專利名稱：一種抗乙肝的藥用組合物及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類以類核苷(酸)抗病毒藥物和冬蟲夏草為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
全球約有3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前抗HBV的主要藥物有拉米夫定、阿德福韋酯等，對慢性乙型肝炎都有一定療效，但單一用藥療效不理想。拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、替諾福韋、恩替卡韋為核苷(酸)類似物，可通過影響乙肝病毒多聚酶活性抑制其復(fù)制，是目前治療慢性乙型肝炎較為有效的藥物，但拉米夫定等核苷(酸)類似物只能阻斷細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA的逆轉(zhuǎn)錄過程，對細(xì)胞內(nèi)游離HBV基因模板一共價(jià)閉合環(huán)狀DNA毫無影響，因而拉米夫定等核苷(酸)類似物只能抑制而不能根除乙肝病毒，雖然具有較高的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，但HBeAg陰轉(zhuǎn)率不高，一旦停藥可有反彈，故需長期服用，而長期服用又易發(fā)生耐藥性變異。HBV對抗病毒藥物的耐藥分為表型耐藥和基因型耐藥。表型耐藥是指在治療期間病毒水平上升，一般用抗病毒 藥物濃度(IC50)測定，IC50增加說明藥物敏感性下降或耐藥程度增加，需要更大的藥物劑量才能抑制變異的病毒?；蛐湍退幨侵覆《揪酆厦富蛲蛔儯纬尚碌牟《净蛐蛄?，一般采用DNA測序、基因芯片等方法測定。發(fā)生變異的病毒?？筛淖兤渖飳W(xué)特性，給慢性乙型肝炎防治帶來一系列問題。因此加強(qiáng)HBV變異的研究，具有重要的生物學(xué)及臨床意義HBV對拉米夫定耐藥是HBV DNA聚合酶突變所致。耐藥基因位點(diǎn)(YMDD)位于聚合酶的C區(qū)(rtM2041或rtM204V)，分別是YMDD中的蛋氨酸(M)被異亮氨酸(I)或纈氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD變異，這兩種變異分別是HBV基因組第739位堿基腺嘌呤被鳥嘌呤取代(A — G)和第741位堿基鳥嘌呤被胸腺嘧啶取代(G — T)。拉米夫定作用靶位為HBV DNA聚合酶C區(qū)。有研究表明，拉米夫定與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的親和力與位于第552位氨基酸側(cè)鏈長度有關(guān)，異亮氨酸和纈氨酸取代蛋氨酸，使側(cè)鏈氨基酸長度縮短，使逆轉(zhuǎn)錄酶dNTP結(jié)合區(qū)增大，不適于拉米夫定結(jié)合，從而誘發(fā)耐藥性。此外，位于逆轉(zhuǎn)錄酶B區(qū)第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的復(fù)制能力和耐藥性。拉米夫定所誘導(dǎo)的YMDD變異的比例隨著服藥時(shí)間的延長而增加，第I年、2年、3年、4年的耐藥發(fā)生率分別為14%、38%、49%和66%。當(dāng)變異株成為優(yōu)勢株時(shí)，就可能出現(xiàn)耐藥，病毒重新活躍復(fù)制，病毒載量升高。阿德福韋酯是第一個(gè)核苷酸類似物，它的二磷酸結(jié)構(gòu)形式能直接抑制DNA聚合酶，進(jìn)而抑制HBV復(fù)制。它的抗病毒作用位點(diǎn)不同于拉米夫定，這也是HBV對阿德福韋酯與拉米夫定不具有交叉耐藥的理論基礎(chǔ)。阿德福韋酯的抗病毒療效與拉米夫定類似，只是在初始階段病毒負(fù)荷下降的速度較慢。在長期接受阿德福韋酯治療的病例中也發(fā)現(xiàn)了耐藥變異株(N236T或A181V)，但其發(fā)生率很低。對于HBeAg陽性病人，應(yīng)用阿德福韋酯I年、2年、3年時(shí)耐藥發(fā)生率分別為O、1.6%和3.1%。HBeAg陰性患者I年、2年、3年的耐藥發(fā)生率分別為0、3.0%和5.9% -11%。所有拉米夫定耐藥株對阿德福韋酯均敏感，而阿德福韋酯耐藥株對拉米夫定也敏感。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)同時(shí)對這兩種抗病毒藥物都耐藥的病毒株。
根據(jù)阿德福韋酯初始治療作用慢、耐藥率低的特點(diǎn)，比較適用于肝臟基礎(chǔ)稍差的病人，能盡可能減少因病毒變異所造成的病情反復(fù)。正是由于阿德福韋酯有這樣的特點(diǎn)，不適合用于因病毒復(fù)制所致的重癥肝炎病人，在替代拉米夫定治療YMDD變異株時(shí)，要與拉米夫定重疊使用1-3個(gè)月，根據(jù)病毒和肝功能的情況調(diào)整治療。恩替卡韋是環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，三磷酸結(jié)構(gòu)形式的恩替卡韋主要通過抑制病毒聚合酶的引導(dǎo)、從前基因組到負(fù)鏈的逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈合成。恩替卡韋可抑制耐拉米夫定毒株的復(fù)制，但抗病毒活性降低。