專利名稱：取代2－苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，包括其鹽、酸和酯的形式，和該化合物的制備方法。此外，本發(fā)明還涉及該類化合物在制備抗菌劑中的應(yīng)用，以及含有該類化合物作為有效成分的抗菌藥物。
背景技術(shù)：
近年來，各類抗生素不斷被開發(fā)和問世，同時(shí)針對(duì)抗菌劑的耐藥菌也迅速發(fā)展，例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)等，這些細(xì)菌接觸抗菌藥物后，通過質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)發(fā)生變異，獲得耐藥性，給臨床治療造成了新的困擾。從1961年發(fā)現(xiàn)MRSA以來，其已成為世界范圍內(nèi)最常見的院內(nèi)感染病原菌，已有報(bào)道的抗菌藥物尚難有效控制此等耐藥菌感染，尤其是MRSA感染，由于該菌株不僅對(duì)各類β-內(nèi)酰胺類抗生素有內(nèi)在的耐藥性，而且可通過獲得其它耐藥基因而呈現(xiàn)出對(duì)其它類抗生素的多重耐藥性，給臨床治療帶來了嚴(yán)重問題。目前，萬古霉素(Vancomycin)成為臨床上治療MRSA感染的一線用藥，但因具有副作用，限制了其在臨床上的應(yīng)用，而且，隨著萬古霉素在臨床的廣泛應(yīng)用，對(duì)其耐藥的MRSA和腸球菌隨之出現(xiàn)且愈發(fā)頑固。對(duì)抗MRSA已成為臨床上更為棘手的問題。因而，迫切需要探尋新的強(qiáng)抗MRSA活性的抗生素，也促使業(yè)界工作者努力研制新型抗耐藥性細(xì)菌藥物，設(shè)計(jì)并篩選具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制或新作用靶位的新抗菌藥。
在尋求能解決上述問題的有效藥物中，廣譜、高效、低毒的新型β-內(nèi)酰胺抗生素是焦點(diǎn)和熱點(diǎn)所在，其中的碳青霉烯及青霉烯藥物的研發(fā)格外引人矚目。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，青霉烯類抗生素與碳青霉烯抗生素不同之處在于5元環(huán)上由硫代替了碳，與碳青霉烯相比，青霉烯化合物具有更廣泛的抗菌活性，對(duì)厭氧革蘭氏陽性菌及多數(shù)革蘭氏陰性菌的抗菌活性均等同于或優(yōu)于頭孢菌素及青霉素類抗生素。青霉烯類其固體化合物和酯型前藥可口服吸收，不易被β-內(nèi)酰胺酶水解，同時(shí)對(duì)脫氫肽水解酶-I(DHP-I)較碳青霉烯穩(wěn)定，其抗綠膿桿菌活性低于碳青霉烯。
青霉烯類抗生素(結(jié)構(gòu)如下式1)首次由哈佛大學(xué)著名化學(xué)家Woodward基于青霉素與頭孢菌素融合的概念，向青霉素骨架中引入雙鍵，以增大β-內(nèi)酰胺反應(yīng)性，從而提高抗菌活性的設(shè)想而設(shè)計(jì)合成的。
已開發(fā)上市的法羅培南(faropenem，結(jié)構(gòu)如下式2)為青霉烯類化合物鈉鹽，是日本Suntory公司生物醫(yī)藥研究所合成，并與山之內(nèi)制藥公司共同開發(fā)的新口服青霉烯類抗生素，是具有很強(qiáng)抗菌活性的廣譜青霉烯類抗生素藥物，特別對(duì)金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、糞鏈球菌等革蘭氏陽性菌與脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌活性明顯高于現(xiàn)有頭孢菌素，抗革蘭氏陰性菌活性與口服頭孢菌素相似，對(duì)除綠膿桿菌外的需氧及厭氧革蘭氏陽性菌、陰性菌顯示出廣譜抗菌活性。結(jié)構(gòu)上法羅培南屬β-內(nèi)酰胺類，環(huán)上有四氫呋喃基取代，為非酯原型吸收型藥物，對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，耐藥菌株少。法羅培南對(duì)金葡菌的青霉素結(jié)合蛋白(PBP-1、2、3)、大腸桿菌PBP-2顯示強(qiáng)親和力，表明其抗菌作用強(qiáng)，與現(xiàn)有臨床使用的碳青霉烯類抗生素泰能(tinenam)相比，其顯著特點(diǎn)是對(duì)DHP-I穩(wěn)定，因此可單獨(dú)給藥，并且安全性高，對(duì)厭氧菌及革蘭氏陽性菌的清除率尤其高。因此，法羅培南的強(qiáng)效廣譜抗菌作用已經(jīng)被公認(rèn)，但其對(duì)MRSA缺乏有效的抑菌活性。
目前研究最多、最為活躍的另一個(gè)青霉烯類抗生素品種是Men-10700(Menarini Spa，見下式)，由意大利的Menarini Ricerche，S.P.A研究開發(fā)(I期臨床)。其廣譜抗菌活性使之有可能成為治療厭氧菌引起感染的有效抗生素?；钚耘c亞胺培南相當(dāng)，略低于美羅培南。Men-10700比碳青霉烯優(yōu)勢(shì)的地方是既可胃腸外給藥又可口服吸收，耐藥菌株少，對(duì)腎脫氫肽酶比碳青霉烯類穩(wěn)定，可以不加酶抑制劑。比第三代頭孢菌素抗菌譜廣，尤其是對(duì)葡萄球菌素和革蘭氏陰性厭氧菌，但對(duì)MRSA療效甚微，有望開發(fā)成為治療由厭氧菌引起的感染的有效抗生素[Roberta Fontana，Maria Altamura，et al.MEN10700，a new penem antibiotic.，Journal of Antimicrobial Chemotherapy，1998，41，513-525.]。
目前的青霉烯類藥物均表現(xiàn)出對(duì)除抗MRSA以外的廣譜抗菌作用，但對(duì)MRSA普遍缺乏有效的抑菌活性。因此，尋求新的療效高、副作用小的廣譜抗生素成為亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過對(duì)青霉烯類構(gòu)效關(guān)系的研究和篩選，提出一類新的具抗菌作用的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，實(shí)驗(yàn)證明該化合物有顯著的抑菌活性，提高了青霉烯類抗生素穩(wěn)定性，解決了上述問題。
本發(fā)明提供了取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，包括其鹽形式。
