專利名稱：抗癌藥物緩釋注射劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物緩釋注射劑及其應(yīng)用，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中，化療的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周?chē)澳[瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實(shí)體腫瘤過(guò)度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周?chē)＝M織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見(jiàn)孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》1998年69期76-82頁(yè)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物植入可能在某種程度上解決藥物濃度的問(wèn)題，然而藥物植入手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及康復(fù)要求常常影響放療及化療等常規(guī)治療的實(shí)施和進(jìn)程。
另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤(rùn)性生長(zhǎng)”，參見(jiàn)梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國(guó)際癌癥雜志》2004年111期484-93頁(yè)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度便成為一個(gè)重要研究課題。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑包括緩釋微粒和溶媒，成分如下(A)緩釋微?？拱┯行С煞峙c緩釋輔料組成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化療藥物和/或化療增效劑；(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，化療藥物選自鉑類化合物、抗代謝類抗癌藥和/或抗癌抗生素，化療增效劑選自拓?fù)涿敢种苿痪忈屳o料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。
化療增效劑拓?fù)涿敢种苿┏芤种颇[瘤生長(zhǎng)外，還能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性；緩釋輔料用作藥物的載體支持物，可控制藥物的釋放速度和時(shí)間從而提高和維持藥物的局部濃度；助懸劑有利于緩釋藥物的懸浮進(jìn)而方便注射給藥。
在所述化療藥物中，鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑(Enloplatin)、環(huán)硫鉑(環(huán)乙二胺硫酸鉑)、順螺鉑(螺磺鉑胺)、右?jiàn)W馬鉑(Dexormaplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、洛鉑(Lobaplatin)、米鉑(Miboplatin)、奈達(dá)鉑(Nedaplatin)、奧馬鉑(Ormaplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司鉑(Sebriplatin)、螺鉑(Spiroplatin)及折尼鉑(Zeniplatin)中的一種或數(shù)中，其中以順鉑、卡鉑、庚鉑、恩洛鉑、右?jiàn)W馬鉑、洛鉑、奧馬鉑或奧沙利鉑為優(yōu)選。
在所述化療藥物中，抗代謝藥物選自脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫?yàn)踵堰?、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤、氨蝶呤鈉、8-氮鳥(niǎo)嘌呤、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸、培美曲塞(Alimta)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來(lái)磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門(mén)冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門(mén)冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸鈣)、坤來(lái)斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓?fù)涮婵?、阿糖胞?Ara-C)、環(huán)胞苷、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷(又稱氟脲嘧啶脫氧核苷)、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導(dǎo)眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生(Dexrazoxane)、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱(Galocitabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、伊巴他濱(Ibacitabine)、依諾他濱(Enocitabine)、安西他濱(Ancitabine)、地西他濱(Decitabine)、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑帯⑷パ跛節(jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達(dá)那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍(lán)精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷、苯來(lái)寧、苯來(lái)美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫諾期、阿多來(lái)新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶(Atevirdine)、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個(gè)魯達(dá)卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必桑郡、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達(dá)唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺(tái)多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶、安丫啶、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巰嘌呤(樂(lè)疾寧、6-MP)、硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)和羥基脲中的一種或多種。以6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、艾多昔芬和戊糖苷為優(yōu)選。
