專利名稱：一種治療小兒急性扁桃體炎的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療小兒炎癥的中藥制劑及其制備方法，特別涉及一種用于治療各種原因引起的咽痛、灼熱，吞咽不利，喉核(扁桃體)紅腫，發(fā)熱，咳嗽，有痰，舌紅苔黃，脈數(shù)的中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
乳蛾相當于西醫(yī)學的扁桃體炎，扁桃體炎與咽炎、急性喉炎、急性鼻炎等同歸與上呼吸道感染。臨床上又將扁桃體炎分為急性扁桃體炎和慢性扁桃體炎。急性扁桃體炎在兒科多見于4歲以上小兒，一年四季均可發(fā)病，小兒患者癥狀較成人患者重，常伴有高熱。若治療得當，一般預后良好，但嬰幼兒的病程較長，可遷延不愈或反復發(fā)生，如不及時恰當治療，它一旦成為病灶，細菌就會在此繁殖，并產(chǎn)生毒素，隨血液進入人體，使人體發(fā)生免疫反應，而這種免疫反應是一種異常過敏狀態(tài)，可以進一步導致不少臟器得病，如腎炎、風濕熱或風濕性心臟病長期不翕反復發(fā)病的乳蛾，亦可形成反復呼吸道感染，降低小兒機體免疫力，影響小兒的健康成長。因此，乳蛾雖是局部病證，但不能對其掉以輕心，因為上述并發(fā)癥的危害遠遠超過扁桃體炎本身的危害，因此必須積極治療。
扁桃體炎大部分是由病毒感染引起的，少數(shù)由細菌和支原體引起，常見病毒為鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、柯薩奇病毒等。細菌感染多繼發(fā)于后。在病毒感染階段，使用抗菌素治療效果不佳。目前許多家長，包括有些醫(yī)生在病毒感染時往往使用抗菌素治療，造成濫用抗菌素，給患兒帶來不少毒副作用。中藥治療因此是一個方向。
近年來，隨著臨床研究的深入，市場上也出現(xiàn)一些小兒急性扁桃體炎的中藥制劑，但現(xiàn)有藥物有些屬于治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在應用過程中由于療效不確切而中斷使用。
有鑒于此，本發(fā)明人研制一種服用方便、作用平穩(wěn)、療效確切、劑型穩(wěn)定、質(zhì)量可控且無毒副作用的小兒急性扁桃體炎的純中藥制劑，以滿足廣大患者的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種小兒急性扁桃體炎的中藥制劑，該制劑由以下重量配比的中藥原料制成金銀花250-1000重量份、連翹250-1000重量份、黃芩150-600重量份、赤芍150-600重量份、青蒿150-600重量份、牛蒡子100-400重量份、射干100-400重量份、浙貝母100-400重量份、馬鞭草100-400重量份。
優(yōu)選的是金銀花375-666重量份、連翹375-666重量份、黃芩225-400重量份、赤芍225-400重量份、青蒿225-400重量份、牛蒡子150-266重量份、射干150-266重量份、浙貝母150-266重量份、馬鞭草150-266重量份。
最優(yōu)選的是金銀花500重量份、連翹500重量份、黃芩300重量份、赤芍300重量份、青蒿300重量份、牛蒡子200重量份、射干200重量份、浙貝母200重量份、馬鞭草200重量份。
以上組成中，各味藥的重量是以生藥計算的，若每1重量份以克為單位，上述配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000克，口服液1000ml等。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
以上組成中的中藥原料，尤其是佐藥和使藥可以用適當?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑，優(yōu)選的是單位劑量的藥物制劑形式，在制成藥物制劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。優(yōu)選的是口服制劑形式，最優(yōu)選的是顆粒劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其藥物活性物質(zhì)是經(jīng)過提取加工制得的，加工方法如下連翹、青蒿，進行水蒸氣蒸餾，提取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草，加水煎煮合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮得清膏；赤芍、射干、浙貝母乙醇提取，提取液濃縮至清膏；上述清膏合并與用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后的揮發(fā)油一起，組成本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合，按照制劑學常規(guī)技術(shù)即可制成本發(fā)明的中藥制劑。