本發(fā)明提供了該取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物的制備方法及合成路線。
本發(fā)明還提供了2-苯羧酸酯青霉烯化合物的抗菌用途，具體的說，是該類化合物在制備抗生素類藥物中的抗菌用途。
本發(fā)明還提供了一種抗生素類藥物組合物，其中含有有效量的式I化合物，該藥物組合物具有廣譜抗菌的作用。
本發(fā)明提供的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)由通式(I)表示 其中，R代表連接在苯環(huán)上的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，選自H、鹵原子、烷氧基、NO2或CN；M選自H、鉀鹽或鈉鹽。
本發(fā)明提供的式I結(jié)構(gòu)的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物在具有廣譜抗菌作用的同時(shí)，對(duì)某些特定的致病菌具有顯著的抗菌活性，且其活性接近或優(yōu)于目前市售的青霉烯類抗菌素藥物。
根據(jù)本發(fā)明的目的，通過對(duì)取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物的構(gòu)效關(guān)系和抗菌作用的研究，篩選出抗菌作用最強(qiáng)的式I結(jié)構(gòu)的青霉烯類化合物，優(yōu)選化合物結(jié)構(gòu)中R為H、F、Cl、Br、1-3個(gè)碳的烷氧基(例如-OCH3、-OC2H5)、-NO2、或-CN。
本發(fā)明化合物中，取代基R的位置可為鄰位、間位或?qū)ξ?，更?yōu)選R為H、硝基、1-3個(gè)碳的烷氧基、CN或鹵原子。
本發(fā)明提供的上述優(yōu)選化合物在廣譜抗菌的同時(shí)，尤其對(duì)MRSA有顯著的抑菌活性。
本發(fā)明還提供了含有取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物作為有效成分的抗菌藥物組合物，其含有藥學(xué)有效量的式I結(jié)構(gòu)的化合物及可藥用的輔料，包括賦形劑、稀釋劑穩(wěn)定劑和矯味劑等，按照藥劑學(xué)常規(guī)方法混合，制成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的形式非口服給藥。
上述制劑可通過常規(guī)制藥方法制備?？捎玫奶砑觿┌ㄙx形劑(可以是糖類衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁；磷酸鹽衍生物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等)、粘合劑(例如明膠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇)、崩解劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、鯨蠟或硼酸等)、穩(wěn)定劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)、矯味劑(例如常用的甜味劑和香料等)、稀釋劑和注射液用溶劑(例如水、乙醇和甘油等)。
化合物I的給藥量隨患者年齡、性別、病情等差異而不同。一般成人的給藥量可約為0.01-5000mg/日，優(yōu)選1-1000mg/日，更優(yōu)選5-500mg/日。
本發(fā)明還提供了取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物的制備方法，其包括使具有通式II的1當(dāng)量的化合物先與1-1.5倍當(dāng)量的甲磺酰氯發(fā)生反應(yīng)生成烯丙基甲磺酸酯化合物，再與1-3倍當(dāng)量的取代苯甲酰哌嗪化合物發(fā)生反應(yīng)生成羥基和羧基帶有保護(hù)基的青霉烯類化合物，以及脫除保護(hù)基的過程，式中T和P均為保護(hù)基。
上述的制備方法，還可以包括以(5S，6R)-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸酯(可以是3-羧酸對(duì)硝基芐酯或3-COOCH2CH＝CH2)脫除保護(hù)基生成具有通式II的化合物，即羥基和羧基帶有保護(hù)基的2-羥基青霉烯類化合物；所述的脫除保護(hù)基包括羥基脫保護(hù)和羧基脫保護(hù)反應(yīng)，羥基脫保護(hù)的方法優(yōu)選在所述每1當(dāng)量化合物的乙腈溶液中加入1-10倍當(dāng)量的0.1-0.2mol/L的稀鹽酸反應(yīng)，優(yōu)選6倍當(dāng)量的0.1-0.2mol/L的稀鹽酸。
本發(fā)明采用的上述中間體化合物作為青霉烯化合物中的一種，優(yōu)選可通過以下方法合成，合成路線H如下(其中的PNB也可替換為-CH2CH＝CH2)
合成方法包括1.中間體2-羥甲基青霉烯的合成由上述化合物4(即(5S，6R)-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯)為原料，將其脫去保護(hù)基生成通式II的化合物5。
上述合成路線中，化合物4可以通過常規(guī)方法合成，但在現(xiàn)有技術(shù)中記載的合成路線較長(zhǎng)，不適合大量生產(chǎn)。本發(fā)明優(yōu)選化合物4的合成方法參見具體實(shí)施方式
，其中在對(duì)化合物2的合成方法進(jìn)行了優(yōu)化，具體優(yōu)化方法可參見Cabri W，Candiani H，Zarini F，et al，Zinc halides-mediated nucleophilic attack ofthioacid salts in non protic media.A key step in the total synthesis of penems[J].TetrahedronLetters，1994，35(20)3379-3382.，借助添加一定劑量的氯化鋅使收率由50％提高到69％，此路線總收率為23％。
由此得到了收率高的中間體化合物，當(dāng)然，該中間體化合物也可以直接商購得到。