在所述化療藥物中，抗腫瘤抗生素選自鹽酸阿霉素、表阿霉素或表柔比星(Epirubicin)、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、放線菌素C、米托蒽醌(MTX)、更生霉素、道諾紅菌素(DNR)或柔紅霉素或正定霉素、博來(lái)霉素(平陽(yáng)霉素、博來(lái)霉素A5)、(鹽酸)博來(lái)霉素、佐爾博霉素、環(huán)孢菌素A及新制癌菌素(neocarzinostain)、7-O-甲基諾加-4’-表阿霉素(mDox)、克拉霉素、阿克拉霉素(ACLA、阿柔比星)、阿克拉霉素-B、氨柔比星、4’-(辣根聯(lián)苯氨甲氧基苯醯腆胺)(m-AMSA)、4-去甲氧道諾紅菌素、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星(IDA)、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基)-丙酸(XK469)、佐柔比星、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(AD 312)、洛撒蒽醌、洛索蒽醌(Losoxantrone)、吡羅蒽醌(Piroxantrone)、替洛蒽醌(Teloxantrone)、癌霉素、派來(lái)霉素、硫酸派來(lái)霉素、抗生素1588、波外定、鹽酸阿可達(dá)佐、阿可達(dá)佐、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰貴田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、蛇形菌素(Diacetoxysciroenol)、三鐵阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、環(huán)霉素、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿樂(lè)蓋、新絲菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、諾卡菌素(nocardin)、諾卡菌紅素(nocardorubin)、諾卡型霉素(noformicin)、諾加霉素(諾加拉霉素，nogalamycin ornogaromycin)、絲裂紅素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地紅霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、惡溶菌素、達(dá)佐霉素、橄欖霉素、鏈黑霉素、鏈黑霉素甲酯、鏈脲霉素、培洛霉素、嘌羅霉素、司帕霉素、他利霉素、羥硝氨糖環(huán)素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可寧、曲林菌素、(鹽酸)卡米諾霉素、他利霉素、巨毛霉素、去甲柔毛霉素、氯脲霉素、色霉素A3、氯佐星(chlorozotocin)、去甲利福平、蒽環(huán)霉素-A、黑他七霉素、脫氧助間型霉素、嘌呤霉素、鹽酸嘌呤霉素、雷查霉素、瑞必克霉素、桑霉素、抗癌霉素、西伯利亞霉素、他利霉素、米托佐羅、硒唑呋喃、斯潘格寧、鹽酸鍺螺胺、鍺螺胺、螺妙斯定和抗癌銻等抗癌抗生素中的一種或多種。
以上優(yōu)選鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、絲裂霉素C、絲林霉素、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、博來(lái)霉素、(鹽酸)博來(lái)霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素。
在所述的化療增效劑中拓?fù)涿敢种苿┻x自勒托替康(Lurtotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、蘇拉明(Suramin)、脫氧鳥(niǎo)苷(Deoxyguanosine)、石膽酸(lithocholic acid，LCA)或疊氮化鈉(sodiumazide)、喜樹(shù)鹼(camptothecin，CPT)、9-硝基喜樹(shù)鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹(shù)鹼(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹(shù)鹼(CPT-11)、10-羥基-喜樹(shù)鹼(HCPT)、同型喜樹(shù)鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹(shù)鹼(MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-CPT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、拓?fù)涮婵?10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)、雙二氧代哌嗪、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(DACA)及其衍生物。
上述拓?fù)涿敢种苿┛蓡芜x或多選。優(yōu)選如下勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼(9NC)、拓?fù)涮婵怠?-乙基-10-羥基-喜樹(shù)鹼(SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹(shù)鹼(CPT-11)、10-羥基-喜樹(shù)鹼(HCPT)、(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷(ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(ICRF-193)和雙二氧代哌嗪或N-[2-(二甲基氨基)乙基)呀啶-4-羧酰胺(DACA)中的一種或多種。
在緩釋微粒中抗癌有效成分的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微粒中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；或(b)1-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬；或(c)1-40％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、(鹽酸)博來(lái)霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素；或(d)1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼、或拓?fù)涮婵?；?br> (e)1-40％的順鉑、卡鉑或奧沙利鉑與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合；或(f)1-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合；或(g)1-40％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合。
緩釋輔料在緩釋微粒中的重量百分比為40-99.5％，緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)和聚苯丙生之一或其組合。
上述緩釋輔料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸(PGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限于5,000～100,000，但以20,000～60,000為優(yōu)選，以30,000～50,000為最優(yōu)選；乙醇酸和羥基乙酸的共混重量比是10/90-90/10，聚苯丙生(聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)中，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，優(yōu)選20/80-75/25。
普通溶媒選自蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇、磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液。
特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或。
c)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
上述緩釋注射劑的緩釋微粒可用若干種方法制備，如，但不限于，(i)熔融法把藥用輔料與藥物直接粉碎混合，然后熔化、冷卻制備緩釋顆粒；(ii)溶解法把把藥用輔料與藥物溶解于有機(jī)溶劑中，然后去除溶劑而制備緩釋微球；(iii)噴霧干燥法制備微球；(iv)冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂質(zhì)體包藥法及(vii)乳化法等制備緩釋微球。所制微球的粒徑范圍可在5-400um，以10-300um為優(yōu)選，以20-200um為最優(yōu)選。
緩釋微?？沙矢鞣N形狀，如，但不限于，微粒、顆粒、球形小丸、微球或微粉。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加任意一種或多種其它藥用輔料作為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等，其含量因具體情況而定。緩釋或藥用輔料在羅明生和高天惠主編的《藥用輔料大全》第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年3月版及屠錫德等主編的《藥劑學(xué)》人民衛(wèi)生出版社85年5月版中已有詳細(xì)描述，另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、交聯(lián)劑、綁定劑、賦型劑或阻滯劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來(lái)限制組合物的技術(shù)特征。
