專利名稱：介孔硅/聚合物復(fù)合型控釋藥物載體、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及復(fù)合型控釋藥物載體，更具體涉及聚合物表 面修飾介孔材料、其制備方法及作為藥物載體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，隨之而來對(duì)藥物載體及材料 的研究也就愈加顯得格外重要。藥物控制釋放是指藥物以受控形式恒速地釋放到血液中， 或釋放到作用器官或特定靶器官，并長久地發(fā)揮效用。此種技術(shù)的應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)藥物在人 體內(nèi)濃度的較少波動(dòng)，降低藥物的副作用，提高藥物的安全性、有效性，并減少給藥頻率。藥 物載體的研究是藥物控制釋放技術(shù)的關(guān)鍵。目前常用的藥物載體種類主要有天然或人工合 成的高分子聚合物，納米材料和微乳液體系等。最典型的是將低分子藥物包裹在高分子成 膜材料中形成緩釋微膠囊。納米材料這類新興材料作為藥物載體，有著很大的優(yōu)勢和潛力。 例如藥物粉末或溶液物理包埋在直徑為納米級(jí)的孔道中，藥物與載體之間不發(fā)生化學(xué)作 用，很好地保留了藥物的活性；納米材料又有較好的生物相容性，毒副作用低，且載藥量較 高；由于材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可以設(shè)計(jì)在預(yù)定時(shí)間內(nèi)從納米顆粒恒速釋放藥物。無機(jī)介孔材料是上世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種新型的納米多孔材料，由于其超 大比表面，規(guī)整有序的孔道結(jié)構(gòu)，在藥物載體方面的研究越來越引起人們的關(guān)注。近幾年的 國內(nèi)外研究表明，硅基介孔材料應(yīng)用于藥物釋放體系，可以實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放。孔道內(nèi)部 改性修飾氨基、巰基等基團(tuán)后，可以調(diào)節(jié)控制釋放速度。本發(fā)明以硅基介孔材料為藥物載體基體，通過環(huán)氧烷基硅為鏈接劑，將生物可降 解型聚合物通過化學(xué)鍵鏈接在介孔材料球形顆粒外表面，合成出新型控釋藥物載體——可 生物降解型敏感性聚合物表面修飾的介孔材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種復(fù)合型控釋藥物載體，包括硅基介孔材料球形顆?；w，及通過 化學(xué)鍵鏈接在介孔材料外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔徑為2-20納 米，硅基介孔材料與生物可降解聚合物的重量比為10 1-1 10。本發(fā)明控釋藥物載體中采用的基體是無機(jī)硅介孔材料，例如MCM-41，SBA-15等。本發(fā)明的控釋藥物載體中采用的生物可降解聚合物為生物相容性和pH敏感性聚 合物。例如，可選自聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙二醇和殼聚糖。所述硅基介孔材料和生物可降解聚合物之間通過鏈接劑環(huán)氧烷基硅進(jìn)行鏈接。所 采用的鏈接方法是接枝法，即介孔材料合成后用聚合物在材料表面進(jìn)行后修飾。本發(fā)明所 選擇的無機(jī)硅介孔材料和聚合物之間的鏈接劑環(huán)氧烷基硅可選自例如5，6_環(huán)氧己烷基三 乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷寸。本發(fā)明提供的控釋藥物載體的制備方法包括以下步驟
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1)將干燥的硅基介孔材料和環(huán)氧烷基硅烷以1. 0-3. 0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克 介孔材料的比例加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌10-18小時(shí)，并用溶劑洗滌后 干燥；2)將干燥的固體50-80°C分散在有機(jī)溶劑中，加入聚合物單體和交聯(lián)劑，硅基 介孔材料與聚合物單體的重量比為10 1-1 10，交聯(lián)劑和聚合物單體的摩爾比為 0.05-0.5 1，加入催化劑，催化劑和聚合物單體的摩爾比為0.01-0. 05 1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 進(jìn)行回流反應(yīng)；3)將反應(yīng)液抽濾，用有機(jī)溶劑洗滌后干燥。本發(fā)明方法中采用的硅基介孔材料按文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行制備，例如，按文獻(xiàn) D. R. Radu，C. Lai，J. W. ffiench, et al.，J. Am. Chem. Soc.