2.取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類新化合物的合成(1)胺基取代反應(yīng)此青霉烯母核是烯丙醇式的結(jié)構(gòu)，可以采用每1當(dāng)量的中間體化合物(式II結(jié)構(gòu))與1-1.5當(dāng)量的甲磺酰氯[即ClS(O2)CH3]反應(yīng)生成烯丙基甲磺酸酯，然后用1-3當(dāng)量的取代苯甲酰哌嗪化合物(合成路線中的b)進(jìn)行側(cè)鏈取代(其中的烯丙基甲磺酸酯的離去在室溫下反應(yīng)即可完成，例如，在極性的DMSO(二甲基亞砜)溶劑中攪拌24小時(shí)完成反應(yīng))，色譜柱分離。(表1列出了合成出的11種青霉烯類化合物)。
另外，對(duì)于脫烯丙基保護(hù)基的操作，可以采用通行的方法加入三苯基磷和三苯基磷鈀實(shí)現(xiàn)。
表1.11種優(yōu)選的青霉烯類化合物(o-鄰位、p-對(duì)位、m-間位) (2)羥基脫保護(hù)反應(yīng)本發(fā)明采用在合成產(chǎn)物的乙腈溶液中加入1-10倍當(dāng)量的0.1-0.2M稀鹽酸(優(yōu)選6倍當(dāng)量)的方法，反應(yīng)12-24h小時(shí)內(nèi)得到了脫羥基保護(hù)基的產(chǎn)物，與現(xiàn)有技術(shù)相比縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)率(產(chǎn)率在51％-65％)。
(3)羧基脫保護(hù)采用文獻(xiàn)報(bào)道的方法Makoto Sunagawa，Haruki Matsumura，Takaaki Inoue，et al，a novelcarbapenem antibiotic，SM-7338 structure activity relationships，the journal of antibiotics，1990，63(5)，519-532脫除羧基的保護(hù)基，用四氫呋喃和PH＝7的磷酸緩沖液，磷酸緩沖液的陽離子決定本發(fā)明化合物M的取代基團(tuán)。用水提取，將水相冷凍干燥后，采用大孔樹脂層析純化，得到本發(fā)明的化合物。
合成路線H1、H2、H3和H4如下，其中R和M的定義如上
H1 H2 H3 ePd(PPh3)4，PPh3，P(OEt)3，CH3COOHH4本發(fā)明還提供了所述青霉烯類新化合物的體外抗菌作用實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?duì)新合成的青霉烯類8個(gè)化合物與對(duì)照藥泰能、美洛培南、比阿培南進(jìn)行體外抗菌測(cè)定，從中篩選出具有抗菌活性的品種。
實(shí)驗(yàn)方法采用NCCL提出的標(biāo)準(zhǔn)瓊脂平皿二倍稀釋法對(duì)所測(cè)化合物進(jìn)行最小抑菌濃度MIC的測(cè)定。以MIC值判斷化合物抗菌活性及抗菌作用。
測(cè)試藥1.對(duì)照藥泰能(IMPN) 美洛培南(MEPN) 比阿培南(BAPN)。
2.試驗(yàn)藥N-1(R-鄰位氟) N-2(R-間位氟) N-3(R-鄰位氯) N-4(R-鄰位硝基) N-5(R-間位硝基) N-6(R-對(duì)位硝基)N-7(R-鄰位甲氧基) N-8(R-H)測(cè)定化合物的濃度范圍256mg/L-0.008mg/L測(cè)定菌30株MRSA(甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌)10株；MSSA(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌)5株；MRSE(甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌)10株；MSSE(甲氧西林敏感表皮葡萄球菌)5株。
質(zhì)控菌金黃色葡萄球菌ATC28213實(shí)驗(yàn)結(jié)果青霉烯類新化合物對(duì)所測(cè)菌體外抗菌活性(見表1)表1.青霉烯類新化合物MIC50、MIC90值(mk/L)

結(jié)論所測(cè)青霉烯類8種新化合物對(duì)MRSE、MSSA、MSSE均有較好抗菌活性，MIC50值范圍在0.125-2mg/L，MIC90值范圍在0.125-8mg/L。除了N-2抗菌活性微弱于泰能及比阿培南1/2-1/4倍外，另7個(gè)品種MIC90值均類同于泰能及美洛培南或低于泰能2-8倍，但弱于比阿培南1/2-1/16倍；N-7 MIC90值低于泰能、美洛培南2-4倍，微弱于比阿培南。8種化合物以N-8抗菌活性最好，N-8對(duì)MRSA抗菌作用優(yōu)于美洛培南、泰能2倍，類同于比阿培南，對(duì)MRSE抗菌作用優(yōu)于美洛培南8倍，優(yōu)于泰能4倍，優(yōu)于比阿培南2倍，對(duì)MSSA抗菌作用優(yōu)于美洛培南、泰能4倍，類同于比阿培南，對(duì)MSSE抗菌作用均類同于美洛培南、泰能，弱于比阿培南1/8倍。N-3對(duì)MRSA活性微弱于美洛培南、泰能1/2倍，弱于比阿培南1/4倍，對(duì)MRSE的MIC90值略低于泰能、美洛培南和比阿培南2倍；對(duì)MSSA的MIC90值類同比阿培南，對(duì)MSSE MIC90值微低于比阿培南1/2倍。青霉烯類8種新化合物對(duì)MRSE、MSSA、MSSE抗菌活性以N-8最好，其次為N-7、N-3、N-4、N-5、N-1、N-2、N-6.
根據(jù)對(duì)MRSA、MRSE、MSSA、MSSE四種菌的MIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果，8個(gè)新化合物中N-8、N-7、N-3具有類似或優(yōu)于對(duì)照藥泰能、美若培南及比阿培南的抗菌作用，值得進(jìn)行體內(nèi)、外抗菌活性的進(jìn)一步擴(kuò)大菌譜、樣本的研究。以便準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其抗菌活性及其開發(fā)利用的價(jià)值。
此外，本發(fā)明還提供了取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物在制備抗菌劑中的應(yīng)用，以及含有取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物作為有效成分的抗菌藥物組合物。
具體實(shí)施例方式
借助以下合成路線和具體操作進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
一、中間體化合物的合成路線見上述合成路線H。
