專利名稱：含有水不溶性物質(zhì)微粒的組合物及其制備法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及組合物和可產(chǎn)生水不溶或難溶藥物或其他工業(yè)上有用的不溶性化合物亞微米和微米穩(wěn)定顆粒的方法。本發(fā)明的組合物包括天然或合成的磷脂，和一種或多種包裹在或粘附在水不溶化合物顆粒表面上的非-離子的、陰離子的或陽離子的表面活性劑的組合。磷脂和表面活性劑的組合通過親水的、親脂的和靜電相互作用使得亞-微米和微米大小的化合物顆粒形成并且穩(wěn)定化，并因此防止這些顆粒聚合或絮凝。
背景技術：
在藥物和其他以生物為基礎的工業(yè)方面迫切需要將水不溶的或難溶的物質(zhì)配制成供口服、注射、吸入和眼用給藥的制劑。水不溶性化合物是那些難溶于水的，即在生理pH(6.5-7.4)下水溶解度＜5mg/ml的。優(yōu)選是它們的水溶解度＜1mg/ml，更優(yōu)選＜0.1mg/ml。期望的是該藥物在作為分散劑的水中是穩(wěn)定的；另外，一種凍干的或噴霧-干燥的固體形式是理想的。
在本文中使用的，“微”指的是顆粒所具的直徑從鈉米到微米。本文使用的“微粒”，指的是不規(guī)則，非-球形或球形的固體顆粒。含有這些微粒的制劑要比非配制的非-微?；乃幬镱w粒具有一些特定的優(yōu)點，這包括對那些在胃腸道難于吸收的藥物有改善了的口服生物利用度，能將目前只有口服的劑型開發(fā)出其注射制劑，從目前用有機溶劑制備的開發(fā)出其較低毒性的注射制劑，將目前需每日注射或持續(xù)灌注給藥的藥物調(diào)配成可肌肉注射的持續(xù)釋放劑型，并將藥物調(diào)配成吸入，眼用的制劑，否則它們不能配制成供鼻腔或眼用制劑。
美國專利5,091,188；5,091,187和4,725,442描述的供輸送不溶性藥物的現(xiàn)有技術集中在(a)用天然的或合成的磷脂對小的藥物顆粒進行包衣；或(b)將藥物溶解在適當?shù)挠H脂性載體中形成一種乳劑，并用天然的或半合成的磷脂使之穩(wěn)定。這些制劑的缺點之一是，懸浮劑中的一些藥物顆粒在一段時間后趨于增大，這是由于溶解和重新沉淀現(xiàn)象，稱之為“Oswald熟成”所致。
發(fā)明詳述本發(fā)明集中在，使用表面改性劑和磷脂的組合來制備亞微米大小的顆粒，并通過于制劑中加入表面改性劑和磷脂的組合物來控制顆粒大小增長，并從而控制其貯存的穩(wěn)定性。
使用表面改性劑或?qū)⒈砻娓男詣┖土字M合物的特征在于，它能導致形成的容重的平均顆粒大小值是(i)比單獨使用磷脂而不用表面活性劑在相同的能量輸入下達到的平均顆粒大小至少小50％，優(yōu)選約小50-90％，和(ii)給出的組合物在貯存時能阻止顆粒大小的增長。當在貯存中阻止顆粒大小增長是本發(fā)明的目的時，我們驚異地觀察到隨著表面活性劑的加入，顆粒大小顯著減小。為了達到本發(fā)明的優(yōu)點，需要磷脂和表面活性劑在顆粒大小減小時或沉淀時同時存在。
雖然我們并不希望受任何特定理論的限制，但，似乎是這些表面改性劑，一般來說即磷脂和一種或多種表面活性劑，吸附到藥物顆粒的表面，和(a)隨著增加立體位阻/穩(wěn)定性轉(zhuǎn)變親脂性為親水性表面，和(b)隨著更多的電荷排斥穩(wěn)定作用可能改變了表面的ζ電位。這里描述的方法中所用的表面改性劑的濃度一般要高于它們的臨界膠束濃度(CMC)并因此通過穩(wěn)定顆粒而加速亞-微米顆粒的形成。
通過本技術領域中熟知的一種或多種方法的組合，如超聲、均化、研磨、微觀流體化，沉淀或重結晶或從超臨界流體沉淀，使磷脂和表面改性劑以足夠量吸附到藥物顆粒的表面，以阻止藥物顆粒的增長，并將藥物的平均顆粒大小從5到100μm減小至亞微米和微米大小顆粒，并在隨后以懸浮劑或固體劑型貯存時，維持亞微米和微米大小的顆粒。
在懸浮劑或固體劑型中存在的磷脂和表面改性劑的濃度范圍為0.1到50％，優(yōu)選0.2到20％，和更優(yōu)選為0.5至10％。
本發(fā)明制備的制劑可凍干為粉末，它可被重新懸浮或填充至膠囊中，或通過加入粘合劑和片劑制備技術領域中熟知的其他賦形劑，將它轉(zhuǎn)變成顆粒劑或片劑。
就工業(yè)上有用的不溶的或難溶的化合物而言，我們包括生物學上有用的化合物，造影劑，藥物上有用的化合物和對人和畜醫(yī)藥用的一些特定藥物。水不溶的化合物是那些難溶于水的，即在生理pH6.5到7.4時，溶解度低于5mg/ml，雖然水溶解度可以小于1mg/ml，甚至小于0.1mg/ml。