，2004，126，1640-1641 描述的方法 制備 MCM-41 ；按文獻(xiàn) J. S. Lee, J. H. Kim, J. T. Kim, J. K. Suh, J. M. Lee, C. H. Lee, J. Chem. Eng. Data，2002，47，1237-1242 描述的制備 SBA-15 按文獻(xiàn)方法制備的介孔材料在未除去表面活性劑的情況下于50-90°C真空干燥預(yù) 處理5-10小時(shí)，然后將干燥的介孔材料用于本發(fā)明控釋藥物載體的制備。本發(fā)明方法中所用的環(huán)氧烷基硅烷選自5，6_環(huán)氧己烷基三乙氧基硅烷、3-縮水 甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-縮水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷。本發(fā)明方法中所用的溶劑選自無水甲苯、無水四氫呋喃、無水二甲基亞砜、二氯甲 烷和無水乙醇等。本發(fā)明方法中所用的聚合物可選自聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙二醇 和殼聚糖。當(dāng)本發(fā)明方法中使用的聚合物為聚乳酸時(shí)，使用丙交酯作為聚合物單體、膽酸作 為交聯(lián)劑、辛酸亞錫作為催化劑，合成聚乳酸的溫度是30-90°C，時(shí)間為60-90小時(shí)。本發(fā)明的控釋藥物載體負(fù)載藥物的步驟在上述步驟1)后進(jìn)行。具體方法為將步 驟1)所得的固體粉末浸漬在待載藥物溶液中，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液抽濾，所得固體粉 末用乙醇洗滌數(shù)次并干燥，得到負(fù)載了藥物的硅基介孔材料顆粒。然后，將負(fù)載了藥物的硅 基介孔材料顆粒進(jìn)行外表面修飾-接枝可生物降解的聚合物。因此，本發(fā)明還提供一種控釋藥物，包括硅基介孔材料球形顆粒基體，負(fù)載在基體 中的藥物，及通過化學(xué)鍵鏈接在介孔材料外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料 的孔徑為2-20納米，藥物的負(fù)載量為0. 01-0. 1克藥物/1克載體，硅基介孔材料與生物可 降解聚合物的重量比1 10-10 1。本發(fā)明控釋藥物的制備方法包括以下步驟1)將干燥的硅基介孔材料和環(huán)氧烷基硅烷以1. 0-3. 0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克 介孔材料的比例加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌10-18小時(shí)，并用溶劑洗滌后 干燥；2)將步驟1)所得固體浸漬在待載藥物溶液中，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液抽濾，所 得固體粉末用乙醇洗滌數(shù)次并于50-80°C真空干燥5-10小時(shí)；3)將負(fù)載了藥物的干燥固體分散在有機(jī)溶劑中，加入聚合物單體和交聯(lián)劑，硅 基介孔材料與聚合物單體的重量比為10 1-1 10，交聯(lián)劑和聚合物單體的摩爾比為 0.05-0.5 1，加入催化劑，催化劑和聚合物單體的摩爾比為0.01-0. 05 1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行回流反應(yīng)；4)將反應(yīng)液抽濾，用有機(jī)溶劑洗滌后干燥。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
如下1.將預(yù)先合成的未除去表面活性劑的硅基介孔材料在50-90°C真空干燥5-10小 時(shí)。2.稱取適量預(yù)處理的干燥硅基介孔材料，加入到有機(jī)溶劑中，室溫下攪拌均勻。加 入適量環(huán)氧烷基硅烷，比例為1. 0-3. 0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克介孔材料，氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流 攪拌10-18小時(shí)。3.將步驟2所得的反應(yīng)液抽濾，用相應(yīng)的溶劑洗滌數(shù)次并干燥。4.將步驟3所得的固體產(chǎn)品用溶劑分散(固液比1克/100-150毫升)，并加入少 量濃鹽酸，回流8-14小時(shí)。5.將步驟4所得的反應(yīng)液抽濾，所得固體粉末用相應(yīng)的溶劑洗滌數(shù)次并干燥。6.將步驟5所得的固體產(chǎn)品進(jìn)行藥物負(fù)載。將固體粉末浸漬在待載藥物溶液中， 室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液抽濾，所得固體粉末用相應(yīng)的少量溶劑洗滌數(shù)次并干燥。7.將步驟6所得的固體產(chǎn)品在50-80°C真空干燥5-10小時(shí)。隨后分散在相應(yīng)的 溶劑中，加入聚合物單體(0. 1-10克聚合物/1克介孔材料)，交聯(lián)劑(0. 05-0. 5摩爾交聯(lián)劑 /1摩爾聚合物單體)和少量催化劑(0. 01-0. 05摩爾催化劑/1摩爾聚合物單體)，在氮?dú)?保護(hù)下，回流60-90小時(shí)。8.將步驟7得到的反應(yīng)液抽濾，所得固體粉末用相應(yīng)的溶劑洗滌數(shù)次并干燥。