實(shí)施例1a中間體2-羥甲基青霉烯(通式II化合物)的合成通式II的化合物采用下面路線中化合物4(即(5S，6R)-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯)為原料，經(jīng)脫保護(hù)基而得到。其中TBS為叔丁基二甲基硅，PNB為對(duì)硝基芐基或可替換為CH2CH＝CH2(烯丙基)。
A.將0.82g(2.8mmol，以70％計(jì))噻酸溶于20ml的1，4-二氧六環(huán)中，依次加入0.40g(4mmol)三乙胺，0.38g(2.8mmol)氯化鋅，0.46g(1.6mmol)起始原料(3S，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮，室溫?cái)嚢?4h。蒸去二氧六環(huán)，殘余物中加入二氯甲烷，有機(jī)層用水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，過硅膠H柱色譜得白色固體(2)0.48g，即為(3S，4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-叔丁基二甲基硅氧乙酰硫基氮雜環(huán)丁-2-酮(化合物2)，收率69.3％，mp 108-109℃。
1HNMR(CDCl3)δ6.28(br，1H，NH)，5.23(d，1H，C4-H)，4.27(br，3H，CH2O+C3-H)，3.20(m，1H，CHOTBS)，1.21(d，3H，CH3)，0.95(s，9H，SiC(CH3)3)，0.88(s，9H，SiC(CH3)3)，0.13-0.07(12H，2Si(CH3)2)FAB-MSm/z 434(M++H)B.0.43g(1mmol)的化合物2溶于2ml干燥二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰鹽浴冷卻至-10℃，加入0.29g(1.2mmol)對(duì)硝基芐基草酰氯，0.12g(1.2mmol)三乙胺，攪拌30min。用5％碳酸氫鈉水溶液調(diào)PH＝7-8，二氯甲烷稀釋，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得到粗品(結(jié)構(gòu)式3)，可以不經(jīng)純化直接用于以下的反應(yīng)。
將上述得到的粗品溶于20ml甲苯中共沸除水的方法除去反應(yīng)液中的水分(甲苯中帶水)蒸至約剩5ml甲苯。加入1.66g(10mmol)亞磷酸三乙酯，在60℃下反應(yīng)3h。減壓濃縮蒸去甲苯和亞磷酸三乙酯，在濃縮液中加入20ml干燥的二甲苯，回流2h。減壓蒸去二甲苯，殘余物用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過硅膠H柱色譜得淡黃色固體，即為(5S，6R)-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(化合物4)0.35g，收率56.7％，mp 107-108℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.21(d，2H，ArH)，7.61(d，2H，ArH)，5.57(d，1H，C7-H)，5.28(AB，2H，C(O)OCH2)，4.84(AB，2H，CH2OSi)，4.24(m，1H，CHOSi)，3.72(m，1H，C6-H)，1.24(d，3H，CH3CH)，0.90(s，9H，SiC(CH3)3)，0.83(s，9H，SiC(CH3)3)，0.09-0.04(12H，2Si(CH3)2)。
C.0.24g(0.4mmol)化合物(化合物4)溶于30ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入0.2ml冰乙酸，1.6ml(1mol/l四氫呋喃溶液)四丁基氟化胺?；旌衔镌?℃下攪拌1h，緩慢升溫至15℃攪拌2h。用三乙胺調(diào)PH＝7-8，減壓濃縮至約10ml，用乙酸乙酯稀釋，分別用5％碳酸氫鈉水溶液洗一次，鹽水洗兩次，無水硫酸鈉干燥。過硅膠H柱色譜得黃色固體，即為(5S，6R)-2-羥甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(化合物5)，0.12g，收率58.6％，mp 123-125℃。
1HNMR(CDCl3)δ8.21(d，2H，ArH)，7.61(d，2H，ArH)，5.63(s，1H，C7-H)，5.31(AB，2H，C(O)OCH2)，4.62(d，2H，CH2OH)，4.25(m，1H，CHOSi)，3.76(m，1H，C6-H)，3.39(t，1H，OH)，1.24(d，3H，CH3CH)，0.81(s，9H，SiC(CH3)3)，0.06(s，6H，Si(CH3)2)。
由此得到了收率高的中間體化合物。
二、本發(fā)明化合物的合成路線參見合成路線H1-H4。
實(shí)施例1(5R，6S)-2-(N-間氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯化合物5(0.5g，1mmol)，溶于5ml無水二氯甲烷中，冰鹽浴冷卻降溫至0℃以下，加入三乙胺(0.26g，2.6mmol)，然后滴加入甲磺酰氯(0.16g，1.4mmol)，反應(yīng)30min，加入10ml二甲亞砜，然后加入間氟苯甲酰哌嗪(0.42g，2mmol)，室溫下反應(yīng)24hr。TLC檢測(cè)，已反應(yīng)完全。加入水，用二氯甲烷提取。無水硫酸鈉干燥。濃縮，過柱色譜收集組分。得黃色粘稠物(0.45g，65.6％).
1HNMR(CDCl3)δ8.20(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.60(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.38(m，1H，m-(F)Ph)，7.13(m，2H，m-(F)Ph)，5.56(s，1H，H5)，5.28(dd，2H，CH2Ph)，4.25(m，1H，CHOSi)，3.85(brs，1H，H6)，3.51-3.85， 1.21-1.27(m，5H，CH3-CH，CH2-N)，0.81(s，9H)，0.04(d，6H).MS(FAB)m/z 538(M+H+)，685(M)實(shí)施例2(5R，6S)-2-(N-鄰氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以鄰氟苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物5為原料，得黃色粘稠物，收率67％。
