專利名稱：一種具有降血糖作用的藥物組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合，尤其涉及一種具有降血糖作用、控制糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，屬于降血糖藥物組合物領域。
背景技術：
糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征。糖尿病的臨床表現(xiàn)為高血糖和糖尿。病人出現(xiàn)多食、多飲、多尿、口干及全身無力等癥狀，屬于中醫(yī)消渴的范疇。糖尿病與癌癥、心腦血管疾病同樣被視為世界性三大疾病。當今世界，隨著經(jīng)濟的高速發(fā)展和工業(yè)化進程的加速，人類健康面臨非傳染性疾病的威脅正日益增加，糖尿病患病率和糖尿病患者數(shù)量急劇上升。糖尿病及其并發(fā)癥給人類健康和社會發(fā)展帶來了嚴重的負擔。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，在2000年全球有糖尿病患者1.51億，而目前糖尿病患者已達2.85，按目前的增長速度，估計到2030年全球將有近5億人患糖尿病。據(jù)世界衛(wèi)生組織披露,全球每10秒就有I人死于糖尿病,每30秒就有I人因糖尿病截肢，加之失明、心腦血管等并發(fā)癥，糖尿病已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病已不僅僅是發(fā)達國家的“富貴病”，包括中國在內的發(fā)展中國家也已成為糖尿病的重災區(qū)。由于中國是世界上人口最多的國家，其龐大的人口基數(shù)使中國背負著極大的糖尿病負擔，糖尿病患者人數(shù)占全球糖尿病患者總數(shù)的I/3。

糖尿病復雜的發(fā)病過 程使人類至今尚未找到根治的方法，這就意味著患者需要終身接受治療，但遺憾的是，即使是在發(fā)達國家，也有約2/3的患者得不到有效管理。長期血糖控制不佳的糖尿病患者所伴發(fā)各種并發(fā)癥對患者的生命和生活質量威脅極大，給家庭以及患者個人帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。糖尿病危害人類生命安全，由此引發(fā)的心理問題、社會問題也日益突出。因此，有關專家指出，“糖尿病不再是糖尿病患者個人問題，更是一個全球性的問題?！蹦壳敖堤撬幬锱R床上仍以西藥為主，但因其存在低血糖癥和胃腸道反應等諸多不良反應，因此尋找高效低毒降糖藥物的目標亟待實現(xiàn)。近年研究發(fā)現(xiàn)，中藥降血糖作用溫和持久，不良反應少，作用機理具有多效應、多位點及多功能等特點，能夠改善糖耐量和有效緩解糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，是研制降糖新藥的一個新的途徑。相對于日益龐大的適宜人群數(shù)量，降血糖和預防糖尿病及其并發(fā)癥成為科學工作者研究的重點，尋找有效而又沒有副作用的藥物是研究的關鍵，中藥以其標本兼治、副作用小等特點，越來越受到國內外研究者的重視。中醫(yī)藥治療糖尿病已有數(shù)千年的歷史，醫(yī)書中記載了大量治療糖尿病的中藥及其復方制劑，因此從傳統(tǒng)中草藥中研究開發(fā)新型抗糖尿病中藥制劑具有重要的意義和廣闊的前景。本發(fā)明具有降血糖功效的藥物組合物從多種天然植物中提取富含降糖控糖的有效成分，基于中醫(yī)學對高血糖病癥機理的研究及其治療原則，同時依據(jù)藥理學研究成果，從源頭上控制血糖，符合國際最新健康潮流。本發(fā)明具有降血糖功效的藥物組合物配方更具有控糖、降糖的作用，高血糖人群長期使用其控糖效果更明顯，降糖作用更可靠。本發(fā)明具有降血糖作用的藥物組合物，屬于藥食同源的中藥提取物，無任何毒副作用，可穩(wěn)步調節(jié)體內血糖水平，降低高血糖，而且不會引起低血糖反應，適合糖尿病患者長期使用，不會產生依賴性和耐藥性。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種具有降血糖作用的藥物組合物，并通過動物實驗評價該降血糖藥物組合的降血糖功能。本發(fā)明的另外一個目的是提供該藥物組合的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的。