體外實(shí)驗(yàn)表明，拉米夫定耐藥株對恩替卡韋的敏感性低于野毒株，HBV變異位點(diǎn)為rtl84、rt202、rt250，可能是通過限制恩替卡韋與HBV多聚酶的結(jié)合從而導(dǎo)致耐藥發(fā)生。恩替卡韋對不同變異病毒株抗病毒活性降低程度不同，對M204I變異株要求恩替卡韋濃度增高(約30倍)。III期臨床研究結(jié)果顯示，對發(fā)生YMDD變異者將恩替卡韋劑量提高至每日Img能有效抑制HBV DNA復(fù)制。對初治患者治療I年時(shí)對恩替卡韋的耐藥發(fā)生率為0，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療I年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%，只有在感染拉米夫定耐藥變異株的病人，才會出現(xiàn)恩替卡韋耐藥表型。冬蟲夏草具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞的作用，用于治療急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等病。對肝炎患者癥狀、肝功能均有明顯的改善。有抗血脂、調(diào)節(jié)免疫、抗血小板凝集、護(hù)肝、等作用。冬蟲夏草能促進(jìn)人體對免疫功能的調(diào)節(jié)作用，可以誘導(dǎo)干擾素的發(fā)生，減輕肝臟損傷，促進(jìn)肝臟再生。冬蟲夏草能夠明顯的提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)T-淋巴細(xì)胞、E玫瑰花形成及轉(zhuǎn)化，并可控制肝臟細(xì)胞變性、壞死的發(fā)展。我國為病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，僅乙型肝炎標(biāo)記物監(jiān)測，乙型肝炎病毒(HBV)感染率高達(dá)58.4%，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為10 %左右，而人體的免疫機(jī)制功能性障礙，可導(dǎo)致肝組織壩傷和持續(xù)性炎癥。乙肝發(fā)病機(jī)理頗為復(fù)雜。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HBV本身不能單獨(dú)引起病理變化，其致病過程必須有宿主免疫機(jī)制參予反應(yīng)，與人體免疫狀態(tài)有關(guān)。乙肝發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是T-淋巴細(xì)胞功能低下，導(dǎo)致免疫損傷加重，因此清除病毒、調(diào)節(jié)免疫功能是治療乙肝的兩大環(huán)節(jié)，而冬蟲夏草則可通過激活機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)體液免疫，增加機(jī)體抗病毒能力，可使低下的被抑制的T-淋巴細(xì)胞活性提高，達(dá)到清除或減少HBV的目的。冬蟲夏草的特點(diǎn)為低毒性，并可以按治療劑量長期服用。鑒于抗病毒核苷(酸)類似物與冬蟲夏草的各自優(yōu)勢與不足，我公司將抗病毒核苷(酸)類似物結(jié)合冬蟲夏草進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)核苷(酸)類似物與冬蟲夏草合用能顯著增強(qiáng)抗病毒核苷(酸)類似物抗乙肝病毒活性，預(yù)防核苷(酸)類似物耐藥性的形成，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療，增強(qiáng)或激活機(jī)體的免疫，提高HbeAg的陰轉(zhuǎn)率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為含有類核苷(酸)與冬蟲夏草的藥用組合物，它是以一種或多種類核苷(酸)抗病毒藥物與冬蟲夏草形成的組合物；其類核苷(酸)抗病毒藥物包括但不限于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酷、替諾福韋、泰立福韋；其冬蟲夏草包括麥角菌科冬蟲夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆蟲蝙蝠蛾越冬幼蟲體上的子座與蟲體的復(fù)合體，又包括冬蟲夏草分離獲取菌種并生產(chǎn)出的菌粉。所述的冬蟲夏草分離獲取菌種并生產(chǎn)出的菌粉，包括包括從天然冬蟲夏草和人工冬蟲夏草中分離出來的菌絲經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)的產(chǎn)物。本發(fā)明所述的藥用組合物，其活性成分的組成可以是:阿德福韋酯+冬蟲夏草、拉米夫定+冬蟲夏草、替比夫定+冬蟲夏草、替諾福韋+冬蟲夏草、恩替卡韋+冬蟲夏草、泰立福韋+冬蟲夏草、阿德福韋酯+拉米夫定+冬蟲夏草、阿德福韋酯+替比夫定+冬蟲夏草、阿德福韋酯+替諾福韋+冬蟲夏草、阿德福韋酯+恩替卡韋+冬蟲夏草。本發(fā)明所述的藥用組合物，其任意組方中類核苷(酸)抗病毒藥物的單位劑量為