一些優(yōu)選的水-不溶藥物的例子包括免疫抑制劑和免疫活化劑，抗病毒和抗真菌劑，抗腫瘤劑，鎮(zhèn)痛和抗炎劑，抗生素，抗癲癇劑，麻醉劑，催眠劑，鎮(zhèn)定劑，精神抑制劑，神經(jīng)安定劑，抗抑郁劑，解焦慮劑，抗驚厥劑，拮抗劑，神經(jīng)元阻斷劑，抗膽堿能和凝膽堿能劑，抗蕈毒堿和蕈毒堿劑，抗腎上腺能劑和抗心律不齊劑，抗高血壓劑，抗新生物劑，激素和營養(yǎng)劑。這些或其他適當藥物的詳細描述可以在Remington′s藥物科學，第18版，1990，Mack出版公司，Philadelphia，PA中找到。
磷脂可以是任何天然的或合成的磷脂，例如磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰色氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，溶血磷脂，卵或大豆磷脂或它們的組合、磷脂可以鹽化的或脫鹽的，氫化的或部分氫化的或天然的，半合成的或合成的。
一些適宜的第二表面改性劑的例子包括(a)天然的表面活性劑如酪蛋白，明膠，黃蓍膠，臘，腸溶樹脂，石蠟，阿拉伯膠，明膠，膽甾醇酯和三甘油酯，(b)非離子表面活性劑如聚氧乙烯脂肪醇醚，脫水甘露糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，脫水甘露糖醇酯，甘油單硬脂酸酯，聚乙烯二醇，鯨臘醇，乙酰硬脂醇，硬脂醇，Poloxamers，Polaxamines，甲基纖維素，羥基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，非晶形纖維素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，和合成的磷脂，(c)陰離子表面活性劑如月桂酸鉀，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸鈉，烷基聚氧乙烯硫酸酯，藻酸鈉，二辛基磺酰琥珀酸鈉，帶負電荷的磷脂(磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸及它們的鹽)，和帶負電荷的甘油酯，羧甲基纖維素鈉，和羧甲基纖維素鈣，(d)陽離子表面活性劑如季銨化合物，氯化芐烷基銨，溴化鯨臘基二甲基銨，脫乙酰殼多糖和氯化月桂基二甲基芐基銨，(e)膠體粘土如皂粘土和veegum。這些表面活性劑的詳細描述可以從Remington′s藥物科學，和工業(yè)藥房的理論和實踐，Lachman等，1986中找到。
更具體地，適宜的第二表面改性劑的例子下述改性劑的一種或組合polaxomers，諸如PluronicTMF68、F108和F127，它們是可從BASF購得的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；和Poloxamines，諸如TetronicTM908(T908)，它是將環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷順序加至乙二胺衍生而得的四功能嵌段共聚物，可自BASF購得；和TritonTMX-200，它為一種烷基芳基聚醚磺酸酯，可從Rohm和Haas購得。吐溫20、40、60和80，它們?yōu)榫垩跻蚁┟撍事短谴贾舅狨?，可從ICI SpecialityChemicals購得；CarbowaxTM3550和934，它們是聚乙二醇，可從UnionCarbide購得；羥丙基甲基纖維素，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油鈉鹽，十二烷基硫酸鈉，脫氧膽酸鈉，和溴化鯨臘基三甲基銨。
據(jù)認為與本發(fā)明有關的第二表面改性劑的某些作用是，抑制“Oswald熟成”的過程并因此維持了顆粒的大小，增加了貯存的穩(wěn)定性，使沉降最少，并在冷凍干燥和再生期間減少了顆粒的增長；牢牢地粘附或包裹在水不溶性藥物顆粒的表面上并因此改進顆粒和所得制劑中液體間的界面作用；增加了水不溶性藥物顆粒和液體間界面的相容性；并可能隨著親水部分粘進水溶液中并將親脂部分強烈吸附在水不溶性藥物顆粒表面，而優(yōu)先定位它們自己。
