專利名稱：神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑在白血病治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑的抗癌作用。具體地，本發(fā)明涉及:治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑在制備用于治療癌癥、緩解癌癥癥狀或抑制癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及涉及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑和包括涉及該藥學(xué)產(chǎn)品的說明書。
背景技術(shù)：
癌癥是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前全球癌癥死亡人數(shù)高于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡人數(shù)的總和，已成為全球頭號殺手。全世界每年死于惡性腫瘤的人數(shù)超過700萬，其中中國約有160多萬人。美國癌癥學(xué)會負(fù)責(zé)人約翰 塞弗林說，如今全球每8名死者中就有I人死于癌癥。而白血病是一類造血系統(tǒng)的惡性疾病，是國內(nèi)十大高發(fā)惡性腫瘤之一，占腫瘤發(fā)病率的第六位,在我國各年齡組惡性腫瘤的死亡率中分別占男性的第6位和女性的第8位，在 兒童及35歲以下的死亡率中占第I位。WHO預(yù)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，新增癌癥病例和癌癥患者死亡率也將會以每年I %的速度遞增，而在中國、俄羅斯和印度這些國家增長速度會更快，估計(jì)到2030年全球?qū)⒖赡苡?500萬人遭受癌癥的折磨，將新增2700萬癌癥病例，死于癌癥的人數(shù)將達(dá)到1700萬人，這一數(shù)字對許多國家的健康護(hù)理體系來說是難以承受的。近年來，隨著腫瘤基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用研究的不斷深入，化療藥物的使用也越來越廣泛。但是，目前絕大多數(shù)常用化療藥物如:順鉬、5'-氟尿嘧啶、博來霉素、長春新堿等，雖然有較好療效卻缺乏選擇性抗腫瘤作用，且化療的毒副作用較大，不能使病人的治療達(dá)到預(yù)期的效果。因而尋找療效好且副作用小的新型藥物將對目前化療現(xiàn)狀的改善具有重大的意義。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)不僅參與了支配局部組織的生理活動，它還可以通過與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合進(jìn)行信號傳導(dǎo)，進(jìn)而對靶細(xì)胞分化、生長、代謝、細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)產(chǎn)生影響。其中，神經(jīng)肽及神經(jīng)遞質(zhì)對腫瘤增殖和分化的調(diào)控作用、調(diào)控機(jī)理及腫瘤細(xì)胞表面神經(jīng)肽受體的表達(dá)與腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的密切關(guān)系正日益受到研究者的關(guān)注。神經(jīng)激肽受體(Neurokinin Receptors)是國際上研究熱點(diǎn)的常規(guī)藥祀受體-
G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，由七個(gè)疏水跨膜區(qū)構(gòu)成，有三種亞型，分別為神經(jīng)激肽受體1，神經(jīng)激肽受體2和神經(jīng)激肽受體3。神經(jīng)激肽受體I在中樞和外周的神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉和不同類型的免疫細(xì)胞中廣泛地、連續(xù)地表達(dá)。神經(jīng)激肽受體2主要在外周表達(dá)，在中樞只有在特定腦區(qū)有表達(dá)。相反，神經(jīng)激肽受體3主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，在外周的表達(dá)被限制在特定的組織中[1_4]。神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體為速激肽，目前已鑒定出40多種，這些速激肽廣泛分布于哺乳動物和非哺乳動物體內(nèi)，具有多種生理和藥理活性[5_13]。由于神經(jīng)激肽受體的序列已經(jīng)明確，加之神經(jīng)激肽受體的內(nèi)源性配體速激肽在體內(nèi)參與了多種生理活性的調(diào)節(jié)，因此神經(jīng)激肽受體的拮抗劑目前已成為許多制藥公司的研究熱點(diǎn)和方向之一。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的研究始于1965年。第一代拮抗劑從改變速激肽氨基酸入手，以右旋氨基酸取代得到的一些有拮抗作用的多肽，但其作用弱，選擇性低，且有神經(jīng)毒性和釋放組胺的作用。第二代拮抗劑是在縮短肽鏈和化學(xué)修飾的基礎(chǔ)上得到高親和性、高選擇性的短肽和環(huán)肽拮抗劑，但其口服的生物利用度低，代謝較快。第三代拮抗劑的出現(xiàn)，為開發(fā)新的治療藥物開辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。第三代拮抗劑的代表是由法國Sanof1-Synthelabo公司研制的SR140333 (神經(jīng)激肽受體I的拮抗劑)，SR48968(神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑)和SR142801 (神經(jīng)激肽受體3的拮抗劑)。SR140333的化學(xué)結(jié)構(gòu)為((S) 1-{2-[3-(3,4-dichlorophenyl-l-(3-1so-propoxyphenyIacetyI)piperid in-3-yl]ethyl}-phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane, chloride), SR48968 的化學(xué)結(jié)構(gòu)為(S)-N-methyl-N-[4-acetylamino-4-phenyl piperidino)~2~(3,4-dichlorophenyl)butyl]benzamide。其中，SR48968是法國Sanof1-Synthelabo公司正在進(jìn)行臨床研究的第三代選擇性的神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑。通過II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，SR48968是很有前途的抗哮喘藥物，同時(shí)也可能成為一個(gè)很好的抗抑郁藥。但是該公司未進(jìn)行該有機(jī)小分子的抗腫瘤作用的研究，也沒有文獻(xiàn)報(bào)道其具有抗腫瘤作用。(1)SR140333的分子結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.神經(jīng)激妝受體的措抗劑SR48968在制備用于治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細(xì)胞增殖的藥物或藥劑或藥物組合物中的用途，其中所述的癌癥為血癌以及所述的癌細(xì)胞是血癌細(xì)胞。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的受試者為哺乳動物。
3.根據(jù)權(quán) 利要求2所述的用途，其中所述的哺乳動物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽受體拮抗劑的抗癌作用，具體涉及治療受試者中癌癥、緩解受試者中癌癥癥狀或抑制癌細(xì)胞增殖的方法；神經(jīng)激肽受體的拮抗劑在制備用于治療癌癥、緩解癌癥癥狀或抑制癌細(xì)胞增殖的藥物、藥劑或藥物組合物中的用途；以及一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包括作為活性成分的神經(jīng)激肽受體的拮抗劑和包括該涉及藥學(xué)產(chǎn)品的說明書。
文檔編號A61P35/00GK103142593SQ201210323180
公開日2013年6月12日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
發(fā)明者付彩云, 夏瑞龍, 趙輔昆, 張世馥, 陳攀峰, 王宇沙 申請人:浙江理工大學(xué)