本發(fā)明的顆粒劑的制備方法可以是以上九味，連翹、青蒿，粉碎成粗顆粒，加20倍量水，進行水蒸氣蒸餾，提取2小時后，收集揮發(fā)油，用10倍量β-環(huán)糊精研磨包合，干燥，研細，備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草等藥材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙貝母加熱回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液堿壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；將上述清膏合并，混勻，進行噴霧干燥，得干粉。加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，加適量蛋白糖和糊精，混合均勻，用80％乙醇潤濕，過14目篩，濕顆粒40℃烘干，干顆粒整粒后成1000g顆粒，分裝，每袋5g，即得。
本發(fā)明的藥物制劑，根據(jù)需要可以加入一些藥物可接受的載體，可以采用制劑學常規(guī)技術(shù)制備該藥物制劑，如將藥物活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合。所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、山梨酸或鉀鹽、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素A、維生素C、維生素E、維生素D、氮酮、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土溫60-80、司班-80、蜂蠟、羊毛脂、液體石蠟、十六醇、沒食子酸酯類、瓊脂、三乙醇胺、堿性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量。
本發(fā)明的中藥制劑，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明最優(yōu)選的配方列在本發(fā)明實施例中。
本發(fā)明的中藥制劑，具有清熱，解毒，利咽。主治小兒急性扁桃體炎初起，邪熱蘊結(jié)證，證見咽痛、灼熱，吞咽不利，喉核(扁桃體)紅腫，發(fā)熱，咳嗽，有痰，舌紅苔黃，脈數(shù)。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。
觀察本發(fā)明的中藥顆粒劑(稱為銀牛顆?；蛐恒y牛顆粒，通過實施例1方法制備)治療小兒急性扁桃體炎的療效。
一、解熱作用1.對傷寒一副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗致熱家兔的解熱作用取家兔50只，實驗前一天下午和當天上午，分別用電子測溫計，預測肛溫(超過39℃或一日內(nèi)體溫波動＞0.6℃者剔除)取其平均值做為基礎(chǔ)體溫，逐只稱重，經(jīng)耳緣靜脈，注入傷寒一副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗0.75ml/kg，1小時后測其升溫程度，以≥0.8℃視為合格，分成藥物高、中、低劑量組、APC組、小兒熱速清組和空白組，給藥劑量分別為8.27g/kg、4.13g/kg、2.07g/kg、0.0233g/kg和3.06ml/kg，按5ml/kg兔重的體積灌胃，空白組給等體積的水灌胃。然后分別于給藥0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h、6.0h復測肛溫，與基礎(chǔ)體溫比較然后計算溫差，并將結(jié)果進行組間統(tǒng)計學處理(見表1)表1.結(jié)果表明本品有明顯的解熱作用，高、中劑量藥后30分鐘即可起效，可明顯拮抗90-120分鐘的發(fā)熱高峰，解熱作用可持續(xù)4小時；高劑量解熱作用可持續(xù)5小時。低劑量藥后60分鐘起效，拮抗90-120分鐘的發(fā)熱高峰作用不明顯，解熱作用可持續(xù)3小時。高劑量在高劑量在藥后60-90分鐘的解熱作用上與APC相當。
在拮抗90-120分鐘的發(fā)熱高峰方面以高劑量效果最佳，藥后6小時的發(fā)熱時程內(nèi)與對照組比較分別有不同程度的顯著性差異；提示本品對傷寒——副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗致家兔發(fā)熱模型有較好的治療作用。