FAB-MSm/z 685(M)。
實(shí)施例3(5R，6S)-2-(N-對(duì)氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以對(duì)氟苯甲酸替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物5為原料，得黃色粘稠物，收率71.4％。FAB-MSm/z 685(M)。
實(shí)施例4(5R，6S)-2-(N-鄰氯苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以鄰氯苯甲酸替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物5b為原料，得黃色粘稠物，收率65.4％。
1HNMR(CDCl3)δ8.23(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.60(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.26-7.40(m，4H，o-(F)Ph)，5.57(s，1H，H5)，5.33(dd，2H，CH2Ph)，4.25(m，1H，CHOSi)，3.86(brs，1H，H6)，3.69-3.85， 2.43-2.72 1.20-1.31(m，5H，CH3-CH，CH2-N)，0.82(s，9H)，0.04(d，6H)。
實(shí)施例5(5R，6S)-2-(N-鄰硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯操作同實(shí)施例1，以鄰硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5b為原料，得黃色粘稠物，收率87.2％。
ESI-MSm/z 617(M+H)
實(shí)施例6(5R，65)-2-(N-間硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯操作同實(shí)施例1，以間硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5b為原料，得黃色粘稠物，收率78.7％。
ESI-MSm/z 617(M+H)實(shí)施例7(5R，6S)-2-(N-對(duì)硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙基酯操作同實(shí)施例1，以對(duì)硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5b為原料，得黃色粘稠物，收率76.7％。
1HNMR(CDCl3)δ8.31(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.60(dd，2H，p-(NO2)Ph)，5.92(m，1H，CH＝CH2)，5，57(s，1H，H5)，5.33(dd，2H，CH2CH＝CH2)，4.72(m，2H，CH＝CH2)，4.25(m，1H，CHOSi)，3.86(brs，1H，H6)，3.69-3.85， 2.43-2.72 1.54(s，2H，CH2N)，1.26(d，3H，CHCH3)，0.88(s，9H)，0.07(s，6H)。
實(shí)施例8(5R，6S)-2-(N-鄰甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以鄰甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5為原料，得黃色粘稠物，收率60.7％。
1HNMR(CDCl3)δ8.23(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，6.91-7.42(m，4H，o-(OCH3)Ph)，5.71(s，1H，H5)，5.33(dd，2H，CH2Ph)，4.27(m，1H，CHOSi)，3.88(brs，1H，H6)，3.69-3.85， 2.43-2.72 1.54(s，2H，CH2N)，1.26(d，3H，CHCH3)，0.83(s，9H)，0.04(d，6H)。
實(shí)施例9(5R，6S)-2-(N-間甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以間甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物5為原料，得黃色粘稠物，收率82.4％。
FAB-MSm/z 699(M+H)實(shí)施例10(5R，6S)-2-(N-對(duì)甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例1，以對(duì)甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5為原料，得黃色粘稠物，收率61.4％。FAB-MSm/z 699(M+H)。
實(shí)施例11(5R，6S)-2-(N-苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-叔丁基-2-二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯FAB-MSm/z 699(M+H)操作同實(shí)施例1，以苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例1中的間氟苯甲酰哌嗪，以5為原料，得黃色粘稠物，收率47.2％。
1HNMR(CDCl3)δ8.22(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.47(m，5H，Ph)，5.72(s，1H，H5)，5.33(dd，2H，CH2Ph)，4.27(m，1H，CHOSi)，3.89(brs，1H，H6)，3.69-3.85， 2.43-2.72 1.54(s，2H，CH2N)，1.26(d，3H，CHCH3)，0.83(s，9H)，0.04(d，6H)。