取決于所選擇的藥物或活性劑，應該預期到所用的磷脂，特別是表面活性劑或試劑的種類和類型含有較大的變化，這是因為這些(藥物和活性劑)中顆粒的表面性質(zhì)是不同的。對不溶性藥物最具優(yōu)點的表面活性劑將顯然遵照經(jīng)驗試驗以檢定出能得到所要求的顆粒大小并在貯存一段時間后顆粒大小穩(wěn)定的那些表面活性劑或表面活性劑體系/組合。
可用各種方法來產(chǎn)生這些穩(wěn)定的亞-微米和微米大小的顆粒，這包括將不溶性物質(zhì)與磷脂混合并從用其他表面活性劑溶解的物質(zhì)，磷脂和表面活性劑混合物中，用超聲、研磨、均化、微觀流體化以及抗溶劑和溶劑沉淀作用沉淀出?？梢约尤敫事短谴己推渌噭┱{(diào)節(jié)最終的制劑為等滲以及在干燥時幫助穩(wěn)定化。
除非另有注明，這里報告的所有“份數(shù)”和百分比均為每單位體積的重量(w/v)，其中分母的體積代表了體系的總體積。規(guī)格的直徑是以毫米(mm＝10-3米)，微米(μm＝10-6米)，納米(nm＝10-9米)或埃單位(＝0.1nm)表示。體積以升(L)，毫升(mL＝10-3L)和微升(μL＝10-6L)表示，稀釋是以體積。所用溫度是指攝氏度。本發(fā)明的組合物可以包括，基本上組成自，或者組成自規(guī)定的物質(zhì)，而過程和方法可以包括，基本上組成自，或者組成自規(guī)定的步驟與這些物質(zhì)。
下述例子進一步說明和闡明本發(fā)明實例1一種免疫抑制藥物的微粒-環(huán)孢菌素是按如下制備的。微粒環(huán)孢菌素制劑的賦形劑組成和濃度如下
環(huán)孢菌素 50mg/ml卵磷脂酰膽堿 100mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 至100％總體積 20ml環(huán)孢菌素平均顆粒大小從5～100μm，甘露糖醇購自Sigma，卵磷脂酰膽堿由Pfanstiehl生產(chǎn)，吐溫從ICI購得。
將上述組分置于30ml燒杯中并用手持生物勻漿器(Honeywell DR4200型GP)預混合1-5分鐘。在均化時，將稀HaOH加入到預混合物中以調(diào)節(jié)pH從3.1到7±0.5。將預混合物放置在水夾套容器中(50ml容量)并通過循環(huán)4℃恒溫的水于該容器中以控制制劑的溫度。將該預混合物用0.5英寸直徑探頭的探頭超聲儀進行高剪切能超聲處理。使用能量調(diào)在5上，以10秒間隔超聲脈沖10秒。在超聲處理時制劑的溫度為18±2℃。超聲時用稀NaOH，將pH調(diào)至7±0.5。用于制備微粒環(huán)孢菌素的總超聲時間通常為10.5小時或更少。將微粒環(huán)孢菌素制劑置于20ml小瓶中并于4℃和25℃貯存供進一步和穩(wěn)定性研究。
混懸劑的顆粒大小分布是用NICOMP型370顆粒大小分析儀進行分析。該儀器于亞微米區(qū)域?qū)︻w粒大小使用光子相關的光譜。用水稀釋小體積的混懸劑并置于顆粒大小分析器的槽中。顆粒大小測定是基于混懸劑的容重和數(shù)重的顆粒大小測定，用NICOMP 370軟件以Gaussian分布代表，產(chǎn)生的平均顆粒大小值列于如下表1中。
表1微粒-環(huán)孢菌素的容重和數(shù)重的顆粒大小穩(wěn)定性

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將約20μl的新制備的混懸液置于干凈的玻片上，并用干凈的載玻片蓋上，并于Olympus BH2顯微鏡下用1000×倍數(shù)進行檢查。用配制有分度鏡的目鏡測定顆粒的大小?；鞈乙褐械拇蠖鄶?shù)顆粒為0.3～0.5μm。此外，對混懸液的顯微鏡檢查證實非凝結的或絮凝的微米和亞微米大小的藥物顆粒顯示布朗運動。
實例2為了比較的目的(不按照本發(fā)明)僅僅使用一種磷脂，按實例1的相同操作單獨用卵磷脂(不用第二表面改性劑，吐溫80)也制備了微粒-環(huán)孢菌素。將混懸液貯存于20ml玻璃小瓶中供貯存穩(wěn)定性研究。貯存于4℃和25℃的混懸液的容重和數(shù)重的平均顆粒大小值列表如下。表II中的結果說明單獨存在卵磷脂(不存在吐溫80)并不能提供如實例1所述的顆粒大小的減小和增加貯存穩(wěn)定性。
表II微粒-環(huán)孢菌素的容重的顆粒大小穩(wěn)定性

