拌16小時，經(jīng)常規(guī)處理制得2-丁基-1-〔4-(2-羰基苯甲酰氨基)-芐基〕-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑。
實例74.18g 2-丁基-1-(4-羧基芐基)-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑〔由Ⅲa與4-溴甲基-苯甲酸甲酯反應得1-(4-甲氧基-羰基芐基)化合物，接著水解而得〕，12g SOCL2和35ml CHCL3的混合物，干燥6小時并蒸發(fā)。在甲苯中溶解數(shù)次，從SOCL2殘留物中分出粗產(chǎn)品酸酰氯，蒸發(fā)溶液后，溶解于80ml THF中。將溶液滴加到1.37g鄰氨基苯甲酸和0.8gNaOH于100ml水的溶液中，攪拌混合物24小時并用Hcl酸化至PH5。經(jīng)常規(guī)處理，得到2-丁基-1-〔4-(2-羧基苯胺基-羰基)芐基〕-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑。
實例8將1g2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-苯并咪唑〔由Ⅲa4-溴甲基-2′-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-聯(lián)苯制得〕溶解于60mI4NHcl的二噁烷溶液中，于20℃下攪拌該溶液16小時。常規(guī)處理后，得2-丁基-5-〔1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-苯并咪唑，m.p.70℃。
實例91g1-(2′-芐氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1-芐氧基羰基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-苯并咪唑〔由Ⅲa與4′-溴甲基-聯(lián)苯基-2-羧酸芐酯反應得到1-(2′-芐氧基羰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑，再與溴乙酸芐酯反應而得〕在25ml異丙醇中的溶液，在5%鈀/碳上于20℃和1巴壓力下氫化，直至計算量的氫被吸收。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到2-丁基-1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑;m.p.155℃。
實例10類似于實例3(b)，由相應的上述的(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)衍生物，制得下述1-〔21-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-苯并咪唑2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-6-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-5-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-
2-丁基-5-(3，6-二氫-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氫-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-5-(3，6-二氫-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-6-(3，6-二氫-6-甲基-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-1-0-甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-6-(1，4，5，6-四氫-1-0-甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-2-丁基-5-(1，4，5，6-四氫-1-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-和2-丁基-6-(1，4，5，6-四氫-1-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-FAB606，和下述〔1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-苯并咪唑5-，m.p.175℃2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-5-和2-丁基-1-甲氧基羰基甲基-6-。
實例11類似于實例1(c)，由相應的上述甲酯化合物水解制得以下苯并咪唑化合物2-丁基-5-〔1-(4-羧基芐基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-m.p.134℃;FAB4182-丁基-5-〔1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-，F(xiàn)AB495;
四水合物，m.p.145℃2-丁基-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-;m.p.＞300℃，F(xiàn)AB5772-丁基-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-;m.p.＞300℃，F(xiàn)AB5772-丁基-5-(1-羧基甲基-3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-羧基甲基-3，6-二氫-2-氧代-2H-1，3，4-噻二嗪-5-基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-2-丁基-1-羧基甲基-5-〔1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)〕-3-噠嗪基-2-丁基-1-羧基甲基-6-〔1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)〕-3-噠嗪基-2-丁基-5-(1-0-羧基芐基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-和2-丁基-6-(1-0-羧基芐基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-。
