專利名稱：一種阿齊沙坦酯化合物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的苯并咪唑衍生物，具體的講涉及(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1- {[2，- (5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-3-基) 聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯金屬鹽即阿齊沙坦酯金屬鹽的水合物、及其制備方法和含其藥物組合物，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。高血壓藥物治療始于上世紀40年代，從應(yīng)用中樞鎮(zhèn)靜藥與硫氰酸鹽類藥進行治療發(fā)展至今，已形成了包括利尿劑、受體阻滯劑(β-RB)、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、周圍血管擴張藥等幾大類藥為主的抗高血壓藥家族。其中，ARB為這一家族的新生力量。ARB開發(fā)于上世紀90年代，以1994年問世的DuPount/Merck公司研發(fā)的第一個該類產(chǎn)品——氯沙坦為代表。自氯沙坦在瑞典上市以來，沙坦類藥物發(fā)展迅速，到目前為止相繼有纈沙坦、坎地沙坦酯、厄貝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奧美沙坦酯等8個單方制劑和4個復(fù)方制劑被美國FDA批準上市。從全球抗高血壓藥物市場來看，ARB已經(jīng)成為占據(jù)市場的領(lǐng)軍品類。阿齊沙坦酯最早公開于W02005/080384中，為血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)，由武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā)，并于2011年2月25日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準， 用于治療成人高血壓。該藥為口服用藥，每日服藥1次，既可單用，亦可與其他降壓藥聯(lián)用。阿齊沙坦酯具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種阿齊沙坦酯化合物，其特征在于，所述阿齊沙坦酯化合物為(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2，- (5-氧代-4，5- 二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯金屬鹽，該化合物具有式(1) 結(jié)構(gòu)
2.一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步驟進行a.制備阿齊沙坦酯鉀鹽稱取阿齊沙坦酯，溶解于有機溶劑中，邊攪拌便加入含鉀的同種有機溶劑溶液，繼續(xù)攪拌1小時使充分反應(yīng)，冷卻，再攪拌40分鐘，然后過濾分離，濾餅用有機溶劑洗滌，在循環(huán)空氣干燥器中55°C下干燥池，得阿齊沙坦酯鉀鹽；b.制備目標化合物取步驟a所得阿齊沙坦酯鉀鹽，溶于80°C熱水中，逐步冷卻并攪拌，析出結(jié)晶，過濾分離出該結(jié)晶，再在一定條件下干燥，得本發(fā)明所述阿齊沙坦酯化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟a中有機溶劑選自甲醇、乙醇或丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中的逐步冷卻并攪拌是指首先冷卻至20 300°C攪拌1小時，再冷卻至10 15°C攪拌1小時，最后冷卻至 0_5°C，攪拌10小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備化合物的方法，其特征在于，所述步驟b中干燥的條件為溫度300-40°C、相對濕度30-40%、干燥4_6小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備化合物的方法，其特征在于，所述溫度為35°C，相對濕度為 35%，干燥時間為5小時。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它以權(quán)利要求1所述的阿齊沙坦酯化合物作為活性成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物最小單元中含有阿齊沙坦酯化合物的量以阿齊沙坦酯計為10 lOOmg。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述劑型為口服固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦酯化合物、制備方法及其藥物組合物，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述阿齊沙坦酯化合物為(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽一水合物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法以及以該化合物為活性物質(zhì)的藥物組合物。本發(fā)明化合物與阿齊沙坦酯鉀鹽相比，具有更好的穩(wěn)定性，更適于制備各種形式的藥物制劑及貯存、使用。
文檔編號A61P5/50GK102351853SQ20111024906
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月29日
發(fā)明者劉磊, 張 育, 王炫, 董新明, 韓彩霞, 馬園園, 高志峰 申請人:石藥集團歐意藥業(yè)有限公司