9.將步驟8得到的固體產(chǎn)品放入模擬胃液和pH為6. 8的磷酸鹽溶液中作藥物釋 放研究。模擬胃液的制備如文獻(xiàn) Board of Trustees. The UnitedStates Pharmacopeia, 1995,2053 所描述。藥物濃度的檢測方法如文獻(xiàn)E. B. Asafu-Adjaye, P. J. Faustino, M. A. Tawakkul， L. W. Anderson, et al.，J. Pharm. Biomed. Anal.，2007，43，1854-1859 所描述。本發(fā)明以大面積硅基介孔材料的有序規(guī)則孔道為基本載藥場所，在介孔材料顆粒 外表面修飾接枝具有自降解作用的聚合物，通過改變介孔孔道結(jié)構(gòu)和表面特性，以及聚合 物分子量和包覆層厚度等條件，從而改善和優(yōu)化藥物在人體內(nèi)的釋放速率，實(shí)現(xiàn)一定時(shí)間 內(nèi)的恒速釋放。


圖1和圖2是表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)和表面羥基化 SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的 XRD 圖譜，用日本理學(xué) D/Max 2550 VB/PC 型 X射線衍射儀(XRD) 進(jìn)行測試，以Cu Ka為射線源，管電壓40kV，管電流200mA。圖中小角范圍出現(xiàn)的峰表明 DH-MCM-41和DH-SBA-15均具有高度有序介孔結(jié)構(gòu)。圖3、圖4和圖5分別是表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)、MCM_41表面膽酸交 聯(lián)聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)和表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的BET圖 譜，用Micrometritics Tristar Surface Area and Porosity Analyzer進(jìn)行測試，樣品測 試前先100°C脫氣6小時(shí)。
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圖6、圖7和圖8分別是表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)、MCM_41表面膽酸交 聯(lián)聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)和表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的BJH圖 譜，用Micrometritics Tristar Surface Area and Porosity Analyzer進(jìn)行測試,樣品測 試前先100°C脫氣6小時(shí)。圖9、圖10和圖11分別是表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)和MCM-41表面膽 酸交聯(lián)聚乳酸包覆材料-I (CA-PLA-MCM-41-1)的TEM圖譜和STEM圖譜，用Tecnai G2 F20 電子透射電鏡進(jìn)行測試。圖12和圖13分別顯示以表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)和MCM-41表面 膽酸交聯(lián)聚乳酸包覆材料-1 (CA-PLA-MCM-41-1)為載體負(fù)載抗抑郁藥物文法拉辛的藥物 釋放效應(yīng)比較。圖中曲線為藥物在37°C，模擬胃液中隨時(shí)間變化的釋放曲線，藥物濃度在 VARIAN公司的ProStar高效液相色譜儀上進(jìn)行檢測。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。這些實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明最佳實(shí)施方 式的描述，并不對(duì)本發(fā)明的范圍有任何限制。實(shí)施例1表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)的合成將預(yù)先合成的未除去表面活性劑的介孔材料MCM-41在50°C真空干燥10小時(shí)。稱 取1克處理好的MCM-41，加入到80毫升無水甲苯中，室溫下攪拌均勻。然后加入5，6-環(huán)氧 己烷基三乙氧基硅烷0. 001摩爾。將反應(yīng)液緩慢加熱至100°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)并持續(xù)20小時(shí)。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用甲苯洗滌三次后，乙醇再潤洗一次并干燥。所得固體樣品分散 在乙醇中，加入濃鹽酸，60°C回流15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用水洗滌至pH為中 性后，乙醇再潤洗一次并干燥。得到樣品表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)，然后進(jìn)行載 藥和釋藥性能測試。