FAB-MSm/z 667(M+H)實(shí)施例12(5R，6S)-2-(N-間氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯R為間氟的合成路線中化合物7(0.3g，0.43mmol)的12.9ml乙腈溶液中加入0.2N的稀鹽酸水溶液12.9mL，攪拌反應(yīng)48h后，TLC檢測(cè)基本反應(yīng)完全。在反應(yīng)混合物中加入5％的的氫氧化鈉水溶液5.2mL。濃縮蒸去乙腈。加入二氯甲烷，用飽和食鹽水洗三次后，用無水硫酸鈉干燥。真空蒸去二氯甲烷，過硅膠柱色譜，收集產(chǎn)物組分，得到淡黃色粘稠物，收率56.7％。
1HNMR(CDCl3)δ8.24(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.39，7.13(4H，m-(F)Ph)，5.47(s，1H，H5)，5.22(dd，2H，CH2Ph)，4.12(m，1H，CHOH)，3.85(brs，1H，H6)，3.51-4.27，2.63 1.15-1.27(m，5H，CH3-CH，CH2-N)。
實(shí)施例13(5R，6S)-2-(N-鄰氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以鄰氟苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率58.8％。
1HNMR(CDCl3)δ8.24(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.42，7.09(4H，o-(F)Ph)，5.69(s，1H，H5)，5.33(dd，2H，CH2Ph)，4.28(m，1H，CHOH)，3.85(brs，1H，H6)，3.51-4.27，2.90 1.54(s，2H，CH2-N)，1.30(d，3H，CH3-CH，)。
實(shí)施例14(5R，6S)-2-(N-對(duì)氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以對(duì)氟苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率62.5％FAB-MSm/z 571(M+H)實(shí)施例15(5R，6S)-2-(N-鄰氯苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以鄰氯苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率52.2％。
1HNMR(CDCl3)δ8.24(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.09-7.38(4H，o-(Cl)Ph)，5.76(s，1H，H5)，5.35(dd，2H，CH2Ph)，4.28(m，1H，CHOH)，3.85(brs，1H，H6)，3.51-4.27，2.90 1.54(s，2H，CH2-N)，1.30(d，3H，CH3-CH，)。
實(shí)施例16(5R，6S)-2-(N-鄰硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙酯操作同實(shí)施例12，以鄰硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7b為原料，收率48.2％。
FAB-MSm/z 503(M+H)
實(shí)施例17(5R，6S)-2-(N-間硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙酯操作同實(shí)施例12，以間硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7b為原料，收率52.2％。
FAB-MSm/z 503(M+H)實(shí)施例18(5R，6S)-2-(N-對(duì)硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸烯丙酯操作同實(shí)施例12，以對(duì)硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7b為原料，收率53.3％。
FAB-MSm/z 503(M+H)實(shí)施例19(5R，6S)-2-(N-鄰甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以鄰甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率63.2％。
1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.63(dd，2H，p-(NO2)Ph)，6.93-7.40(m，4H，o-(CH3O)Ph)，5.50(s，1H，H5)，5.39(dd，2H，CH2Ph)，4.13(m，1H，CHOH)，3.85(brs，1H，H6)，3.51-4.94 1.54(s，2H，CH2-N)，1.27(d，3H，CH3-CH，)。
FAB-MSm/z 583(M+H)實(shí)施例20(5R，6S)-2-(N-間甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以間甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率57.3％。
1HNMR(CDCl3)δ8.22(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.62(dd，2H，p-(NO2)Ph)，6.91-7.43(m，4H，m-(CH3O)Ph)，5.57(s，1H，H5)，5.35(dd，2H，CH2Ph)，4.24(m，1H，CHOH)，3.81(brs，1H，H6)，2.51-4.94 1.62(s，2H，CH2-N)，1.30(d，3H，CH3-CH，)。
FAB-MSm/z 583(M+H)實(shí)施例21(5R，6S)-2-(N-對(duì)甲氧基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以對(duì)甲氧基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物7為原料，收率51.8％。
FAB-MSm/z 583(M+H)實(shí)施例22(5R，6S)-2-(N-苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯操作同實(shí)施例12，以苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例12中的間氟苯甲酰哌嗪，以7為原料，收率62.7％。
