專利名稱：抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物在制備抗?jié)兯幹械挠猛?，抗?...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物在制備抗?jié)兯幹械挠猛?，抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的新復(fù)合物和螯合物及制備它們的方法。
已知一些有機(jī)化合物形成金屬?gòu)?fù)合物和螯合物可改變它們的理化性質(zhì)(溶解度，穩(wěn)定性，熔點(diǎn)等)和生物活性化合物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。
BE專利892，357記載了大環(huán)內(nèi)脂抗菌素的Co+2復(fù)合物，尤其是由紅霉素起始制備的N-甲基-11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(非專利名稱為azithromycin;專利名稱為Sumamed (PLIVA，Zagreb，Yugoslavia)，但J.Pharm Pharmac.18，(1966)727表明沒(méi)有和其它金屬離子(Cu+2，Ca+2，Mg+2，Ni+2和Zn+2)形成復(fù)合物。相反的是，我們已發(fā)現(xiàn)azithromycin可和二價(jià)金屬形成復(fù)合物從而生成具有高抗菌活性的產(chǎn)物(HCl專利198，507)。
已知Al-Mg凝膠可在治療十二指腸或胃潰瘍中作為抗酸藥并可使胃粘膜得到緩解及保持胃液的PH于4.5-5.5。為此目的，還已用一些抗菌素以便殺滅微生物幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)和空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，這些菌是造成十二指腸或胃潰瘍發(fā)展和復(fù)發(fā)的因素之一。既然已認(rèn)為幽門螺旋菌抑制了胃膜的粘膜區(qū)，因此即使用增加劑量的各種抗菌素及延長(zhǎng)治療時(shí)間，也常常不能成功地殺滅該菌及抑制復(fù)發(fā)。即使azitromycin也不例外。
本發(fā)明的主題之一是抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物以凝膠形式用于制備抗?jié)兯帯Ｔ撝黝}未被先有技術(shù)記載過(guò)。
抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物是新的并代表了本發(fā)明另一主題。
本發(fā)明再一主題是以高產(chǎn)率制備抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物及用于治療潰瘍疾病的藥物制劑的方法。
具體的抗菌素是azithromycin。
形成復(fù)合物和螯合物的金屬是可形成生理耐受化合物的Ⅱ族和Ⅲ族金屬。
具體的金屬是Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
制備azithromycin的復(fù)合物和螯合物的方法是通過(guò)將游離堿或鹽(尤指鹽酸鹽形式)的抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬(如Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3)的鹽(尤指氯化物)，按2∶1比例，于室溫，在水溶液或水/醇混合物中及PH8.0-11.0下反應(yīng)，或與金屬的氫氧化物和/或碳酸鹽，堿式水楊酸鹽或其凝膠(該凝膠用作抗酸藥，如氫氧化鋁-碳酸鎂，蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽(Sucralfate)和水楊酸鉍)，按1∶1至1∶4的比例進(jìn)行反應(yīng)。該方法最適宜將抗菌素堿于醇(如甲醇或乙醇)中進(jìn)行。產(chǎn)物以常規(guī)方法分離，如減壓蒸除反應(yīng)混合物中溶劑(醇)和過(guò)濾分離。
該產(chǎn)物可通過(guò)已知方法配成藥劑如粒劑或咀嚼片劑或水懸浮液。
已發(fā)現(xiàn)azithromyecir與凝膠及其它凝膠形式的鋁和鎂，按1∶1至1∶4比例形成的螯合物可用做抗酸藥，其可以1.5-60倍(表1和2)于對(duì)幽門螺旋菌和空腸彎曲桿菌的最小抑制細(xì)菌濃度的濃度在大鼠的胃粘膜區(qū)中停留24小時(shí);因此，該制劑比母azithromycin具有更強(qiáng)的治療潰瘍疾病(如胃和十二指腸潰瘍)作用。毒性研究表明，該藥物組合物未改變活性成份的毒性。
