專利名稱：輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及輔酶Q10的劑型及其制備方法，特別涉及輔酶Q10靜脈輸注注射液及其制備方法，屬于生化藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
輔酶Q10是一種脂溶性醌類化合物，具有維生素常見(jiàn)特征，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似維生素K，它具有多種生物學(xué)功能，尤其是使用它具有劑量小、毒性低，能輔助治療多種疾病的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。輔酶Q10是一種良好的生化藥品，具有天然抗氧化和細(xì)胞代謝激活的作用，能顯著提高人體免疫力，該藥物臨床主要用于心血管疾病、壞血病、再生障礙性貧血、十二指腸潰瘍、急慢性病毒性肝炎、亞急性肝壞死、充血性心臟病、肺氣腫等病的治療以及癌癥患者的輔助治療。
輔酶Q10具有極易溶于氯仿、苯，易溶于丙酮、乙醚，難溶于乙醇，不溶于水和甲醇的理化特性，且由于輔酶Q10的分子結(jié)構(gòu)中存在醌基，見(jiàn)光、遇氧極易分解，使其難于加工成直接用于靜脈輸注的注射液。現(xiàn)有技術(shù)中，輔酶Q10的劑型通常為片劑、膠囊和用于肌注的注射液等，由于片劑和膠囊經(jīng)口服后都要有首過(guò)效應(yīng)，所以其生物利用度不高，為解決這一技術(shù)問(wèn)題，中國(guó)專利CN1226823公開(kāi)的“含輔酶Q10的藥學(xué)組合物”提供一種含輔酶Q10作為活性成分的藥學(xué)組合物，促進(jìn)口服后輔酶Q10的吸收；日本專利JP59148718公開(kāi)的“輔酶Q10成分”為獲得好的口服吸收性和效果，采用凍干法制成微粒用于肌肉或靜脈注射，但現(xiàn)有用于肌肉或靜脈注射的輔酶Q10注射液，靜脈注射時(shí)需用葡萄糖注射液或其他注射用溶媒稀釋后使用，由于靜脈滴注前需按處方取液混合，在藥液的配制過(guò)程中，容易受環(huán)境、器械的污染，導(dǎo)致使用者產(chǎn)生輸液反應(yīng)，輕者會(huì)出現(xiàn)惡心、發(fā)燒、發(fā)冷、心跳過(guò)緩或過(guò)快的現(xiàn)象，嚴(yán)重的還會(huì)危及生命，因此，可直接用于靜脈輸注的輔酶Q10注射液在臨床應(yīng)用上就顯得極為重要，但現(xiàn)有技術(shù)還沒(méi)有從劑型上突破解決其生物利用度和穩(wěn)定性等問(wèn)題，未見(jiàn)將輔酶Q10制成可直接用于靜脈輸注的輔酶Q10注射液及相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有劑型存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種可直接用于靜脈輸注的輔酶Q10注射液，靜脈輸注時(shí)無(wú)需配制，避免了交叉感染，提高了輔酶Q10的臨床應(yīng)用水平及安全性，方便使用。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備上述輔酶Q10靜脈輸注注射液的方法，采用本發(fā)明方法制備輔酶Q10注射液解決了輔酶Q10的水不溶性及光不穩(wěn)定性的技術(shù)難題，促進(jìn)了輔酶Q10的臨床應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于由輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑組成，活性成分為輔酶Q10。
每1000瓶所述注射液含有下述成分輔酶Q105-60g增溶劑 1-200g注射用溶劑 50-500L滲透壓調(diào)節(jié)劑0.45％-50％所述增溶劑選自吐溫類、司盤(pán)類、普郎尼克類、賣澤類和聚氧乙烯二醇類中的一種或多種；所述吐溫類選自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯40中的一種或多種；所述注射用溶劑選自水、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自糖類、氨基酸類和電解質(zhì)類中的一種或多種；所述糖類選自葡萄糖、果糖、山梨醇(六碳糖)和木糖醇(五碳糖)中的一種或多種；所述氨基酸選自亮氨酸、賴氨酸、精氨酸和甘氨酸中的一種或多種；所述電解質(zhì)選自氯化鈉和碳酸氫鈉中的一種或兩種；每1000瓶所述注射液的優(yōu)選組分為輔酶Q105-60g聚山梨酯80 10-80g氯化鈉 0.45％-0.9％注射用水80-500L輔酶Q10靜脈輸注注射液制備方法，其特征在于包括下述步驟1)按上述配方稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑混合熔溶，然后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和50％注射用溶劑混勻得微黃色澄清透明溶液；2)在所得溶液中加入0.01-0.5％的注射用活性炭，攪拌均勻，在水浴中保溫10-30分鐘，趁熱過(guò)濾，先用無(wú)菌無(wú)熱源濾器初濾脫炭，取樣測(cè)含量，再用無(wú)菌無(wú)熱源注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶，然后用0.22μm濾膜除菌過(guò)濾；3)灌裝，封口，滅菌，質(zhì)量檢查，包裝。
采用本發(fā)明制成的輔酶Q10注射液，人體吸收時(shí)無(wú)首過(guò)效應(yīng)，提高了生物利用度，靜脈輸注時(shí)無(wú)需配制，避免了交叉感染，且光、熱穩(wěn)定性都顯著提高，拓寬了該制劑的適用范圍，具有很強(qiáng)的實(shí)用性。
具體實(shí)施例方式
下面的具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明并不因此被限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
在下面的實(shí)施例中，產(chǎn)品配方的制劑規(guī)格為5-60mg/每瓶，其中輔酶Q10為主藥，根據(jù)不同規(guī)格要求按配方分別投藥，溶液的pH值在4.0-7.0的范圍內(nèi)；注射用溶劑作為溶解原料的溶劑，根據(jù)主藥的濃度及每支藥的充填量，加入適量。
1、產(chǎn)品配方

2、制備工藝1)在嚴(yán)密的無(wú)菌操作條件下，在無(wú)菌無(wú)熱源的容器中按上述配方稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑混合熔溶，然后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和50％注射用溶劑混勻得微黃色澄清透明溶液；2)在所得溶液中加入0.1％的注射用活性炭，攪拌均勻，水浴中保溫30分鐘，趁熱過(guò)濾，先用無(wú)菌無(wú)熱源濾器初濾脫炭，取樣測(cè)含量，用無(wú)菌無(wú)熱源注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶，再用0.22μm濾膜除菌過(guò)濾；3)灌裝，封口，滅菌，質(zhì)量檢查，包裝。