2.對2、4-二硝基酚致熱大鼠的解熱作用取大鼠60只，實驗前一天下午和當天上午，分別用電子測溫計，預測肛溫(超過39℃或一日內(nèi)體溫波動＞0.5℃者剔除)取其平均值做為基礎(chǔ)體溫，逐只稱重。經(jīng)皮下注入2、4-二硝基酚0.75ml/kg，1小時后測其升溫程度，以≥0.8℃視為合格，然后將大鼠隨機分成空白對照組、藥物高、中、低劑量組、APC組和小兒熱速清組，給藥劑量分別為15.95g/kg、7.97g/kg、3.99g/kg、0.045g/kg和5.91ml/kg，按1ml/100g鼠重的體積灌胃，空白組給等體積的水灌胃。然后分別于給藥0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3.0h、4.0h、5.0h復測肛溫，與基礎(chǔ)體溫比較然后計算溫差，并將結(jié)果進行組間統(tǒng)計學處理(見表2)。
表1銀牛顆粒解熱作用(X±s，n＝10)

表2.銀牛顆粒解熱作用(X±s，n＝10)

注與正常組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與APC對照組比較&P＜0.05；與高劑量組比較$P＜0.05與熱速清組比較@P＜0.05結(jié)果表明本品有明顯的解熱作用，高、中、低劑量藥后60分鐘即可起效，可不同程度地明顯拮抗90-120分鐘的發(fā)熱高峰，解熱作用可持續(xù)2-5小時。提示本品對2、4一二硝基酚致大鼠發(fā)熱模型有較好的治療作用。
二、抗炎作用1.對2％復合巴豆油致小鼠耳腫脹的影響取健康小鼠60只，雄性，體重18-22g，隨機分為5組，本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量組，扶他林對照組，小兒清咽沖劑組，空白對照組，分別給予本發(fā)明中藥制劑顆粒劑23.03g/kg、11.52g/kg、5.76g/kg、9.75mg/kg、10.24g/kg，蒸餾水對照組給等體積蒸餾水灌胃，均按0.25ml/10g體重的體積灌胃給藥，連續(xù)3天，末次藥前禁食12小時，藥后1小時，將2％復合巴豆油0.1ml均勻涂抹在小鼠右耳兩面致炎，4小時后用直徑為9mm的打孔器在左、右耳的同一位置砸下圓形耳片，用Mettler-Toledo精密型電子天平精稱其重量，計算其腫脹程度和腫脹率和腫脹抑制率，進行組間t檢驗，結(jié)果見表3。
腫脹程度＝右耳重-左耳重腫脹率＝(右耳重-左耳重)÷左耳重×100％腫脹抑制率＝(空白組腫脹率-藥物組腫脹率)÷空白組腫脹率×100％表3.本發(fā)明中藥制劑顆粒劑對2％復合巴豆油致小鼠耳腫脹的影響(X±s，n＝10)

注與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與扶他林對照組比較&P＜0.05&&P＜0.01。&&&P＜0.001。
與高劑量組比較$P＜0.05。$$P＜0.01，$$$P＜0.001表3結(jié)果可見在對2％復合巴豆油致小鼠耳腫脹的影響中有明顯的抗炎作用，本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量均能顯著抑制2％復合巴豆油所致的小鼠耳腫脹作用，降低其腫脹程度，提高其腫脹抑制率。高、中、低劑量與空白對照組比較分別有極顯著性差異、非常顯著性差異；高劑量作用強度與扶他林相當，高、中劑量明顯優(yōu)于小兒清咽沖劑。低劑量作用強度與小兒清咽沖劑相當。
2.對大鼠炎癥組織內(nèi)PGE2合成的抑制作用取160--180g左右大鼠50只，雌雄不拘隨機分為5組，本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量，扶他林對照組和空白對照組，每組10只，給藥劑量同上，連續(xù)給藥三天，末次藥后1小時，右后足皮下注射1％角叉菜膠0.1ml，致炎后4小時，處死大鼠，在踝關(guān)節(jié)上0.5cm處剪下腫脹足，剝皮，剪碎，生理鹽水5ml浸泡1小時，浸泡液離心(1500rpm)10分鐘，吸取上清液0.1ml，加0.5mol/L的KOH-MeOH溶液2.0ml，50℃恒溫異構(gòu)20分鐘，用甲醇稀釋至20.0ml，在波長278nm處，用UV-2100紫外分光光度計測定其吸光度(A)值，結(jié)果進行組間t檢驗，結(jié)果見表4。
表4.本發(fā)明中藥制劑顆粒劑對炎癥組織內(nèi)PGE2含量的影響(X±s，n＝10)

注與空白對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與扶他林組比&P＜0.05，&&P＜0.01，&&&P＜0.001與高劑量組比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001表4結(jié)果可見高、中、低劑量分別能不同程度地抑制大鼠炎癥組織內(nèi)PGE2的合成，高、中、低劑量與空白對照組比較分別有極顯著性、非常顯著性和顯著性差異；經(jīng)過統(tǒng)計學處理提示其高劑量作用強度與扶他林相當。