實(shí)施例2表面羥基化MCM-41-2 (DH-MCM-41-2)的合成將預(yù)先合成的未除去表面活性劑的介孔材料MCM-41在50°C真空干燥10小時(shí)。稱 取1克處理好的MCM-41，加入到80毫升無水甲苯中，室溫下攪拌均勻。然后加入3-縮水甘 油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷0.002摩爾。將反應(yīng)液緩慢加熱至100°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)并持續(xù) 20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用甲苯洗滌三次后，乙醇再潤洗一次并干燥。所得固體 樣品分散在乙醇中，加入濃鹽酸，60°C回流15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用水洗滌至 PH為中性后，乙醇再潤洗一次并干燥。得到的樣品為表面羥基化MCM-41-2(DH-MCM-41-2)， 進(jìn)行載藥和釋藥性能測試。實(shí)施例3表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)的合成將預(yù)先合成的未除去表面活性劑的介孔材料SBA-15在90°C真空干燥5小時(shí)。稱 取1克處理好的SBA-15，加入到150毫升無水甲苯中，室溫下攪拌均勻。然后加入5，6-環(huán) 氧己烷基三乙氧基硅烷0. 0015摩爾。將反應(yīng)液緩慢加熱至130°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)并持續(xù)10小 時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用甲苯洗滌三次后，乙醇再潤洗一次并干燥。所得固體樣品 分散在乙醇中，加入濃鹽酸，90°C回流10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用水洗滌至pH 為中性后，乙醇再潤洗一次并干燥。得到的樣品為表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)，進(jìn) 行載藥和釋藥性能測試。
實(shí)施例4表面羥基化SBA-15-2 (DH-SBA-15-2)的合成將預(yù)先合成的未除去表面活性劑的介孔材料SBA-15在90°C真空干燥5小時(shí)。稱 取1克處理好的SBA-15，加入到150毫升無水甲苯中，室溫下攪拌均勻。然后加入3-縮水 甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷0. 003摩爾。將反應(yīng)液緩慢加熱至130°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)并持續(xù) 10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用甲苯洗滌三次后，乙醇再潤洗一次并干燥。所得固體 樣品分散在乙醇中，加入濃鹽酸，90°C回流10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用水洗滌至 PH為中性后，乙醇再潤洗一次并干燥。得到的樣品為表面羥基化SBA-15-2 (DH-SBA-15-2)， 進(jìn)行載藥和釋藥性能測試。實(shí)施例5表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)負(fù)載藥物后的膽酸-聚乳酸包覆 MCM-41-1 (CA-PLA-MCM-41-1)的合成將合成的DH-MCM-41負(fù)載抗抑郁藥物文法拉辛后，真空90°C干燥5小時(shí)以上。將 0. 2克載藥后的DH-MCM-41分散到50毫升無水四氫呋喃中，依次加入丙交酯(丙交酯與介 孔材料的質(zhì)量比為3 1)、辛酸亞錫(辛酸亞錫與丙交酯的摩爾比為0.05 1)和膽酸(膽 酸與丙交酯的摩爾比為0.05 1)，室溫下攪拌均勻。然后將反應(yīng)液緩慢加熱至60°C，氮?dú)?保護(hù)，并持續(xù)90小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用四氫呋喃、二氯甲烷和乙醇依次洗滌并 干燥。所得固體樣品為負(fù)載文法拉辛的膽酸-聚乳酸包覆MCM-41-1 (CA-PLA-MCM-41-1)，進(jìn) 行釋藥性能測試。實(shí)施例6表面羥基化MCM-41-1 (DH-MCM-41-1)負(fù)載藥物后的殼聚糖-聚乳酸包覆 MCM-41-1 (CIS-PLA-MCM-41-1)的合成將合成的DH-MCM-41負(fù)載鎮(zhèn)痛藥布洛芬后，真空90°C干燥5小時(shí)以上。將0. 2克 載藥后的DH-MCM-41-1分散到30毫升無水二甲基亞砜中，依次加入丙交酯(丙交酯與介孔 材料的質(zhì)量比為1 2)、辛酸亞錫(辛酸亞錫與丙交酯的摩爾比為0.02 1)、水溶性殼聚 糖(相對(duì)分子量為5000，脫乙酰度為93%)(水溶性殼聚糖與丙交酯的摩爾比為20 1)和 三乙胺(0.5摩爾)。室溫下攪拌均勻。