緩釋體系與注射體系可分開(kāi)單獨(dú)消毒后分別分裝、儲(chǔ)存，使用時(shí)再混懸、注射；也可將緩釋體系與一定比例的助懸劑混合后消毒、分裝，使用時(shí)將之懸浮于分開(kāi)消毒分裝的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指臨床常用注射液，如，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，如磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液等。特殊溶媒為含有一種或數(shù)種助懸劑的普通溶媒；緩釋體系還可懸浮于注射體系后消毒、分裝，用時(shí)直接注射，此種情況下可加一定量的防腐劑。
本發(fā)明緩釋注射劑可進(jìn)一步分為凝膠型緩釋注射劑、溶液型緩釋注射劑、混懸型緩釋注射劑、微囊型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑或脂質(zhì)體緩釋注射劑。以上多種緩釋注射劑中，優(yōu)選混懸型緩釋注射劑、凝膠型緩釋注射劑、微球型緩釋注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。
其中，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑。凝膠型緩釋注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球型緩釋注射劑包括微球、亞微球、微乳、納米球、脂質(zhì)體或凝膠等微粒分散制劑，所用藥物載體為上述任意一種或其組合。嵌段共聚物膠束注射劑由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1,000-15,000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um，以20-200um之間的為優(yōu)選。
在上述各類緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為最優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的緩釋微粒懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合。懸浮的方式分為多種，但以以下三種為主，一是將含藥的緩釋微粒與助懸劑包裝一起，在注射前將其懸浮于普通溶媒中，即“緩釋微粒和助懸劑+普通溶媒”方案；二是將含藥的緩釋微粒單獨(dú)包裝，在注射前將其懸浮于特殊溶媒中，即“緩釋微粒+特殊溶媒”方案；三是將含藥的緩釋微粒與助懸劑和普通溶媒一起混懸后消毒分裝，用時(shí)直接注射。
緩釋注射劑所用藥用輔料為上述一種或數(shù)種輔料，可導(dǎo)入體腔內(nèi)、瘤內(nèi)或瘤周；凝膠型緩釋注射劑是將生物降解聚合物PLA、PLGA、透明質(zhì)酸、軟骨素、膠原蛋白、明膠、白蛋白等和兩親溶劑相溶解制成聚合物溶液，然后與藥物混溶后制成，呈果凍狀、糊劑或軟膏等凝膠型；溶液型緩釋注射劑可選用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混懸型緩釋注射劑也可將藥物單獨(dú)或包裝于高分子聚合物之后制成油混懸劑、將藥物與高分子化合物結(jié)合成難溶性鹽混懸劑或?qū)⑺幬锱c鹽反應(yīng)形成藥物鹽結(jié)晶體的混懸液。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動(dòng)脈注射劑，腔內(nèi)注射包括腹腔內(nèi)、胸腔內(nèi)及椎管內(nèi)注射。還可以是淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射劑。
由于本發(fā)明可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強(qiáng)。因此在局部緩慢釋放的同時(shí)可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進(jìn)一步加強(qiáng)。當(dāng)與上述非手術(shù)療法合用時(shí)，本發(fā)明可與非手術(shù)療法同時(shí)應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實(shí)施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強(qiáng)腫瘤的敏感性。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥、抗癌抗生素等。
通過(guò)如下試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的優(yōu)良效果作進(jìn)一步的描述。
試驗(yàn)1、拓?fù)涿敢种苿?duì)鉑類化合物抑瘤的增效作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將拓?fù)涿敢种苿┖豌K類化合物按10ug/ml藥物濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見(jiàn)表1所示。
表1
以上結(jié)果表明，所用各種拓?fù)涿敢种苿?喜樹(shù)鹼和依托泊甙)及鉑類化合物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，拓?fù)涿敢种苿┛娠@著增強(qiáng)鉑類化合物的抑瘤作用。
試驗(yàn)2、拓?fù)涿敢种苿┚忈屪⑸鋭?duì)鉑類化合物緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表2)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋注射劑經(jīng)瘤內(nèi)注射。藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表2)。
表2
以上結(jié)果表明，所用各種拓?fù)涿敢种苿?依力替康和替尼泊甙)及鉑類化合物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，拓?fù)涿敢种苿┛娠@著增強(qiáng)鉑類化合物的抑瘤作用。
試驗(yàn)3、拓?fù)涿敢种苿┚忈屪⑸鋭?duì)抗代謝類抗癌藥緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用各種拓?fù)涿敢种苿?勒托替康、替尼泊甙和喜樹(shù)鹼)及抗代謝類抗癌藥(5-FU、甲氨蝶呤和培美曲塞)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，拓?fù)涿敢种苿┛娠@著增強(qiáng)抗代謝類抗癌藥的抑瘤作用。
試驗(yàn)4、拓?fù)涿敢种苿┚忈屪⑸鋭?duì)抗癌抗生素緩釋注射劑體內(nèi)抑瘤的增效作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2×105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組，見(jiàn)表4。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射，藥物劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用各種拓?fù)涿敢种苿?依力替康、拓?fù)涮婵岛拖趸矘?shù)鹼)及抗癌抗生素(阿霉素、絲裂霉素C和米托蒽醌)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，拓?fù)涿敢种苿┛娠@著增強(qiáng)抗癌抗生素的抑瘤作用。
總之，所用各種藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，拓?fù)涿敢种苿┛娠@著增強(qiáng)鉑類化合物、抗代謝類抗癌藥或抗癌抗生素的抑瘤作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為任意一種拓?fù)涿敢种苿┡c任意一種鉑類化合物、抗代謝類抗癌藥或抗癌抗生素的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球和任意劑型緩釋注射劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
具體實(shí)施方式
以下各實(shí)施例，特殊溶媒中助懸劑的含量均為體積重量百分比，即單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。緩釋微粒中抗癌有效成分的含量均為重量百分比。
實(shí)施例1.
