專利名稱：阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人口老齡化進(jìn)程在世界范圍內(nèi)快速進(jìn)展，心腦血管疾病發(fā)病率迅速提高。目前，心血管病、腦血管病及惡性腫瘤已成為威脅人類健康和生命的三大病癥。世界衛(wèi)生組織報告1986 1988年35個國家每10萬人口心肌梗死(Myocardial infarction, MCI)年死亡率，在瑞典和愛爾蘭最高，男性分別為253. 4和2362 ；女性分別為 154. 7和143. 6。1990年公布的11個國家資料中，30 69歲MCI死亡率以北愛爾蘭最高， 芬蘭次之，日本最低；在美國盡管MCI死亡率較30年前下降了 40%，但仍居美國死因之首， 美國每年約有80萬人發(fā)生MCI，45萬人再梗死。與發(fā)達(dá)國家相比，我國仍屬MCI低發(fā)區(qū)，但八十年代以來，我國MCI發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，據(jù)1984年報告，MCI死亡率城市36. 9/10萬，農(nóng)村15. 6/10萬；北京28所醫(yī)院年收住院的急性MCI病例數(shù)，1991年與1972 年相比為2. 47倍；上海10所醫(yī)院的病例數(shù)，1989年為1970年的3. 84倍。心腦血管病已成為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國亦是呈現(xiàn)死亡率逐年增高的趨勢。日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓(尤其是動脈血栓)形成過程中均起重要作用，因而抗血小板藥物的臨床應(yīng)用目前多限于心血管系統(tǒng)疾病方面，如缺血性心臟病及血栓性疾病等。阿司匹林(Aspirin，簡稱A)具有抗血小板活性，可抑制血小板的釋放(如腎上腺素、膠原、凝血酶等引起的釋放)和聚集反應(yīng)(第二相聚集)。在體內(nèi)能延長出血時間，減少血栓的形成。其抗血小板作用機制在于使血小板的環(huán)氧酶(即PG合成酶)乙?；瑥亩种屏谁h(huán)內(nèi)過氧化物的形成，TXA2 (血栓素A2,即在TXA2合成酶的作用下由PGG2和PGH2所生成，具有強烈的誘導(dǎo)血小板作用)的生成也減少。另外，它還可以使血小板膜蛋白乙酰化， 并抑制血小板膜酶，這也有助于抑制血小板功能。一般臨床劑量的A可達(dá)到30 50umoL/L血漿濃度，此濃度在管內(nèi)即可抑制血小板的聚集?？诜?. 3 0. 6g后對環(huán)氧酶的抑制作用達(dá)24小時之久，其后雖然血漿中水楊酸(簡稱SA)鹽已消失，但其抑制作用可長達(dá)2 7天，這種獨特的長效抑制作用是因為A 的不可逆的乙?；饔盟?。這并不意味著只需每2 3天服用1次即可維持其抗血小板作用，因為循環(huán)的血小板每日約有10%更新，而且它們不受前1天服用的阿司匹林的影響， 所以仍需每天服用。長期服用，未見血小板耐受現(xiàn)象。A對環(huán)氧酶的抑制作用也可影響血管壁合成PGI2,這就使PGI2在抗血小板聚集作用方面受到削弱，這可能是其預(yù)防心肌梗死效果不甚明顯的原因。但也有研究結(jié)果指出在嚴(yán)重硬化的冠狀動脈幾乎沒有產(chǎn)生PGI2的細(xì)胞，因此它抑制TXA2的生成仍是其主要作用。 另外，有研究表明血小板環(huán)氧酶對它的敏感性比血管合成PGI2的環(huán)氧酶者高，故低濃度時主要阻斷血小板TXA2的產(chǎn)生，如每日口服180mg A就能使血小板TXA2合成的酶99%受到抑制；而高劑量時則TXA2及PGI2的生成均受影響。A 口服后，吸收迅速、完全，服藥后1 2小時血藥達(dá)峰值，吸收后分布于各組織，A 的蛋白結(jié)合率低，但水解后的SA鹽蛋白結(jié)合率為65 90% ；A的T1/2為15 20分鐘，本品在胃腸道、肝及血液內(nèi)大部分很快分解為SA鹽，SA鹽的Τ1/2為2 3小時，然后在肝臟代謝，代謝物主要為水楊尿酸和葡糖醛酸結(jié)合物，小部分氧化為龍膽酸，經(jīng)腎排出。可用于預(yù)防心、腦血管疾病的發(fā)作及人工心臟瓣膜、動脈漏或其它手術(shù)后的血栓形成。臨床研究發(fā)現(xiàn)在男性病人預(yù)防中風(fēng)的效果似較女性病人為好，這可能與女性的血小板環(huán)氧酶對A的耐受性較高有關(guān)?？捎糜陬A(yù)防短暫性腦缺血和中風(fēng)，每日口服量0.08 0.325g。用于缺血性心臟病，預(yù)防心肌梗死，減少心律失常的發(fā)生率和死亡率，但其劑量及評價不一，尚在進(jìn)一步研究中。有報告，與雙嘧達(dá)莫合用效果好一些。在預(yù)防瓣膜性心臟病發(fā)生全身性動脈栓塞方面，單獨應(yīng)用A無效，但與雙嘧達(dá)莫合用，可加強雙嘧達(dá)莫的效果；A和雙嘧達(dá)莫之間無明顯的相互作用，同時服用這兩個藥物，其藥動學(xué)行為不發(fā)生改變。雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole，簡稱D)具有抗血栓形成及擴張冠脈作用。它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。高濃度時(50ug/ml)可抑制血小板的釋放反應(yīng)。其作用機制可能在于抑制血小板中磷酸二酯酶的活性，也有可能是通過增強內(nèi)源性PGI2而發(fā)生作用，因此它只有在人體內(nèi)存在PGI2時才有效；而當(dāng)PGI2缺乏或應(yīng)用了過大劑量的A則無效。 具有抗血栓形成作用。對出血時間無影響。D 口服后迅速吸收，75分鐘后，血藥濃度達(dá)峰值，進(jìn)入體內(nèi)在肝內(nèi)與葡糖醛酸結(jié)合，排入膽汁，進(jìn)入小腸后，再吸收入血，作用時間較持久，血藥濃度波動較大，血中T1/2為 2 3小時，本品與血漿蛋白高度結(jié)合，在肝內(nèi)代謝為葡糖醛酸，經(jīng)腎排出。用于血栓栓塞性疾病及缺血性心臟病。單獨應(yīng)用療效不及與A合用者。單獨應(yīng)用時，每日口服3次，每次25 IOOmg ；與A合用時其劑量可減少至每日100 200mg。在胃液中，A、D化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。A普通制劑在胃腸道內(nèi)局部濃度高，對胃腸道的刺激大；D半衰期較短，普通片Q5mg)每天需給藥3 4次，每次需給藥4 6片，給藥頻繁， 血藥濃度波動大，產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象；D在堿性和中性環(huán)境中溶解度差，影響吸收，造成生物利用度低。阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊(商品名為AGGREN0X，規(guī)格雙嘧達(dá)莫200mg、阿司匹林25mg)是由Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals制造的處方藥，適用于因血栓形成引起暫時性腦缺血發(fā)作或完全缺血性中風(fēng)的病人，降低中風(fēng)危險。于1998年5月被英國藥物管理局批準(zhǔn)上市，于1999年4月被FDA推薦上市。AGGREN0X是用于口服給藥的膠囊劑， 膠囊內(nèi)由阿司匹林的糖包衣片和雙嘧達(dá)莫的緩釋微丸組成。該方法復(fù)雜，且需相應(yīng)的專用設(shè)備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其用藥次數(shù)少，藥物半衰期長，血藥濃度波動程度小，對胃腸道刺激小，生物利用度高。本發(fā)明同時提供了一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法，科學(xué)合理、 簡單易行。
本發(fā)明所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其膠囊中裝有下列重量組成的藥物
阿司匹林25份雙嘧達(dá)莫200份親水性骨架材料10-70份發(fā)泡劑4-10 份疏水性輕質(zhì)輔料80-140份其中 所述親水性骨架材料為HPMCE5(1、HPMCK4m, HPMCK15m和HPMCKicicim中的一種或兩種及其兩種以上任意比例混合的混合物，優(yōu)選HPMCK4m和HPMCK15m的混合物，兩者的重量比為 4 3。所述發(fā)泡劑為碳酸鈣、碳酸鎂或碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸鈣。所述疏水性輕質(zhì)輔料為十八醇、硬脂酸或單硬脂酸甘油酯，優(yōu)選十八醇。本發(fā)明所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法如下(1)將疏水性輕質(zhì)輔料置于容器中，65°C水浴熔融；(2)將雙嘧達(dá)莫、親水性膠體骨架材料、發(fā)泡劑，均粉碎成100目細(xì)粉，混合均勻， 置盛疏水性輕質(zhì)輔料的容器中，60 80°C水浴加熱，制軟材，20目網(wǎng)制粒，冷卻；(3)加入阿司匹林60目細(xì)粉，混勻，18目篩整粒，裝膠囊。本發(fā)明中阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的質(zhì)量控制方法如下包括采用HPLC法測定阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的含量、釋放度及SA的量和采用直接觀察法檢測阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的漂浮性。1、含量測定參照《中國藥典2000年版二部》附錄VD，采用高效液相色譜法進(jìn)行測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗，色譜柱ZORBAX SB-C18 4. 6X250mm 5 μ m，流動相(1.5%高氯酸+1.5%三乙胺)甲醇=47 53 (V V)，流速1. OmL/min，檢測波長 280nm,柱溫40°C，進(jìn)樣量20 μ L，理論塔板數(shù)以A計不低于1500，A峰、SA峰、D峰分離度