由于輔酶Q10不溶于水，需先用增溶劑和輔酶Q10一起熔溶，再加入注射用溶劑，攪拌，使成澄明溶液，然后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌使成澄明均一的溶液。分裝，得注射液成品。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明輔酶Q10注射液穩(wěn)定性檢測(cè)報(bào)告如下
檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)。
試驗(yàn)名稱輔酶Q10注射液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)項(xiàng)目強(qiáng)光照射試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)檢測(cè)樣品輔酶Q10注射液，實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果1、強(qiáng)光照射試驗(yàn)將本發(fā)明樣品置于可調(diào)光強(qiáng)度的強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱中，在光強(qiáng)度為4500lx±500lx的條件下處理10天，分別檢測(cè)0天、5天和10天樣品的重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)，從本試驗(yàn)結(jié)果可以得出如下結(jié)論在強(qiáng)光照射下，無(wú)外包裝樣品均隨照射時(shí)間的延長(zhǎng)，外觀發(fā)生很大的變化，pH值和含量大幅度降低，有關(guān)物質(zhì)增加顯著；有外包裝的樣品主要質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化，產(chǎn)品合格，說(shuō)明本品見(jiàn)光極易分解，但只要避光良好，完全可使產(chǎn)品穩(wěn)定儲(chǔ)存。
表1.強(qiáng)光照射試驗(yàn)結(jié)果

2.高溫試驗(yàn)結(jié)果在40℃條件下進(jìn)行高溫試驗(yàn)，分別對(duì)處理0天、5天和10天本發(fā)明樣品的重點(diǎn)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，并與現(xiàn)有輔酶Q10小水針注射液對(duì)比，其結(jié)果如表2和表3所示。根據(jù)含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況可知，本品的高溫穩(wěn)定性比市售注射液的高溫穩(wěn)定性有很大改善，因此本品在遮光、密閉陰涼處的有效期更長(zhǎng)。
表2.高溫試驗(yàn)結(jié)果(輔酶Q10靜脈輸注注射液) 表3.高溫試驗(yàn)結(jié)果(市售輔酶Q10注射液)
權(quán)利要求
1.輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于由輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑組成，活性成分為輔酶Q10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液含有下述成分輔酶Q105-60g增溶劑 1-200g注射用溶劑 50-500L滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.45％-50％
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述劑增溶劑選自吐溫類、司盤(pán)類、普郎尼克類、賣澤類和聚氧乙烯二醇類中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述吐溫類選自聚山梨酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯40中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于注射用溶劑選自水、丙二醇和聚乙二醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自糖類、氨基酸類和電解質(zhì)類中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述糖類選自葡萄糖、果糖、山梨醇(六碳糖)和木糖醇(五碳糖)中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述氨基酸選自亮氨酸、賴氨酸、精氨酸和甘氨酸中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于所述電解質(zhì)選自氯化鈉和碳酸氫鈉中的一種或兩種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的輔酶Q10靜脈輸注注射液，其特征在于每1000瓶所述注射液的優(yōu)選組分為輔酶Q105-60g聚山梨酯80 10-80g氯化鈉 0.45％-0.9％注射用水 80-500L
11.輔酶Q10靜脈輸注注射液制備方法，其特征在于包括下述步驟1)按權(quán)利要求1或2所述配方稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑混合熔溶，然后加入滲透壓調(diào)節(jié)劑和50％注射用溶劑混勻得微黃色澄清透明溶液；2)在所得溶液中加0.01-0.5％的注射用活性炭，攪拌均勻，在水浴中保溫10-30分鐘，趁熱過(guò)濾，先用無(wú)菌無(wú)熱源濾器初濾脫炭，取樣測(cè)含量，再用無(wú)菌無(wú)熱源注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶，然后用0.22μm濾膜除菌過(guò)濾；3)灌裝，封口，滅菌，質(zhì)量檢查，包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了輔酶Q
文檔編號(hào)A61P9/00GK1559387SQ20041002200
公開(kāi)日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者劉紅, 馬小歧, 劉 紅 申請(qǐng)人:劉紅, 馬小歧, 劉 紅