將90mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg奧沙利鉑，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10％奧沙利鉑的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、奧沙利鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑。
實(shí)施例3.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％5-氟尿嘧啶的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬實(shí)施例5.噴霧干燥法制備將90mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克鹽酸阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10鹽酸阿霉素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％山梨醇和0.5％吐溫80的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、(鹽酸)博來(lái)霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素；實(shí)施例7.
將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg喜樹(shù)鹼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％喜樹(shù)鹼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵怠?br> 實(shí)施例9.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為30∶70)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg喜樹(shù)鹼和10mg順鉑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％喜樹(shù)鹼和10％順鉑的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天。
實(shí)施例10.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的順鉑、卡鉑或奧沙利鉑與20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合。
實(shí)施例11.
將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為40∶60)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg羥基喜樹(shù)鹼和20mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％羥基喜樹(shù)鹼和20％甲氨蝶呤的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實(shí)施例12.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬與20％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合。
實(shí)施例13.
將70mg分子量峰值為45000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg鹽酸阿霉素和20mg喜樹(shù)鹼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％鹽酸阿霉素和20％喜樹(shù)鹼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。
實(shí)施例14.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合。
實(shí)施例15.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實(shí)施例16.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物緩釋注射劑，包括緩釋微粒和溶媒，其特征在于成分如下(A)緩釋微?？拱┯行С煞峙c緩釋輔料組成，抗癌有效成分是抗癌有效量的化療藥物和/或化療增效劑；(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒；其中，化療藥物選自鉑類化合物、抗代謝類抗癌藥和/或抗癌抗生素，化療增效劑選自拓?fù)涿敢种苿痪忈屳o料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。
2.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑。
3.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述抗代謝類抗癌藥選自6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬。
4.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌抗生素選自鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、(鹽酸)博來(lái)霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素。
5.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述拓?fù)涿敢种苿┻x自勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼、或拓?fù)涮婵怠?br> 6.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述抗癌有效成分為(A)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、得那鉑、恩洛鉑、順螺鉑、右?jiàn)W馬鉑、異丙鉑、洛鉑、米鉑、奈達(dá)鉑、奧馬鉑、奧沙利鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；或(B)1-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬；或(C)1-40％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、更生霉素、道諾紅菌素、鹽酸博來(lái)霉素、博來(lái)霉素、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、阿可達(dá)佐、二乙氧醋酰阿霉素、治癌菌素或新絲菌素；或(D)1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼、或拓?fù)涮婵担换?E)1-40％的順鉑、卡鉑或奧沙利鉑與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合；或(F)1-40％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、雷替曲占、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱或艾多昔芬與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合；或(G)1-40％的鹽酸阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、米托蒽醌、阿柔比星、氨柔比星、地托比星、表柔比星、依索比星、卡柔比星、伊達(dá)比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、多柔比星、吡柔比星、奧柔比星、佐柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、吡羅蒽醌或替洛蒽醌與1-40％的勒托替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、喜樹(shù)鹼、9-硝基喜樹(shù)鹼或拓?fù)涮婵档慕M合；以上均為重量百分比。
7.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所述緩釋輔料為下列之一a)聚乳酸(PLA)的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物分子量峰值為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-5；c)聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
8.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-0.5％吐溫20；或e)甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
9.如權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或B)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
10.如權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于，是腔內(nèi)注射劑、瘤內(nèi)注射劑、瘤周注射劑或選擇性動(dòng)脈注射劑。
11.權(quán)利要求1所述之抗癌藥物緩釋注射劑，用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的混懸注射劑。
全文摘要
抗癌藥物緩釋注射劑及其應(yīng)用，屬于緩釋抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括由抗癌有效成分和緩釋輔料組成的緩釋微球和溶媒?？拱┯行С煞譃殂K類化合物、抗代謝類、抗癌藥抗癌抗生素或拓?fù)涿敢种苿痪忈屳o料選自聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物等，在其降解吸收的過(guò)程中能將抗癌藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時(shí)還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇等，用于將抗癌有效成分或包含抗癌有效成分的緩釋顆?；蛭⑶驊腋?，利于注射。腫瘤注射該緩釋注射劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1923284SQ20051004452
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 陳穎, 孫中厚 申請(qǐng)人:孔慶忠