實例12552mg2-丁基-1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑和240mg3-硝基苯磺酸鈉在5.5ml水和4.5ml1N.NaoH中的溶液，沸騰1小時后蒸干。殘留物在硅膠色譜上提純(乙酸乙酯/甲醇1∶1)，得到2-丁基-1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-5-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑;FAB551;m.p.＞300℃。
類似地由相應的1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基衍生物脫氫制得以下苯并咪唑2-丁基-1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-，F(xiàn)AB551;m.p.＞300℃2-丁基-5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-，F(xiàn)AB474;三水合物，m.p.238℃2-丁基-5-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-5-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-2-P-甲氧基苯基-5-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-2-(2，3-二氫-1-甲氧基羰基-5-吲哚基)-5-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-(2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)-3-噠嗪基〕-2-丁基-5-〔1-(2′-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-，m.p.168℃2-丁基-5-〔1-(4-羧基芐基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-，F(xiàn)AB416;五水合物，m.p.158℃2-丁基-5-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-，F(xiàn)AB575;m.p.＞300℃2-丁基-1-羧基甲基-5-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)〕-2-丁基-1-羧基甲基-6-〔1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基)〕-2-丁基-5-(1-0-羧基芐基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-2-丁基-6-(1-0-羧基芐基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-2-丁基-5-(1-N，N-二甲基氨基甲?；谆?1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-和2-丁基-6-(1-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-。
實例134.09g“D”(參照例3(a))，1.7g茴香醛和2.5g Na2S2O5在60mlDMF中的溶液，沸騰3小時后加水。濾出沉淀并干燥，得到5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-2-(4-甲氧基苯基)-苯并咪唑，m.p.191℃，F(xiàn)AB 526。
類似地，由“D”和1-甲氧基羰基-5-甲?；溥胚?m.p.103℃，由二氫吲哚與氯甲酸甲酯在二氯甲烷中在吡啶存在下制得1-甲氧基羰基二氫吲哚，接著，再在二氯甲烷中與1.1-二氯甲基甲基醚/Ticl4反應)制得5-〔1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-2-(1-甲氧基羰基-5-二氫吲哚基)-苯并咪唑，F(xiàn)AB 595。
實例14a)類似于實例1a)，但在DMF中(而不是THF中)，2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑〔m.p.287℃，由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-噠嗪酮與環(huán)丙烷甲酸反應，接著，類似于實例3用乙酸環(huán)化而得〕和Ⅱb反應，常規(guī)處理后(乙酸乙酯;硅膠柱色譜提純;乙酸乙酯/甲醇96∶4)，首先得到1-(2′-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)-2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑(Rf0.50)，然后得到1-(2′-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)-2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑(Rf0.65);兩種產(chǎn)物都是淺黃色油狀物。
b)類似于實例3b)，上述兩種化合物與疊氮化三甲基錫反應，得到2-(環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑(二水合物，m.p.216℃)和2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑(單水合物，m.p.265℃)。
c)類似于實例12，上述兩種化合物與3-硝基苯磺酸鈉，在0.5NNaoH水溶液中沸騰4小時，得到2-環(huán)丙基-6-(1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑(單水合物，m.p.225℃)和2-環(huán)丙基-5-(1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑(四水合物，m.p.260℃)。
實例15a)類似于實例1a)，但在DMF中(而不是THF中)，2-環(huán)丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-噠嗪酮與環(huán)丙基乙酸反應，接著，類似于實例3用乙酸環(huán)化而得〕與Ⅱb反應，常規(guī)處理后(乙酸乙酯，用乙酸乙酯/甲醇96∶4作硅膠色譜)，首先得到1-(2′-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)-2-環(huán)丙基甲基-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑，然后得到1-(21-氰基-4-聯(lián)苯基甲基)-2-環(huán)丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)苯并咪唑。