本發(fā)明通過(guò)下面實(shí)施例描述實(shí)施例1將0.067gAlCl3(0.01M Al+3溶液)溶于50ml(0.02摩爾)azithromycin的95%乙醇溶液中，用0.1N NaOH調(diào)節(jié)pH至8.6，并于氮?dú)庵惺覝叵卤３謹(jǐn)嚢?小時(shí)。往反應(yīng)混合物加30ml水后，減壓蒸發(fā)到其一半體積，然后保持?jǐn)嚢?小時(shí)，用0.1N NaOH將PH保持在8.9。吸出沉淀，用3×10ml水洗滌，然后干燥，生成0.68g產(chǎn)物(89.0%)，m.p125-128℃，分析Al(原子吸收譜法)理論1.77%。
實(shí)際1.73%活性852E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例2按實(shí)施例1所述方法，用0.136gFeCl3·6H2O代替AlCl3，PH保持在9.0，得到0.72g淺灰色產(chǎn)物(92.5%);m.p.130-133℃。
分析Fe(原子吸收譜法)理論3.59%實(shí)際3.71%活性840E/mg 黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例3將0.750g
azithromycin置于100ml燒瓶中，然后在加1N HCl(PH大約6.0)下溶于50ml水。隨后加入0.136gFeCl3·6H2O，保持?jǐn)嚢瑁?.1NaOH調(diào)節(jié)pH至8.9。反應(yīng)混合物在pH恒定下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，吸出淺灰色產(chǎn)物，用3×10ml水洗滌，干燥。得0.72g產(chǎn)物(89.9%)。產(chǎn)品分析同實(shí)施例2中一樣。
實(shí)施例4按實(shí)施例1所述方法，用0.132gRhCl3·3H2O代替AlCl3，得0.67g淺灰色產(chǎn)物(83.6%);m.p.120-123℃。
分析Rh(極譜分析法;1M吡啶-1MKCl，E1/2＝-0.40V;SCE(飽和甘汞電極)理論6.42%實(shí)際6.15%活性834E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例5按實(shí)施例1所述的方法，用0.186gLaCl3·7H2O代替AlCl3，pH保持在9.2，得0.66g白色產(chǎn)物(80.5%);m.p.118-122℃。
分析La(原子吸收譜法)理論8.47%實(shí)測(cè)8.10%活性830E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例6按實(shí)施例1所述方法，用0.158gBiCl3代替AlCl3，得0.70g產(chǎn)物(82.0%)。
分析Bi(原子吸收譜法)理論12.25%實(shí)測(cè)12.00活性812E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例7按實(shí)施例3所述方法，用0.102gMgCl2·6H2O代替FeCl3，保持pH于8.6，得0.55g(75.0%)白色產(chǎn)物。
分析Mg(原子吸收譜法)理論1.22%實(shí)測(cè)1.54%活性850E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例8將5.0g azithromycin置于100ml燒瓶中并溶于50ml甲醇。加入5.0g氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠后，在氮?dú)饬髦斜３謹(jǐn)嚢?小時(shí)。然后減壓蒸發(fā)該懸浮液至干，所得產(chǎn)物(9.5g)空氣干燥。
活性430E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例9按實(shí)施例8所述方法，用10.0g氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠代替實(shí)施例8中的5.0g，用100ml95%乙醇代替甲醇，得14.3g產(chǎn)物。
活性295E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例10
按實(shí)施例8所述的方法，用20.0g氫氧化鋁-碳酸鎂代替實(shí)施例8中的5.0g，得23.5g產(chǎn)物。
活性160E/mg
黃八疊球菌ATCC9341實(shí)施例11按實(shí)施例8所述方法，用5.0g蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽代替氫氧化鋁-碳酸鎂凝膠，得9.5g產(chǎn)物。