1HNMR(CDCl3)δ8.25(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.61(dd，2H，p-(NO2)Ph)，7.30-7.61(m，5H，Ph)，5.50(s，1H，H5)，5.36(dd，2H，CH2Ph)，4.24(m，1H，CHOH)，3.81(brs，1H，H6)，2.51-4.94 1.66(s，2H，CH2-N)，1.35(d，3H，CH3-CH，)。
FAB-MSm/z 553(M+H)實(shí)施例23(5R，6S)-2-(N-間氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀0.20g反應(yīng)路線H1中化合物8，溶于2ml四氫呋喃中，加PH＝7的磷酸鉀緩沖溶液，氫氣下反應(yīng)3h。TCL檢測(cè)基本反應(yīng)完全。蒸去四氫呋喃，加二氯甲烷洗水相。收集水相過大孔樹脂柱，得淡黃色固體0.10g。收率60.2％。
經(jīng)HNMR譜確認(rèn)。
1HNMR(DMSO)δ7.24-7.48(4H，m，o-(F)Ph)，5.31(s，1H，H5)，5.04(d，1H，CHOH)，3.85(m，1H，CHOH)，3.75(AB，2H，CH2)，3.57，2.97 3.35(dd，1H，H6)，2.63 1.15(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 474(M+H)
實(shí)施例24(5R，6S)-2-(N-鄰氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以鄰氟苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率62.7％。
1HNMR(DMSO)δ7.25-7.44(4H，m，o-(F)Ph)，5.31(s，1H，H5)，5.04(d，1H，CHOH)，3.84(m，1H，CHOH)，3.64(AB，2H，CH2)，3.67，3.05， 3.35(dd，1H，H6)，2.43 1.14(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 474(M+H)實(shí)施例25(5R，6S)-2-(N-對(duì)氟苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以對(duì)氟苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率60.1％。
1HNMR(DMSO)δ7.22-7.47(4H，m，p-(F)Ph)，5.46(s，1H，H5)，5.13(brs，1H，CHOH) 3.93(m，1H，CHOH)，3.71(s，2H，CH2)，3.64(dd，1H，H6)，3.32，2,81，2.25 1.12(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 474(M+H)實(shí)施例26(5R，6S)-2-(N-鄰氯苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以鄰氯苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率61.3％。
ESI-MSm/z 490(M+H)實(shí)施例27(5R，6S)-2-(N-鄰甲氧苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以鄰甲氧苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率63.9％。
1HNMR(DMSO)δ6.95-7.38(m，4H，o-(CH3O)Ph)，5.33(s，1H，H5)，5.05(s，1H，CHOH)，3.86(m，1H，CHOH)，3.78(s，3H，OCH3)，3.69(s，2H，CH2)3.40(m，1H，H6)，3.56-2.25 1.12(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 486(M+H)實(shí)施例28(5R，6S)-2-(N-間甲氧苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以間甲氧苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率68.9％。
1HNMR(DMSO)δ6.94-7.36(m，4H，m-(CH3O)Ph)，5.41(s，1H，H5)，5.10(s，1H，CHOH)，3.89(m，1H，CHOH)，3.76(s，3H，OCH3)，3.58(s，2H，CH2)3.50(m，1H，H6)，3.30-2.44 1.13(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 486(M+H)實(shí)施例29(5R，6S)-2-(N-對(duì)甲氧苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鉀操作同實(shí)施例23，以對(duì)甲氧苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，收率68.1％。
1HNMR(DMSO)δ6.94-7.36(m，4H，p-(CH3O)Ph)，5.45(s，1H，H5)，5.06(s，1H，CHOH)，3.91(m，1H，CHOH)，3.78(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，CH2)3.45(m，1H，H6)，3.50-2.44 1.13(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 486(M+H)實(shí)施例30(5R，6S)-2-(N-苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸鈉操作同實(shí)施例23，以苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例23中的間氟苯甲酰哌嗪，以化合物8為原料，加入PH＝7磷酸鈉緩沖溶液，收率67.4％。