實例3為了比較的目的(不按照本發(fā)明)僅僅使用一種表面改性劑，按如實例1的相同操作單用吐溫80(但不用磷脂、卵磷脂酰膽堿)也制備了微粒-環(huán)孢菌素。將混懸液貯存于20ml玻璃小瓶中。在表III的結果說明，單獨存在吐溫80(但不存在磷脂)并不像實例1那樣，能提供顆粒大小的減小。
表III微粒-環(huán)孢菌素的容重-和數(shù)重的顆粒大小穩(wěn)定性

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實例4下面的微粒-二十二烷醇制劑是用本發(fā)明的方法用吐溫80，吐溫20，卵磷脂酰膽堿，和/或Phospholipon 90H作為表面改性劑制備的。得自Sigma，制劑是按實例1的操作制備的。微粒制劑的賦形劑的組成和濃度如下微粒-二十二烷醇(實例4.1，比較)二十二烷醇 20mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml甘露糖醇 55mg/ml蒸餾水 至100％總體積 20ml微粒-二十二烷醇(實例4.2)二十二烷醇20mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫8010mg/ml蒸餾水足量至100％總體積20ml微粒-二十二烷醇(實例4.3)二十二烷醇 20mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫20 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 20ml微粒-二十二烷醇(實例4.4)二十二烷醇 20mg/mlPhospholipon 90H 30mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 20ml微粒-二十二烷醇(實例4.5，比較)二十二烷醇 20mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 20ml混懸液的容重和數(shù)重的平均顆粒大小數(shù)值各自為286nm和98nm。
貯存于4℃的上述混懸液的容重平均顆粒大小數(shù)值列于表IV中。
表IV貯存于4℃的微米-二十二烷醇的容重的和數(shù)重的顆粒大小的穩(wěn)定性


ND＝未測定。
上述數(shù)據(jù)說明，除磷脂外在表面活性劑存在下，用本發(fā)明可制備出小得多的顆粒，而且這些顆粒在一段時間后可保持它們的顆粒大小而不顯著地增加其大小。
實例5下面的7種微粒-RTP-4055(一種抗病毒藥)制劑是用吐溫80，Tetronic 908，Pluronic F-68，卵磷脂酰膽堿，和/或Phospholipon90H作為表面改性劑的組合制備的。超聲方法的細節(jié)是與實例1中所討論的相似。微粒制劑的賦形劑的組成和濃度如下微粒-RTP-4055(實例5.1，比較)RTP-4055 50mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml懸浮液的平均容重顆粒大小為3195nm。微粒-RTP-4055(實例5.2)RTP-4055 50mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml甘露糖醇 55mg/mlPluronic F-68 5mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml混懸液的平均容重和數(shù)重顆粒大小的數(shù)值各為672nm和76nm。微粒-RTP-4055(實例5.3)RTP-4055 50mg/ml卵磷脂酰膽堿 50mg/ml甘露糖醇 55mg/mlTetronic 908 5mg/ml蒸餾水足量至100％總體積25ml混懸液的平均容重和數(shù)重顆粒大小的數(shù)值各為436nm和59nm。微粒-RTP-4055(實例5.4，比較)RTP-405550mg/mlPhorpholipon 90H30mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml混懸液的平均容重和數(shù)重顆粒大小數(shù)值各為1117nm和108nm。微粒-RTP-4055(實例5.5)RTP-405550mg/mlPhospholipon 90H30mg/ml