三、對0.6％HAC致小鼠疼痛反應的鎮(zhèn)痛作用取18--20g雄性健康小鼠若干，隨機分為6組，本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量，扶他林片組，小兒清咽沖劑組和空白對照組，分別給予本發(fā)明中藥制劑顆粒劑23.03g/kg、11.52g/kg、5.76g/kg、10.24g/kg，扶他林片9.75mg/kg，均按0.25ml/10g體重的體積灌胃給藥，空白對照組給等體積的水灌胃給藥，連續(xù)3天，分別測定末次藥后1小時腹腔注射0.6％HAC 0.1ml/10g鼠重，記錄出現(xiàn)扭體反應的潛伏期和15分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)，結(jié)果進行組間統(tǒng)計學處理，按公式計算疼痛抑制率(％)，數(shù)據(jù)分別見表5。
疼痛抑制率＝(空白對照組扭體次數(shù)一藥物組扭體次數(shù))÷空白對照組扭體次數(shù)×100％表5.本發(fā)明中藥制劑顆粒劑對0.6％HAC致小鼠疼痛反應的影響(X±s，n＝10)

注與空白對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與扶他林對照組比&P＜0.05，&&P＜0.01，&&&P＜0.001與高劑量組比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001由表3結(jié)果可見，高、中劑量均能明顯抑制小鼠的扭體潛伏期。與水對照組比較有不同程度的顯著性差異；本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量均能明顯減少小鼠的扭體次數(shù)。與水對照組比較有不同程度的顯著性差異，提示本發(fā)明中藥制劑顆粒劑有較好的鎮(zhèn)痛作用。從疼痛抑制率結(jié)果看本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高劑量與扶他林相當，優(yōu)于小兒清咽沖劑。本發(fā)明中藥制劑顆粒劑中、低劑量與小兒清咽沖劑相當。
四、體內(nèi)抗病源微生物作用1.對小鼠的體內(nèi)抑菌作用(1).菌液制備實驗前三天開啟菌種，乙型溶血性鏈球菌(02403)、金黃色葡萄球菌(25923)、流感桿菌(02006)分別定量接種于適宜的MH肉湯或含10％羊血的MH肉湯中，37℃溫孵6小時，取菌液0.1ml轉(zhuǎn)種于10mlMH肉湯或含10％羊血的MH肉湯中，37℃溫孵18小時，反復轉(zhuǎn)種三次，得實驗原菌液，終濃度為1×106-9CFU/ml。
(2).MLD測試用生理鹽水將菌液進行適當稀釋，用0.5％胃膜素進行遞次稀釋，取上述小鼠進行各菌株的最小致100％動物死亡(MLD)的測試。測得金黃色葡萄球菌的MLD為5×106CFU/ml，流感桿菌的MLD為5×107CFU/ml，乙型溶血性鏈球菌的MLD為1×106CFU/ml。
(3).感染小鼠取上述小鼠150只，按體重隨機分為水對照組、本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量組、左氧氟沙星片組，實驗前禁食6小時不禁水，實驗前24小時預給藥2次，每只小鼠分別腹腔注射各株菌的0.5ml MLD菌量。每組小鼠共10只，并于感染后1、6、12、24、48、72小時再各按上述濃度繼續(xù)給藥；觀察、記錄感染后6、12、24、48、72小時各組小鼠的累積死亡數(shù)。實驗結(jié)果進行組間X2檢驗和直接計算概率，結(jié)果見表6。
表6.小兒銀牛顆粒對主要致病菌的體內(nèi)抑制效應

注與空白對照組比*P＜0.05，**P＜0.01’***P＜0.001，與左氧氟沙星對照組比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001，表6結(jié)果表明水對照組動物感染上述三種細菌后30分鐘出現(xiàn)怠動、繼而出現(xiàn)臥位、精神萎靡、呼吸急促，在24小時之內(nèi)發(fā)生大多數(shù)死亡。本發(fā)明中藥制劑顆粒劑組動物感染后也出現(xiàn)上述癥狀，隨著用藥劑量的增加，感染、死亡時間延遲，但本發(fā)明中藥制劑顆粒劑對金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌和流感桿菌造成的體內(nèi)感染有明顯的保護作用，其作用強度與左氧氟沙星片相當。采用金黃色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌、流感桿菌腹腔注射，觀察了本發(fā)明中藥制劑顆粒劑對小鼠的死亡保護作用，用左氧氟殺星片作陽性對照。結(jié)果顯示本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高劑量對乙型溶血性鏈球菌有顯著的抑制作用，對金黃色葡萄球菌亦有一定的抑制作用。
2.對小鼠的體內(nèi)抗病毒作用將甲型流感病毒A3/京防/32/92、乙型流感病毒B/滬防/3/95復蘇培養(yǎng)，按文獻[1]方法，將病毒進行10倍連續(xù)稀釋(10-1～10-8)每個濃度經(jīng)鼻接種4只小鼠，觀察2周，記錄小鼠發(fā)病、死亡情況，推算其最小致死劑量(MLD)。