符合要求。測定法取本品20粒，除去囊殼，精密稱定，研細(xì)，精密稱取此細(xì)粉適量(約相當(dāng)于 A25mg)于IOOmL量瓶中，用甲酸甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，用0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，精密量取續(xù)濾液5mL于50mL量瓶中，用甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻。量取 10 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另精密稱取A對照品約25mg，D約200mg于IOOmL量瓶中，用1 %甲酸甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL于50mL量瓶中，用1 %甲酸甲醇液稀釋至刻度，搖勻，同法操作，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。2、釋放度測定AD胃內(nèi)漂浮膠囊選擇0. ImoL/L HCL溶液為釋放介質(zhì)，根據(jù)《中國藥典2000年版二部》附錄有關(guān)緩控釋制劑的指導(dǎo)原則，采用《中國藥典2000年版二部》附錄溶出度測定方法第一法(籃法)的裝置，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。對照品溶液的配制精密稱取SA對照品約30mg于50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液溶解并稀釋至刻度。精密稱取A對照品約25mg、D對照品約200mg，置50mL量瓶中， 精密加入上述SA溶液2mL，用的甲酸甲醇液溶解并稀釋至刻度；精密量取5ml于IOOmL 的量瓶中，用甲酸甲醇溶液溶解并稀釋至刻度。以37士0. 5°C 0. ImoL/L HCL溶液900mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，依法操作，經(jīng)1、2、3、4、6小時，分別取溶出液5ml，并同時分別補加相同溫度、體積的0. ImoL/L HCL 溶液，用0. 45 μ m的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液10 μ L，照含量測定項下的色譜條件分別測定； 同法測定對照品溶液，按下述公式計算每片釋放度(％ )。D 的釋放度的計算公式為Χ900/(1000Χ200) Χ100% ；Alfe =D對照品的峰面積^樣樣品中D的峰面積A標(biāo)=D對照品的重量(mg)；A的釋放度的計算公式為[A2樣W2標(biāo)/A2標(biāo)+1. 034A水樣W水標(biāo)/ (25A水標(biāo))]X 900/ (1000X25) X 100% ；A2fe =A對照品的峰面積；A2樣樣品中A的峰面積；W2標(biāo)=A對照品的重量(mg) ；A水標(biāo)SA對照品的峰面積；W水標(biāo)SA對照品的重量(mg) ’A水樣:樣品中SA的峰面積；1. 304 :A與 SA的分子量之比。3、游離SA的檢查測定波長選在305nm處，其它同含量測定項下。SA貯備液精密稱取SA對照品約30mg于50mL量瓶中，用的甲酸甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。對照液的配制精密量取SA貯備液2mL于50mL量瓶中，用10A的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL于50mL量瓶中，用1 %的甲酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻。供試品液取含量測定項下的樣品溶液。測定法精密量取對照液及供試品溶液各10 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計算游離SA的含量，以A計計算游離SA的量。4、漂浮性的檢查取胃內(nèi)漂浮膠囊，以37士0. 50C 0. ImoL/LHCL溶液為溶劑，觀察胃漂浮膠囊的漂浮作用和漂浮作用時間。