然后將反應(yīng)液緩慢加熱至60°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)，并持續(xù) 90小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用二甲基亞砜、二氯甲烷和乙醇依次洗滌并干燥。所得 固體樣品為布洛芬負(fù)載的殼聚糖_聚乳酸包覆MCM-41-1 (CIS-PLA-MCM-41-1)，進(jìn)行釋藥性 能測試。實(shí)施例7表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)負(fù)載藥物后的膽酸-聚乳酸包覆 SBA-15-1 (CA-PLA-SBA-15-1)的合成將合成的DH-SBA-15-1負(fù)載抗抑郁藥物文法拉辛后，真空50°C干燥10小時(shí)以上。 將0. 2克載藥后的DH-SBA-15-1分散到20毫升無水四氫呋喃中，依次加入丙交酯(丙交酯 與介孔材料的質(zhì)量比為5 1)、辛酸亞錫(辛酸亞錫與丙交酯的摩爾比為0.08 1)和膽酸 (膽酸與丙交酯的摩爾比為0.01 1)。室溫下攪拌均勻。然后將反應(yīng)液緩慢加熱至90°C，氮 氣保護(hù)，并持續(xù)60小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用四氫呋喃、二氯甲烷和乙醇依次洗滌 并干燥。所得固體樣品為文法拉辛負(fù)載的膽酸-聚乳酸包覆SBA-15-1 (CA-PLA-SBA-15-1)， 進(jìn)行釋藥性能測試。實(shí)施例8表面羥基化SBA-15-1 (DH-SBA-15-1)負(fù)載藥物后的殼聚糖-聚乳酸包覆 SBA-15-1 (CIS-PLA-SBA-15-1)的合成將合成的DH-SBA-15-1負(fù)載鎮(zhèn)痛藥布洛芬后，真空50°C干燥10小時(shí)以上。將0. 2
8克載藥后的DH-SBA-15-1分散到20毫升無水二甲基亞砜中，依次加入丙交酯(丙交酯與介 孔材料的質(zhì)量比為1 5)、辛酸亞錫(辛酸亞錫與丙交酯的摩爾比為0.01 1)、水溶性殼 聚糖(相對(duì)分子量為5000，脫乙酰度為93%)(水溶性殼聚糖與丙交酯的摩爾比為15 1) 和三乙胺(0.4摩爾)。室溫下攪拌均勻。然后將反應(yīng)液緩慢加熱至90°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)，并持 續(xù)60小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液抽濾，用二甲基亞砜、二氯甲烷和乙醇依次洗滌并干燥。所 得固體樣品為布洛芬負(fù)載的殼聚糖_聚乳酸包覆SBA-15-1 (CIS-PLA-SBA-15-1)，進(jìn)行釋藥 性能測試。實(shí)施例9釋藥性能測定將實(shí)施例1中得到的表面羥基化材料DH-MCM-41-1經(jīng)過藥物文法拉辛負(fù)載后，和 進(jìn)一步經(jīng)過膽酸交聯(lián)聚乳酸包覆后的得到的材料CA-PLA-MCM-41-1分別在模擬胃液和體 溫37°C下進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)。釋藥濃度使用VARIAN公司的ProStar高效液相色譜檢測， 柱子為5 μ myarian C18 column (250x4. 6mm)，數(shù)據(jù)處理軟件為Galaxie色譜處理系統(tǒng)，其 他條件與文獻(xiàn) E. B. Asafu-Adjaye, P. J. Faustino, M. A. Tawakkul, L. W. Anderson, et al., J. Pharm. Biomed. Anal.，2007，43，1854-185911所描述的相同。檢測過程全自動(dòng)控制。研究結(jié)果顯示由交聯(lián)的聚合物包裹的介孔硅材料的藥物可控釋放效果明顯優(yōu)于 傳統(tǒng)的介孔硅材料。當(dāng)以未經(jīng)聚合物包覆的表面羥基官能團(tuán)化介孔硅材料為載體時(shí)，初始 釋放存在明顯的突釋現(xiàn)象，即藥物在起始階段相對(duì)釋放量較大，2小時(shí)后，藥物釋放完全。當(dāng) 以交聯(lián)的聚合物包裹的介孔硅材料為載體時(shí)，初始釋放的突釋現(xiàn)象得到了很好的控制，藥 物的起始階段相對(duì)釋放量較小，中期釋放速度比較恒定，10小時(shí)后，藥物才釋放完全。
權(quán)利要求
一種復(fù)合型控釋藥物載體，包括硅基介孔材料球形顆粒基體，及通過化學(xué)鍵鏈接在所述介孔材料球形顆粒外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔徑為2 20納米，所述硅基介孔材料與所述生物可降解聚合物的重量比為10∶1 1∶10。
2.如權(quán)利要求1所述的控釋藥物載體，其中所述硅基介孔材料選自MCM-41和SBA-15。
3.如權(quán)利要求1所述的控釋藥物載體，其中所述生物可降解聚合物為生物相容性和pH 敏感性聚合物。
4.如權(quán)利要求3所述的控釋藥物載體，其中所述生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚乳 酸-羥基乙酸共聚物、聚乙二醇和殼聚糖。
5.如權(quán)利要求1所述的控釋藥物載體，其中所述硅基介孔材料和所述生物可降解聚合 物之間通過鏈接劑環(huán)氧烷基硅進(jìn)行鏈接。