取小鼠100只，隨機分為10組，本發(fā)明中藥制劑顆粒劑高、中、低劑量組、病毒靈組和蒸餾水對照組，給藥組預給藥3天，對照組給等體積蒸餾水對照，各小鼠乙醚淺麻，經(jīng)鼻滴入最小致死劑量的菌液0.2ml/只，接種后再繼續(xù)給藥3天，記錄小鼠感染14天內(nèi)發(fā)病死亡情況，觀察其對病毒的抑制效應，結(jié)果進行組間卡方檢驗處理。(見表7)
表7.小兒銀牛顆粒對常見病毒的體內(nèi)抑制效應

注與空白對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，與病毒靈對照組比$P＜0.05，$$P＜0.01，$$$P＜0.001，表7結(jié)果表明用致死劑量病毒感染小鼠后，甲型流感病毒水對照組90％的動物一天內(nèi)發(fā)病死亡，其余動物7天內(nèi)也相繼死亡。本發(fā)明中藥制劑高劑量對病毒體內(nèi)致死效應的抑制率達80％，中劑量的抑制率為60％，低劑量的抑制率為50％、病毒靈片的抑制率為100％。經(jīng)卡方檢驗處理和直接概率計算與病毒對照組比較，高、中劑量分別有非常顯著性和顯著性差異，低劑量有一定的作用趨勢。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的制劑，特別是顆粒劑的質(zhì)量控制方法，該方法包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等內(nèi)容，具體是[性狀]本顆粒劑為淺棕色顆粒，氣微香，味甜。
(1)取本顆粒劑細粉2g，加入乙醚20ml，加熱提取0.5h，取下，放冷，棄去乙醚液，揮干溶劑，加入無水乙醇20ml，加熱提取0.5h，取下，放冷，濾液蒸干，殘渣以水5ml，溶解，移至D101型大孔吸附樹脂柱上(內(nèi)徑1.5cm，長度12cm)，用水100ml洗脫，棄去水液，用3％乙醇50ml洗脫，棄去，用70％乙醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣以乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液.另取連翹苷對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-甲酸(9∶1.5∶0.1)展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇液，105℃加熱5分鐘顯色，供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上顯相同顏色的斑點。
(2)供試品溶液制備同鑒別(1).另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB試驗)吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇(5∶1)展開，取出，晾干，噴以茄香醛試液顯色，105℃加熱5分鐘顯色.供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。
(3)取本顆粒劑5g，研成細粉，加入1ml氨水和50ml氯仿，水浴回流加熱1小時，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣以氯仿2ml溶解，作為對照品溶液。另取貝母素甲對照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液，4ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-氨水(17∶2∶1)展開，取出，晾干，噴以稀碘秘鉀液。供試品在與對照品色譜相應的位置上顯相同顏色的班點。
(4)取本顆粒劑2.5g，研細，加乙醇20ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇使溶解，作為供試品溶液。另取牛蒡子苷對照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液4ul，點于同一塊硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(40∶10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇液，105℃加熱5分鐘，供試品色譜在與對照品色譜相對應的位置上顯相同顏色的班點。
(5)取本顆粒劑5g，研細，加甲醇30ml，水浴回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣以水20ml使溶解，濾過，濾液中加鹽酸，調(diào)PH至2，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣以甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液，另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液4ul，點于同一塊硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5∶1∶1∶1)展開，取出，晾干，噴以2％三氯化鐵乙醇液。供試品色譜在與對照品色譜在與對照品色譜相對應的位置上顯相同顏色的班點。