b)類似于實例3b)，上述兩種化合物與疊氮化三甲基錫反應，得到2-環(huán)丙基甲基-6-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑和2-環(huán)丙基甲基-5-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑。
c)類似于實例12，上述兩種化合物與3-硝基苯磺酸鈉，在0.5NNaoH水溶液中沸騰4小時，得到2-環(huán)丙基甲基-6-(1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑和2-環(huán)丙基甲基-5-(1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑。
實例16a)類似于實例1a)，實例14b)中所述的兩個化合物與以下通式為R3-X的化合物反應，得到以下的2-環(huán)丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑與溴乙酸甲酯-5-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1，4，5，6-四氫-1-甲氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-，二水合物，m.p.125℃;
與N，N-二甲基氯乙酰胺-5-(1，4，5，6-四氫-1-N，N-甲氧基氨基甲酰基-甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1，4，5，6-四氫-1-N，N-二甲基氨基甲?；?甲基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-;
與芐基溴-5-(1-芐基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1-芐基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-;
與2-溴甲基苯甲酸甲酯-5-(1，4，5，6-四氫-1-(2-甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕--6-(1，4，5，6-四氫-1-(2-甲氧基羰基芐基-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-FAB651。
b)類似于實例12，上述化合物在NaoH水溶液中用3-硝基苯磺酸鈉脫氫，得到以下的2-環(huán)丙基-1-〔21-(1H-5-四唑基)-4-聯(lián)苯基甲基〕苯并咪唑(酯基被水解);
-5-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1-羧基甲基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-，F(xiàn)AB559;三水合物，m.p.＞300℃;
-5-(1，6-二氫-1-N，N-二甲基氨基甲?；谆?4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1，6-二氫-1-N，N-二甲基氨基甲?；谆?4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-，F(xiàn)AB586;
-5-(1-芐基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)--6-(1-芐基-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-;
-5-〔1-(2-羧基芐基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕--6-〔1-(2-羧基芐基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-，F(xiàn)AB636;m.p.＞300℃。
實例17(a)類似于實例1(a)，但在DMF中，2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-6-噠嗪酮與環(huán)丙烷甲酸反應，接著，類似于實例3用乙酸環(huán)化而得〕和Ⅱb反應，經(jīng)常規(guī)處理后(用乙酸乙酯/甲醇96∶40作硅膠色譜)，相繼得到1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(FAB446)和1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(FAB446)。
(b)類似于實例3(b)，上述兩個化合物與疊氮化三甲基錫反應，得到2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-苯并咪唑和2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-苯并咪唑。
實例18(a)類似于實例1(a)，但在DMF中，2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑〔由3-(3，4-二氨基苯基)-1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-6-噠嗪酮和環(huán)丙烷甲酸反應，接著，類似于實例3用乙酸環(huán)化而得〕與Ⅱb反應，經(jīng)常規(guī)處理后(用乙酸乙酯/甲醇96∶4作硅膠色譜)相繼得到1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(FAB474)和1-(2′-氰基-聯(lián)苯基-4-甲基)-2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-5-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑(FAB474)。
(b)類似于實例3(b)，上述兩種化合物與疊氮化三甲基錫按照(a)反應得到;
2-環(huán)丙基-6-(1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-苯并咪唑(m.p.237℃)和2-環(huán)丙基-5-(1，4，5，6-四氫-4，4-二甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-聯(lián)苯基-4-甲基〕-苯并咪唑(m.p.248℃)。
下面的實例是含通式Ⅰ化合物或其鹽作為活性組分的藥物制劑。
實例A片劑和包衣片劑以下組合物的片劑按常規(guī)方式壓制生產(chǎn)，如果需要，用蔗糖包衣。
通式為Ⅰ的活性組分100mg微晶纖維素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬脂酸鎂5mg