1HNMR(DMSO)δ7.36-7.43(m，5H，Ph)，5.33(s，1H，H5)，5.05(s，1H，CHOH)，3.86(m，1H，CHOH)，3.71(s，2H，CH2)，3.38(m，1H，H6)，3.50-2.44 1.12(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 456(M+H)
實(shí)施例31(5R，6S)-2-(N-鄰硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸0.14g的路線H4中化合物8b溶于5ml四氫呋喃中，加入0.1ml乙酸，0.065g三苯基磷，0.065g三苯基磷鈀，0.02ml亞磷酯三乙酯，室溫反應(yīng)12hr。過濾得黃色液體。過反相柱，冷凍干燥得40.7g白色固體，收率30.7％。
1HNMR(DMSO)δ7.52-8.19(m，4H，Ph)，5.48(d，1H，H5)，5.14(s，1H，CHOH)，3.92(m，1H，CHOH)，3.71(s，2H，CH2)，3.30(m，1H，H6)，3.50-2.44 1.12(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 463(M+H)實(shí)施例32(5R，6S)-2-(N-間硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸操作同實(shí)施例31，以間硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例31中的鄰硝基苯甲酰哌嗪，以化合物8b為原料，收率47.4％1HNMR(DMSO)δ7.71-8.30(m，4H，Ph)，5.49(d，1H，H5)，5.14(d，1H，CHOH)，3.92(m，1H，CHOH)，3.68(s，2H，CH2)，3.30(m，1H，H6)，3.64-2.44 1.11(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 463(M+H)實(shí)施例33(5R，6S)-2-(N-對(duì)硝基苯甲酰哌嗪)-N-甲基-6-[(1R)-1-羥乙基]-青霉烯-3-羧酸操作同實(shí)施例31，以對(duì)硝基苯甲酰哌嗪替代實(shí)施例31中的鄰硝基苯甲酰哌嗪，以化合物8b為原料，收率44.1％1HNMR(DMSO)δ7.65-8.28(m，4H，Ph)，5.49(s，1H，H5)，5.14(d，1H，CHOH)，3.92(m，1H，CHOH)，3.71(s，2H，CH2)，3.25(m，1H，H6)，3.64-2.44 1.12(d，3H，CH3).
ESI-MSm/z 463(M+H)
權(quán)利要求
1.取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，其特征在于，該化合物結(jié)構(gòu)如通式I所示 其中，R代表連接在苯環(huán)上的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，選自H、鹵原子、烷氧基、NO2或CN；M選自H、鈉或鉀。
2.權(quán)利要求1所述的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，其中，R選自H、鹵原子、Cl-C3的烷氧基、NO2或CN。
3.權(quán)利要求1所述的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，其中，R為H、F、Cl、甲氧基、NO2或CN。
4.權(quán)利要求1所述的取代2-苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物的制備方法，其包括使每1當(dāng)量具有通式II的化合物先與1-1.5倍當(dāng)量的甲磺酰氯反應(yīng)生成烯丙基甲磺酸酯化合物，再與1-3倍當(dāng)量的取代苯甲酰哌嗪化合物發(fā)生反應(yīng)生成羥基和羧基帶有保護(hù)基的青霉烯類化合物，以及脫除保護(hù)基的過程， 式中T和P均為保護(hù)基。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中羥基保護(hù)基T包括叔丁基二甲基硅，羧基保護(hù)基P包括對(duì)硝基芐基或-CH2CH＝CH2。
6.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中包括以(5S，6R)-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸酯為原料通過脫去保護(hù)基合成具有通式II的化合物的過程。
7.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中所述的脫除保護(hù)基包括羥基脫保護(hù)和羧基脫保護(hù)反應(yīng)，所述的羥基脫保護(hù)為在每1當(dāng)量所述化合物的乙腈溶液中加入1-10倍當(dāng)量的0.1-0.2mol/L的稀鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的羥基脫保護(hù)反應(yīng)為在每1當(dāng)量化合物的乙腈溶液中加入6倍當(dāng)量的0.1-0.2mol/L的稀鹽酸進(jìn)行反應(yīng)。
9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗生素類藥物中的應(yīng)用。
10.一種抗菌藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述化合物作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種取代2－苯甲酰哌嗪甲基青霉烯類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)如通式I所示其中，R代表連接在苯環(huán)上的一個(gè)或一個(gè)以上取代基，選自H、鹵原子、烷氧基、NO
文檔編號(hào)A61P31/04GK1676526SQ20051006627
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日
發(fā)明者劉浚, 陳曉芳, 金潔, 武燕彬 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所