應符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2000年版一部附錄)。
照高效液相色譜法(附錄VID)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵含硅膠為填充劑甲醇-0.4％磷酸水溶液(20∶80)為流動相；檢測波長為327nm。理論塔板數(shù)按綠原酸峰計算應不低于1000。
對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含50ug的溶液，即得(10℃下保存)。
供試品溶液的制備取本品細粉約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，測定，即得。本顆粒劑每包含金銀花以綠原酸(C10H1XO9)計，不得少于13mg。本發(fā)明的治療小兒急性扁桃體炎的中藥制劑，以中醫(yī)理論為指導，具有簡便易服、易吸收等優(yōu)越性，進而深受廣大患者的觀迎。
本發(fā)明中藥制劑在治療屬風熱證的小兒急性扁桃體炎、急性咽炎上，除清熱功能以外，能同時兼顧疏風、解毒、利咽三大功效，在功能主治上較以往品種有很大的創(chuàng)新性。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1金銀花500g、連翹499g、黃芩300g、赤芍300g、青蒿299g、牛蒡子200g、射干199g、浙貝母200g、馬鞭草199g。
以上九味，連翹、青蒿粉碎，進行水蒸氣蒸餾，提取1.5小時，收集揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草，加水煎煮2次，每次12倍量水，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，減壓濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙貝母加熱回流提取4次，每次加8倍量90％乙醇，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；將上述清膏合并，混勻，進行噴霧干燥，得干粉，加入β-環(huán)糊精包合物，加適糊精，混合均勻，制軟材，濕顆粒50℃烘干，干顆粒整粒后，即得顆粒劑。開水沖服，一天三次；1歲以內(nèi)一次5/3克，1-3歲以內(nèi)一次2.5克，3-7歲以內(nèi)一次5/3克，7-12歲以內(nèi)一次5克。
實施例2金銀花350g、連翹351g、黃芩200g、赤芍200g、青蒿199g、牛蒡子100g、射干99、浙貝母10g、馬鞭草101g。
連翹、青蒿，進行水蒸氣蒸餾，提取揮發(fā)油3小時，用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草，加水煎煮4次，每次12倍量水，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮至相對密度約為1.05的清膏；赤芍、射干、浙貝母加8倍量50％％乙醇，提取4次，每次4小時，濃縮至相對密度約為1.05的清膏；將上述清膏合并，混勻，加入β-環(huán)糊精包合物，混合均勻，干燥得干粉，加入適量輔料，壓制成片劑。一天三次；1歲以內(nèi)一次1片，1-3歲以內(nèi)一次2片，3-7歲以內(nèi)一次3片，7-12歲以內(nèi)一次4片。
實施例3金銀花1000g、連翹1000g、黃芩600g、赤芍600g、青蒿600g、牛蒡子400g、射干400g、浙貝母400g、馬鞭草400g。
連翹、青蒿，進行水蒸氣蒸餾，提取揮發(fā)油3小時，用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草，加水煎煮2次，每次8倍量水，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮至相對密度約為1.05的清膏；赤芍、射干、浙貝母加6倍量90％％乙醇，提取2次，每次2小時，濃縮至相對密度約為1.05的清膏；將上述清膏合并，混勻，加入β-環(huán)糊精包合物，混合均勻，干燥得干粉，加入適量輔料，制軟膠囊。一天三次；1歲以內(nèi)一次1粒，1-3歲以內(nèi)一次2粒，3-7歲以內(nèi)一次3粒，7-12歲以內(nèi)一次4粒。
實施例4金銀花250g、連翹250g、黃芩150g、赤芍150g、青蒿150g、牛蒡子100g、射干100g、浙貝母100g、馬鞭草100g。