6.如權(quán)利要求5所述的控釋藥物載體，其中所述的鏈接劑環(huán)氧烷基硅烷選自5，6_環(huán)氧 己烷基三乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-縮水甘油醚氧丙基甲基二 乙氧基硅烷。
7.權(quán)利要求1所述控釋藥物載體的制備方法，包括以下步驟1)將干燥的硅基介孔材料和環(huán)氧烷基硅烷以1.0-3. 0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克介孔 材料的比例加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌10-18小時(shí)，并用溶劑洗滌后干燥；2)將干燥的固體50-80°C分散在有機(jī)溶劑中，加入聚合物單體和交聯(lián)劑，硅基介 孔材料與聚合物單體的重量比為10 1-1 10，交聯(lián)劑和聚合物單體的摩爾比為 0.05-0.5 1，加入催化劑，催化劑和聚合物單體的摩爾比為0.01-0. 05 1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 進(jìn)行回流反應(yīng)；3)將反應(yīng)液抽濾，用有機(jī)溶劑洗滌后干燥。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的環(huán)氧烷基硅烷選自5，6_環(huán)氧己烷基三乙 氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-縮水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述的溶劑選自無水甲苯、無水四氫呋喃、無水 二甲基亞砜、二氯甲烷和無水乙醇。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述聚合物單體為丙交酯，所述交聯(lián)劑為膽 酸，所述催化劑為辛酸亞錫，所述回流反應(yīng)在30-90°C進(jìn)行60-90小時(shí)。
11.權(quán)利要求1所述控釋藥物載體在制備控釋藥物上的用途。
12.—種控釋藥物，由權(quán)利要求1所述的復(fù)合型控釋藥物載體負(fù)載了藥物而制成，包括 硅基介孔材料球形顆?；w，負(fù)載在基體中的藥物，及通過化學(xué)鍵鏈接在介孔材料外表面 的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔徑為2-20納米，藥物的負(fù)載量為0. 01-0. 1克 藥物/1克載體，硅基介孔材料與生物可降解聚合物的重量比為10 1-1 10。
13.權(quán)利要求12所述控釋藥物的制備方法，包括以下步驟1)將干燥的硅基介孔材料和環(huán)氧烷基硅烷以1.0-3. 0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克介孔 材料的比例加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌10-18小時(shí)，并用溶劑洗滌后干燥；2)將步驟1)所得固體浸漬在待載藥物溶液中，室溫下攪拌過夜，反應(yīng)液抽濾，所得固 體粉末用乙醇洗滌數(shù)次，并于50-80°C真空干燥5-10小時(shí)；3)將負(fù)載了藥物的干燥固體分散在有機(jī)溶劑中，加入聚合物單體和交聯(lián)劑，硅基介孔 材料與聚合物單體的重量比為10 1-1 10，交聯(lián)劑和聚合物單體的摩爾比為0.05-0. 5，加入催化劑，催化劑和聚合物單體的摩爾比為0.01-0. 05 1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行回流反 應(yīng)；4)將反應(yīng)液抽濾，用有機(jī)溶劑洗滌后干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種復(fù)合型控釋藥物載體，包括硅基介孔材料球形顆?；w，及通過化學(xué)鍵鏈接在所述介孔材料球形顆粒外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔徑為2-20納米，所述硅基介孔材料與所述生物可降解聚合物的重量比為10∶1-1∶10。還提供這種復(fù)合型控釋藥物載體的制備方法及其在制備控釋藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明以大面積硅基介孔材料的有序規(guī)則孔道為基本載藥場所，在介孔材料顆粒外表面修飾接枝具有自降解作用的聚合物，改善和優(yōu)化了藥物的釋放速率，可實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)恒速釋放。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101947320SQ20101027338
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2010年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者嚴(yán)威, 劉洪來, 唐靜, 胡軍, 金云霞 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)