活性435E/mg
黃八疊球菌。
實(shí)施例12按實(shí)施例8所述方法，用5.0g堿式水楊酸二鉍代替氫氧化鋁-碳酸鎂，得9.3g產(chǎn)物。
活性420E/mg
黃八疊球菌ATCC934權(quán)利要求
1.抗菌素與二價(jià)或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物在制備抗?jié)兯幹杏猛尽?br> 2.按權(quán)利要求1中要求的用途，其中抗菌素是azithromycin。
3.按權(quán)利要求1要求的用途，其中金屬選自Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
4.按權(quán)利要求1要求的用途，其指azithromycin與選自以凝膠形式的Al，Mg和Bi鹽形成的螯合物的用途。
5.按權(quán)利要求3要求的用途，其指azithromycin與凝膠形式的氫氧化鋁-碳酸鎂形成螯合物的用途。
6.按權(quán)利要求3要求的用途，其指azithromycin與凝膠形式的蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽形成的螯合物的用途。
7.按權(quán)利要求3要求的用途，其指azithromycin與凝膠形式的堿式水楊酸二鉍形成的螯合物的用途。
8.抗菌素與二價(jià)和/或三價(jià)金屬分別形成的復(fù)合物和螯合物。
9.按權(quán)利要求8要求的復(fù)合物和螯合物，其中抗菌素是azithromycin。
10.按權(quán)利要求8要求的復(fù)合物和螯合物，其中金屬選自Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3。
11.azithromycin與選自凝膠形式的Al，Mg和Bi鹽形成的復(fù)合物和螯合物。
12.azithromycin與凝膠形式的氫氧化鋁-碳酸鎂形成的螯合物。
13.azithromycin與凝膠形式的蔗糖硫酸酯堿式鋁鹽形成的螯合物。
14.azithromycin與凝膠形式的堿式水楊酸二鉍形成的螯合物。
15.azithromycin與Mg+2的復(fù)合物。
16.azithromycin與Al+3的復(fù)合物。
17.azithromycin與Fe+3的復(fù)合物。
18.azithromycin與Rh+3的復(fù)合物。
19.azithromycin與La+3的復(fù)合物。
20.azithromycin與Bi+3的復(fù)合物。
21.azithromycin與Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3按1∶1-1∶4比例形成的復(fù)合物和螯合物。
22.azithromycin與Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3按2∶1比例形成的復(fù)合物和螯合物。
23.制備抗菌素的復(fù)合物和螯合物的方法，其包括將游離堿或鹽(尤指鹽酸鹽)形式的抗菌素與二價(jià)或三價(jià)金屬(如Mg+2，Al+3，F(xiàn)e+3，Rh+3，La+3和Bi+3)的鹽按2∶1的比例，于室溫，在水溶液或水醇混合物中，于PH8.0-11.0進(jìn)行反應(yīng)，或與金屬的氫氧化物和/或碳酸鹽，堿式水楊酸鹽或它們的凝膠，如氫氧化鋁-碳酸鎂，蔗糖硫酸酯堿或鋁鹽和堿式水楊酸鉍，在1∶1-1∶4比例，于醇如甲醇或乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。
24.如權(quán)利要求23要求的方法，其中抗菌素azithromycin。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗菌素，尤其是azithromycin與二價(jià)和/或三價(jià)金屬形成的復(fù)合物和螯合物在制備抗?jié)兯幹械挠猛荆咕嘏c二價(jià)和/或三價(jià)金屬形成的新的復(fù)合物和螯合物及制備它們的方法。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1054534SQ9110135
公開(kāi)日1991年9月18日 申請(qǐng)日期1991年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1990年3月7日
發(fā)明者斯羅泊丹·德約基克, 斯拉克·瓦特尼爾, 沃吉·克吉威斯, 尼維卡·羅泊塔, 利笛嘉·克拉尼-巴比克 申請(qǐng)人:普利瓦藥物、化學(xué)、食品和化妝品工業(yè)公司