以上九味，連翹、青蒿粉碎成粗顆粒，進行水蒸氣蒸餾，提取2小時后，收集揮發(fā)油，倍量β-環(huán)糊精研磨包結(jié)，干燥，研細，備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草等藥材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，減壓濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；赤芍、射干、浙貝母加熱回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對密度約為1.05(60℃)的清膏；將上述清膏合并，混勻，進行噴霧干燥，得干粉，加入β-環(huán)糊精包合物，加適量蛋白糖和糊精，混合均勻，用80％乙醇潤濕制軟材，過14目篩，濕顆粒40℃烘干，干顆粒整粒后，裝膠囊，即得膠囊劑。一天三次；1歲以內(nèi)一次1粒，1-3歲以內(nèi)一次2粒，3-7歲以內(nèi)一次3粒，7-12歲以內(nèi)一次4粒。
權(quán)利要求
1.一種治療小兒急性扁桃體炎的中藥制劑，其特征在于，該制劑由以下重量配比的中藥原料制成金銀花250-1000重量份、連翹250-1000重量份、黃芩150-600重量份、赤芍150-600重量份、青蒿150-600重量份、牛蒡子100-400重量份、射干100-400重量份、浙貝母100-400重量份、馬鞭草100-400重量份。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，該制劑由以下重量配比的中藥原料制成金銀花375-666重量份、連翹375-666重量份、黃芩225-400重量份、赤芍225-400重量份、青蒿225-400重量份、牛蒡子150-266重量份、射干150-266重量份、浙貝母150-266重量份、馬鞭草150-266重量份。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，該制劑由以下重量配比的中藥原料制成金銀花500重量份、連翹500重量份、黃芩300重量份、赤芍300重量份、青蒿300重量份、牛蒡子200重量份、射干200重量份、浙貝母200重量份、馬鞭草200重量份。
4.權(quán)利要求1-3的任何一項中藥制劑，選自片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，是顆粒劑。
6.權(quán)利要求1的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑在制備治療小兒急性扁桃體炎的藥物中的應用。
8.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟連翹、青蒿，進行水蒸氣蒸餾，提取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草，加水煎煮合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮得清膏；赤芍、射干、浙貝母乙醇提取，提取液濃縮至清膏；上述清膏合并與用β-環(huán)糊精研磨包結(jié)后的揮發(fā)油一起，組成本發(fā)明的藥物活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)與藥物可接受的載體混合，按照制劑學常規(guī)技術(shù)制成本發(fā)明的藥物制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，其中的顆粒劑型的制備經(jīng)過以下步驟連翹、青蒿，粉碎成粗顆粒，加20倍量水，進行水蒸氣蒸餾，提取2小時后，收集揮發(fā)油，用10倍量β-環(huán)糊精研磨包合，干燥，研細，備用；提油后的藥液濾過，另置；藥渣中加入金銀花、黃芩、牛蒡子、馬鞭草等藥材，加水煎煮3次，每次10倍量水，每次1小時，合并提取液，濾過，濾液與提油后藥液合并，濃縮至相對密度約為1.05的清膏；赤芍、射干、浙貝母加熱回流提取3次，每次加7倍量70％乙醇，每次3小時，合并提取液，濾過，濾液堿壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對密度約為1.05的清膏；將上述清膏合并，混勻，進行噴霧干燥，得干粉；加入揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，加適量蛋白糖和糊精，混合均勻，用80％乙醇潤濕，過14目篩，濕顆粒40℃烘干，干顆粒整粒后成1000g顆粒，分裝，每袋5g，即得。