0.125mg 1200mg,其中阿德福韋酯的單位藥用劑量為2mg 80mg,優(yōu)選為5mg 40mg,特別優(yōu)選為10mg、20mg ;拉米夫定的單位藥用劑量為25mg 400mg,優(yōu)選為50mg 200mg,特別優(yōu)選為100mg ;替比夫定的單位藥用劑量為150mg 1200mg,優(yōu)選為300mg 800mg,特別優(yōu)選為600mg ;恩替卡韋的單位藥用劑量為0.125mg 2mg,優(yōu)選為0.25mg 1mg,特別優(yōu)選為0.5mg。所述任意組方中冬蟲夏草的單位劑量為50mg 12000mg,優(yōu)選為100mg l000mg，特別優(yōu)選為500mg。本發(fā)明所述的藥用組合物，任意一種藥用組合物均可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成制成復(fù)方口服制劑。所述的口服制劑為片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑中任意一種。本發(fā)明所述的藥用組合物，在制備治療乙型病毒肝炎藥物中的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對本發(fā)明的類核苷(酸)抗病毒藥物和冬蟲夏草組成的復(fù)方制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1復(fù)方阿德福韋酯冬蟲夏草片(組合物A)處方:
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為含有類核苷(酸)與冬蟲夏草的藥用組合物，其特征在于，它是以一種或多種類核苷(酸)抗病毒藥物與冬蟲夏草形成的組合物。
2.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，其類核苷(酸)抗病毒藥物包括但不限于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酷、替諾福韋、泰立福韋。
3.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，其冬蟲夏草包括麥角菌科冬蟲夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆蟲蝙蝠蛾越冬幼蟲體上的子座與蟲體的復(fù)合體，又包括冬蟲夏草分離獲取菌種并生產(chǎn)出的菌粉。
4.如權(quán)利要求2所述的冬蟲夏草分離獲取菌種并生產(chǎn)出的菌粉，其特征在于，該菌粉包括從天然冬蟲夏草和人工冬蟲夏草中分離出來的菌絲經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)的產(chǎn)物。
5.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，其活性成分的組成是:阿德福韋酯+冬蟲夏草、拉米夫定+冬蟲夏草、替比夫定+冬蟲夏草、替諾福韋+冬蟲夏草、恩替卡韋+冬蟲夏草、泰立福韋+冬蟲夏草、阿德福韋酯+拉米夫定+冬蟲夏草、阿德福韋酯+替比夫定+冬蟲夏草、阿德福韋酯+替諾福韋+冬蟲夏草、阿德福韋酯+恩替卡韋+冬蟲夏草。
6.權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，所述任意組方中類核苷(酸)抗病毒藥物的單位劑量為0.125mg 1200mg，其中阿德福韋酯的單位藥用劑量為2mg 80mg，優(yōu)選為5mg 40mg,特別優(yōu)選為10mg、20mg ;拉米夫定的單位藥用劑量為25mg 400mg,優(yōu)選為50mg 200mg,特別優(yōu)選為IOOmg ;替比夫定的單位藥用劑量為150mg 1200mg,優(yōu)選為300mg 800mg,特別優(yōu)選為600mg ;恩替卡韋的單位藥用劑量為0.125mg 2mg,優(yōu)選為0.25mg Img,特別優(yōu)選為0.5mg。
7.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述任意組方中冬蟲夏草的單位劑量為50mg 12000mg,優(yōu)選為IOOmg IOOOmg,特別優(yōu)選為500mg。
8.權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，任意一種藥用組合物均可以與藥學(xué)上可接受的輔料制成制成復(fù)方口服制劑。
9.權(quán)利要求8所述的藥用組合物，其特征在于，所述的口服制劑為片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑中任意一種。
10.權(quán)利要求1 9所述的任一藥用組合物，在制備治療乙型病毒肝炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗乙肝的藥用組合物及其制備方法、用途。它是由一種或多種類核苷(酸)抗病毒藥物與冬蟲夏草形成的藥用組合物，可與藥學(xué)上可接受的輔料混合制成復(fù)方口服制劑，主要用于乙型病毒肝炎的治療。本發(fā)明以類核苷(酸)抗病毒藥物和冬蟲夏草為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段可制備開發(fā)成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等各種口服制劑。
文檔編號A61K31/513GK103099823SQ201110356189
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者劉毅佳 申請人:劉毅佳