本發(fā)明根據(jù)流體動力學(xué)平衡原理設(shè)計，采用HPMC作為親水凝膠，采用十八醇作為輕質(zhì)輔料，采用CaCO3作為發(fā)泡劑，將阿司匹林、雙嘧達(dá)莫制成胃內(nèi)漂浮膠囊，口服給藥后， 藥物按照設(shè)計要求釋放吸收進(jìn)入體內(nèi)；與普通制劑相比，血藥濃度波動程度小，可避免由于血藥濃度過高引起的毒副作用；血藥濃度能較長時間維持在有效治療范圍之內(nèi)，給藥次數(shù)由原來的每日3 4次減少到每日2次；AD胃內(nèi)漂浮膠囊在胃液中漂浮、緩慢釋放，可避免因為A局部濃度高，引起胃腸刺激；可避免因為D在水或堿性溶液中溶解度差，影響吸收，造成生物利用度低。利用HPLC法測定AD胃內(nèi)漂浮膠囊的含量、釋放度及SA的量，輔料不干擾測定，線性關(guān)系良好，精密度和回收率滿足分析要求，該方法簡便、快速準(zhǔn)確、重復(fù)性好、操作性強， 滿足AD胃內(nèi)漂浮膠囊的測定需要；采用直接觀察法檢測AD胃內(nèi)漂浮膠囊的漂浮性，該方法直觀、準(zhǔn)確、易于操作，是一種可以推廣的實用方法。同時本發(fā)明制備方法科學(xué)合理，簡單易行，方便操作，重現(xiàn)性好，質(zhì)量可控，可廣泛推廣應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)，對于推動胃內(nèi)漂浮制劑的發(fā)展具有重要意義。制備的膠囊產(chǎn)品，用藥次數(shù)少，藥物半衰期長，血藥濃度波動程度小，對胃腸道刺激小，生物利用度高。


圖1、不同親水性骨架材料的AD胃內(nèi)漂浮膠囊的釋放度曲線圖。圖2、HPMCK15m不同量時的AD胃內(nèi)漂浮膠囊的釋放度曲線圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實施例1AD胃內(nèi)漂浮膠囊的組分篩選 1、組分選擇1.1、疏水性輕質(zhì)輔料的篩選組分組成如下 DIOOg A12. 5g疏水性輕質(zhì)輔料12 M%采用幾種疏水性輕質(zhì)輔料組方，進(jìn)行對比試驗，結(jié)果見表1，由結(jié)果知，十八醇為較
理想的疏水性輕質(zhì)輔料。 表1三種疏水性輕質(zhì)輔料的溶解情況及漂浮情況
權(quán)利要求
1. 一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于膠囊中裝有下列重量組成的藥物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述親水性骨架材料為HPMCE5(1、HPMCK4m, HPMCK15m和HPMCKicicim中的一種或兩種及其兩種以上任意比例混合的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述親水性骨架材料為HPMCK4m和HPMCK15m的混合物，兩者的重量比為4 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述發(fā)泡劑為碳酸鈣、碳酸鎂或碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述發(fā)泡劑為碳酸鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述疏水性輕質(zhì)輔料為十八醇、硬脂酸或單硬脂酸甘油酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，其特征在于所述疏水性輕質(zhì)輔料為十八醇。
8.—種權(quán)利要求1所述的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊的制備方法，其特征在于(1)將疏水性輕質(zhì)輔料置于容器中，65°C水浴熔融；(2)將雙嘧達(dá)莫、親水性膠體骨架材料、發(fā)泡劑，均粉碎成100目細(xì)粉，混合均勻，置盛疏水性輕質(zhì)輔料的容器中，60 80°C水浴加熱，制軟材，20目網(wǎng)制粒，冷卻；(3)加入阿司匹林60目細(xì)粉，混勻，18目篩整粒，裝膠囊。阿司匹林雙嘧達(dá)莫25份 200份 10-70份 4-10 份 80 140份。親水性骨架材料發(fā)泡劑疏水性輕質(zhì)輔料
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，膠囊中裝有下列重量組成的藥物阿司匹林25份、雙嘧達(dá)莫200份、親水性骨架材料10～70份、發(fā)泡劑4～10份、疏水性輕質(zhì)輔料80～140份，膠囊采用濕法制粒灌裝制備而成，科學(xué)合理、簡單易行，獲得的阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮膠囊，用藥次數(shù)少，藥物半衰期長，血藥濃度波動程度小，對胃腸道刺激小，生物利用度高。
文檔編號A61K31/616GK102319251SQ20111020157
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月19日
發(fā)明者鞏健, 張軍 申請人:淄博職業(yè)學(xué)院