10.權(quán)利要求5的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于，包括以下內(nèi)容，性狀、鑒別、檢查、含量測定，其中性狀的內(nèi)容如下本顆粒劑為淺棕色顆粒，氣微香，味甜；鑒別的內(nèi)容如下(1)取本顆粒劑細粉2g，加入乙醚20ml，加熱提取0.5h，取下，放冷，棄去乙醚液，揮干溶劑，加入無水乙醇20ml，加熱提取0.5h，取下，放冷，濾液蒸干，殘渣以水5ml，溶解，移至D101型大孔吸附樹脂柱上，用水100ml洗脫，棄去水液，用3％乙醇50ml洗脫，棄去，用70％乙醇洗脫，收集洗脫液50ml，蒸干，殘渣以乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液.另取連翹苷對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品液，照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-甲酸展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇液，105℃加熱5分鐘顯色，供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上顯相同顏色的斑點；(2)供試品溶液制備同鑒別(1).另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品液，照薄層色譜法吸取供試品溶液10ul，對照品溶液5ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿甲醇展開，取出，晾干，噴以茄香醛試液顯色，105℃加熱5分鐘顯色.供試品色譜中，在與對照品色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點；(3)取本顆粒劑5g，研成細粉，加入1ml氨水和50ml氯仿，水浴回流加熱1小時，放冷，濾過，濾液蒸干，殘渣以氯仿2ml溶解，作為對照品溶液。另取貝母素甲對照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液，4ul，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-氨水展開，取出，晾干，噴以稀碘秘鉀液。供試品在與對照品色譜相應的位置上顯相同顏色的班點；(4)取本顆粒劑2.5g，研細，加乙醇20ml，超聲提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇使溶解，作為供試品溶液。另取牛蒡子苷對照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液4ul，點于同一塊硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇液，105℃加熱5分鐘，供試品色譜在與對照品色譜相對應的位置上顯相同顏色的班點；(5)取本顆粒劑5g，研細，加甲醇30ml，水浴回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣以水20ml使溶解，濾過，濾液中加鹽酸，調(diào)PH至2，用乙酸乙酯提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，殘渣以甲醇5ml使溶解，作為供試品溶液，另取黃芩苷對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10ul，對照品溶液4ul，點于同一塊硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水展開，取出，晾干，噴以2％三氯化鐵乙醇液。供試品色譜在與對照品色譜在與對照品色譜相對應的位置上顯相同顏色的班點；檢查的內(nèi)容如下應符合顆粒劑項下有關(guān)的各項規(guī)定；含量測定的內(nèi)容如下照高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵含硅膠為填充劑甲醇-0.4％磷酸水溶液為流動相；檢測波長為327nm；理論塔板數(shù)按綠原酸峰計算應不低于1000；對照品溶液的制備精密稱取綠原酸對照品適量，置棕色量瓶中，加50％甲醇制成每1ml含50ug的溶液，即得；供試品溶液的制備取本品細粉約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加50％甲醇50ml，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，測定，即得；本顆粒劑每包含金銀花以綠原酸計，不得少于13mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療小兒急性扁桃體炎的中藥制劑及其制備方法，本發(fā)明的制劑由金銀花、連翹、黃芩、赤芍、青蒿、牛蒡子、射干、浙貝母、馬鞭草制成。
文檔編號A61P11/00GK1759878SQ20051010494
公開日2006年4月19日 申請日期2005年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者韓志強, 賈曉冬, 安德清, 曾杏雷, 田英 申請人:太陽石(唐山)藥業(yè)有限公司, 韓志強