甘露糖醇 55mg/ml二豆蔻基磷脂酰膽堿(DMPG) 3mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml混懸液的平均容重顆粒大小為236nm?；鞈乙旱念w粒大小于4℃貯存一周和1月各為328和397nm，它表明了混懸液的穩(wěn)定性。微粒-RTP-4055(實例5.6)RTP-4055 50mg/mlPhospholipon 90H 30mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml混懸液的平均容重和數(shù)重顆粒大小的數(shù)值各為382nm和59nm。在誤差極限內(nèi)，于4℃貯存一周后平均顆粒大小并去差別。微粒-RTP-4055(實例5.7，比較)RTP-4055 50mg/ml甘露糖醇 55mg/ml吐溫80 10mg/ml蒸餾水 足量至100％總體積 25ml混懸液的容重和數(shù)重平均顆粒大小的數(shù)值各為545nm和75nm。在誤差極限內(nèi)，于4C貯存一周后平均顆粒大小并去差別。
實例6下面6種微粒-炎痛喜康制劑是用吐溫80，Tetronic 908，Pluronic F-68，和/或卵磷脂酰膽堿作為表面改性劑的組合而制備的。炎痛喜康得自Cipla。超聲方法的細節(jié)是與實例1中所討論的相似。微粒制劑的賦形劑的組成和濃度如下微粒-炎痛喜康(實例6.1)炎痛喜康 67mg/ml卵磷脂酰膽堿 67mg/ml
甘露糖醇67mg/ml吐溫80 5mg/mlTetronic 9085mg/ml蒸餾水 足量至100％(w/v)總體積 15ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值各為674nm和72nm。微粒-炎痛喜康(實例6.2)炎痛喜康 67mg/ml卵磷脂酰膽堿 67mg/ml甘露糖醇 67mg/mlTetronic 908 5mg/ml蒸餾水 足量至100％(w/v)總體積 15ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值各為455nm和58nm。微粒-炎痛喜康(實例6.3)炎痛喜康 67mg/ml卵磷脂酰膽堿 67mg/ml甘露糖醇 67mg/mlPluronic F-68 5mg/ml蒸餾水足量至100％(w/v)總體積15ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值各為564nm和68nm。微粒-炎痛喜康(實例6.4)炎痛喜康 67mg/ml卵磷脂酰膽堿 67mg/ml甘露糖醇 67mg/ml吐溫80 5mg/ml溴化鯨臘基三甲基銨 10mg/ml蒸餾水 足量至100％(w/v)總體積 15ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值分別為479nm和80nm。微粒-炎痛喜康(實例6.5)炎痛喜康 67mg/ml卵磷脂酰膽堿 67mg/ml甘露糖醇 67mg/ml溴化鯨臘基三甲基銨10mg/ml蒸餾水足量至100％(w/v)總體積15ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值分別為670nm和128nm。微粒-炎痛喜康(實例6.6，比較)炎痛喜康 67mg/ml甘露糖醇 67mg/ml吐溫80 5mg/mlTetronic 908 5mg/ml蒸餾水 足量至100％(w/v)總體積 25ml混懸液的平均容重和數(shù)重的顆粒大小的數(shù)值分別為1184nm和385nm。
權利要求
1.一種水-不溶性物質(zhì)的微粒組合物，它包含有一種工業(yè)上有用的水-不溶的或難溶的化合物，一種磷脂和至少一種非離子的，陰離子的或陽離子的表面活性劑，其中一種或多種表面活性劑提供的水不溶物質(zhì)的容重平均顆粒大小數(shù)值在使用相同的能量輸入時，要比無表面活性劑存在時產(chǎn)生的顆粒至少要小50％。
2.一種水-不溶性物質(zhì)的微粒藥物組合物，它包含有一種磷脂和至少一種非離子的，陰離子的或陽離子的表面活性劑，其中一種或多種表面活性劑提供的水不溶物質(zhì)的容重平均顆粒大小數(shù)值在使用相同的能量輸入時，要比無表面活性劑存在時產(chǎn)生的顆粒至少要小50％。
3.供口服，吸入，眼、鼻或注射給藥的權利要求2的藥物組合物。