精細粉碎的二氧化硅0.2mg實例B硬明膠膠囊劑常規(guī)的雙管明膠膠囊劑每個裝有以下成分通式為Ⅰ的活性組分100mg乳糖150mg纖維素50mg硬脂酸鎂6mg實例C軟明膠膠囊劑常規(guī)的軟明膠膠囊劑每個裝有50mg活性組分和250mg橄欖油。
實例D安瓿將200g活性組分在2Kg1，2-丙二醇中的溶液用水稀釋至10升，灌裝安瓿使每安瓿含20mg活性組分。
實例E口服水懸浮液以常規(guī)方法制備水懸浮液。單位劑量(5ml)含100mg活性組分，100mg羧甲基纖維素鈉，5ml苯甲酸鈉和100mg山梨醇。
權(quán)利要求
1.通式為Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其鹽，
式中R1是H，A，CpH2p-(C3-7-環(huán)烷基)，OA，SA，Ar或Het1，R2和R3各自為
(4)-C1-10-烷基，-CnC2n-COOR，-CnC2n-CN，-CmH2m-Ar，-CmH2m-Het2，-CnH2n-1H-5-四唑基，CnH2n-CH=CH-Ar，-CnH2n-CO-N(R)2，-CmH2m-CO-R，-CmH2m-CO-Ar，-CnH2n-O-CON(R)2或-CnH2n-NR-CO-N(R)2或(5)H，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR=CR-或-C(R)2-S-，其中R各自獨立地是H或A，R4是COOR，CN或1H-5-四唑基，R5是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，T是單鍵或是-NR-CO-,-CO-NR-或-CH=CH-，U是-CH=C(COOR)-，-CH=C(CN)-，-CH=C(1H-5-四唑基)-，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m和p各自為0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，n是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10，A是C1-6-烷基，Ar是沒有取代基或有1個或2個取代基的苯基或萘基，所說的取代基是A，Hal，CF3，OH，OA，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA和/或N(A)2，Het1是吲哚基，2，3-二氫吲哚基，苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，苯并噻唑基或2，3-二氫苯并噻唑基，以上基團上還可以帶有A，C1-7-烷?；駽OOA中的一個取代基，Het2是有1-3個N，O和/或S原子的未取代的或取代的五元或六元雜環(huán)基，并且可與苯環(huán)或吡啶環(huán)稠合，和Hal是F，Cl，Br或I，條件是1.如果R1是除-CpH2p-(C3-7-環(huán)烷基)以外的基團和/或R3是除H以外的基團時，Y只能是-C(R)2-C(R)2-或-CR=CR-，和2.基團R2和R3中至少一個是(1)、(2)或(3)中定義的一個基團。
2.a)2-丁基-5-〔1-(21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-1，6-二氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基〕-苯并咪唑;b)2-丁基-1-(21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基)-6-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑;c)2-丁基-1-〔21-羧基-聯(lián)苯基-4-甲基〕-5-(1-羧基甲基-1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪基)-苯并咪唑。
3.權(quán)利要求1的通式Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其鹽的制備方法，其特征是a)通式為Ⅱ的化合物與通式為Ⅲ的化合物反應，
其中E是Cl，Br，I，游離羥基或者為了獲得反應活性而改性的羥基，和Z是R2或R3，但不為氫，R6是R2(如果Z是R3的話)，和R7是R3(如果Z是R2的話)，R6和R7中至少一個是氫，R1是H，A，CpH2p-(C3-7-環(huán)烷基)，OA，SA，Ar或Het′，Y是-C(R)2-C(R)2-，-CR＝CR-或-C(R)2-S-，其中R是H或A，或者b)通式Ⅳ化合物與環(huán)化劑反應，
其中R8是R1-CO或H，和R9是H(如果R8是R1-CO)或R1-CO(如果R8是H)，和R1，R2，R3和Y的定義同上，或者c)為了制備T為-NR-CO-或-CO-NR-的通式Ⅰ化合物，使通式為Ⅴ的化合物或其反應活性衍生物，與通式Ⅵ化合物或其反應活性衍生物反應，
其中R10是R2或
R11是R3(如果R10是
(如果R10是R2)和X1是NH2或COOH，和R1和Y的定義同上，X2是COOH(如果X1是NH2)或NH2(如果X1是COOH)和R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，或者，用溶劑分解劑或氫解劑處理通式Ⅰ化合物的一種含功能基的衍生物而游離出通式Ⅰ化合物，和/或，通式Ⅰ化合物中1個或多個R2和/或R3基團轉(zhuǎn)化為1個或多個其它的R2和/或R3基團，和/或Y為-CHR-CHR的通式Ⅰ化合物以脫氫劑處理轉(zhuǎn)化成Y為-CR＝CR-的通式Ⅰ化合物，和/或?qū)⑼ㄊ舰竦膲A或酸轉(zhuǎn)化成其鹽。
4.藥物制劑的制備方法，其特征在于權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物或其生理上可接受的鹽與至少一種固體的，液體的或半液體的賦形劑或助劑混合成適宜的藥劑形式。
5.藥物制劑，其特征在于其中至少含有一種權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽，用于防治疾病。
7.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽，用于制備藥物。
8.權(quán)利要求1的通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽，在防治疾病方面的應用。
全文摘要
通式為I的新的苯并咪唑衍生物及其鹽，式中 R
文檔編號A61K31/50GK1082542SQ9310701
公開日1994年2月23日 申請日期1993年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月13日
發(fā)明者W·梅德斯基, D·多施, N·貝爾, P·謝林, I·魯斯, K·O·米克, M·奧斯沃德 申請人:默克專利股份有限公司