4.權利要求3的藥物組合物，用于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、表皮內(nèi)、皮下、關節(jié)內(nèi)、腦脊髓的、硬膜外的、肋內(nèi)、腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)、膀胱內(nèi)、損傷部內(nèi)或結膜下給藥的注射劑型。
5.可以在水性或非-水性介質(zhì)中重新懸浮的權利要求4的組合物的干燥混懸劑。
6.權利要求2的組合物的混懸劑，噴霧干燥粉劑，凍干粉劑，顆粒劑或片劑。
7.權利要求1的組合物，其中水-不溶性化合物為一種生物學有用的化合物或一種造影劑。
8.權利要求1或權利要求2的組合物，其中表面活性劑為聚氧乙烯脫水甘露糖醇脂肪酸酯，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，由順序加入環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物，烷基芳基聚醚磺酸酯，聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素，十二烷基硫酸鈉，去氧膽酸鈉，溴化鯨臘基三甲基銨或它們的組合物。
9.權利要求1或2的方法，其中磷脂為卵的或植物源或半合成的或部分合成的或全氫化的形式或去鹽或鹽的形式，如磷脂酰膽堿，Phospholipon 90H或二豆蔻酰基磷脂酰甘油鈉鹽，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，溶血磷脂或它們的組合。
10.應用天然的或合成的磷脂制備水-不溶的或難溶的工業(yè)上有用的化合物的亞微米和微粒大小的、穩(wěn)定的顆粒的方法，該方法包括用下述方法來減小顆粒大小，超聲，均化，研磨，微觀流體化和沉淀，或用抗溶劑重結晶和沉淀化合物和包括在磷脂和至少一種非離子的、陰離子的或陽離子表面活性劑存在下從臨界液體的溶劑沉淀。
11.制備水-不溶的或難溶的化合物的微粒的方法，它包括如下步驟(1)將水-不溶的或難溶的工業(yè)上有用的化合物與磷脂和至少一種非離子的、陰離子的或陽離子的表面活性劑混合成粒，然后(2)對該混合物施加能量足以產(chǎn)生化合物的容重平均顆粒大小值與在相同的能量輸入下不存在表面活性劑時產(chǎn)生的顆粒相比至少要小50％。
12.權利要求10或11的方法，其中磷脂為卵的或植物源或半合成的或部分合成的或部全氫化的形式或去鹽或鹽的形式，如磷脂酰膽堿，Phospholipon 90H或二豆蔻?；字８视外c鹽，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酸，溶血磷脂或它們的組合。
13.權利要求10或11的方法，其中表面活性劑為聚氧乙烯脫水甘露糖醇脂肪酸酯，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，由順序加入環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物，烷基芳基聚醚磺酸酯，聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素，十二烷基硫酸鈉，去氧膽酸鈉，溴化鯨臘基三甲基銨或它們的組合物。
14.權利要求10或11的方法，其中表面活性劑是以高于臨界膠束濃度存在。
15.權利要求10或11的方法，其中化合物為生物學有用的化合物或造影劑。
16.一種組合物，它包含有應用權利要求10的方法制備的微粒。
17.一種組合物，它包含有應用權利要求11的方法制備的微粒。
全文摘要
通過使用一種或多種表面改性劑/表面活性劑，如Polaxomers，Poloxamines，聚氧乙烯脫水甘露糖醇脂肪酸酯等與天然的或合成的磷脂一起組合來制備藥物或其他水不溶或難溶于水的物質(zhì)的亞微米大小的顆粒。這樣生成的顆粒具有的體積重量的平均顆粒大小至少要比單獨應用磷脂所得到的小一半。這樣得到的組合物在貯存時可以阻止顆粒大小的增長。
文檔編號A61K47/06GK1228021SQ97197365
公開日1999年9月8日 申請日期1997年3月28日 優(yōu)先權日1996年8月22日
發(fā)明者I·帕里克, U·塞爾瓦拉 申請人:研究三角藥品有限公司