本發(fā)明目的是提供一種具有降血糖功效的藥物組合物，該藥物組合物主要由以下重量份的各組分組成:山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黃芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富鉻酵母4_13份、硬脂酸鎂2-8份。為了達到更好的治療效果，優(yōu)選的，各組分的重量份是:山茱萸提取物70-130份、牛蒡子提取物70-140份、苦瓜提取物50-95份、黃芪提取物40-80份、葛根提取物35-70份、肉桂提取物40-70份、富鉻酵母6-12份、硬脂酸鎂3-7份。更優(yōu)選的，各組分的重量份是:山茱萸提取物100-115份、牛蒡子提取物85-120份、苦瓜提取物60-85份、黃芪提取物50-70份、葛根提取物40-65份、肉桂提取物45-65份、富鉻酵母7-9份、硬脂酸鎂4-6份。為達到最好的治療效果，各組分的重量份是:山茱萸提取物110份、牛蒡子提取物105份、苦瓜提取物68份、黃芪提取物62份、葛根提取物53份、肉桂提取物55份、富鉻酵母8份、硬脂酸鎂5份?！疤悄虿　笔且环N血液中的葡萄糖容易堆積過多的疾病，糖尿病分I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例約為95%。糖尿病患者體內產生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內胰島素甚至產生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內的胰島素是一種相對缺乏。當前，仍缺乏根治糖尿病的藥物，口服降糖藥物和胰島素治療雖然能有效的控制高血糖，但對慢性并發(fā)癥的預防 和治療仍缺乏有效措施。中醫(yī)認為，糖尿病屬于消渴病范疇，其病機是陰津虧損，燥熱內盛，陰虛為本，燥熱為豐不。，因此，益氣、養(yǎng)陰、清熱成為指導古今醫(yī)家治療“消渴”(糖尿病)的基本法則，古代醫(yī)藥文獻記載了許多中藥可以治療消渴病，而且研究表明中醫(yī)藥在糖尿病并發(fā)癥的治療上有一定的優(yōu)勢。高血糖病患者體內的胰島素是一種相對缺乏，血液中的葡萄糖容易堆積過多，最終導致高血糖癥。中藥降血糖作用的實驗研究已取得了較大的進展，并證實了多種中藥可通過促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性，影響胰島素受體，促進葡萄糖的吸收及糖原分解等途徑來發(fā)揮降低血糖的作用。本發(fā)明藥物組合物主要配料有:山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黃芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富鉻酵母、硬脂酸鎂。配方獨特、功效顯著，依據(jù)糖尿病人的發(fā)病機理，進行針對性調節(jié)、系統(tǒng)性調理，補益結合，有明顯的降糖作用。II型糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復雜疾病。β細胞分泌缺陷及胰島素抵抗是發(fā)病機制中兩個主要因素。肉桂提取物:肉桂降糖作用的藥理學機制主要是通過保護、刺激胰島β細胞而增加血清胰島素的含量；增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗能力，有助于體內葡萄糖的代謝；清除自由基，抗脂質過氧化；促進胰島素分泌，增加血清胰島素的含量。近年來從苦瓜的果實中分離出多種皂苷、蛋白質、生物堿、留類、萜類等，具有抗糖尿病、抗病毒及抗腫瘤等作用?？喙咸崛∥?從苦瓜果實和苦瓜子中分離出的苦瓜多肽能調節(jié)小腸刷狀緣膜囊對葡萄糖的攝取量并且刺激骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取，其機制與胰島素類似?？喙贤ㄟ^影響β細胞鈣離子與氫離子交換，從而擾亂細胞膜功能達到促進胰島素分泌。通過增加葡萄糖氧化 分解，激活葡萄糖代謝和抑制葡萄糖在腸道內的吸收，從而產生降糖作用。?？喙弦环矫嬉种铺钱惿P鍵酶產生降糖作用，另一方面通過活化旁路途徑的葡萄糖_6_磷酸脫氫酶而加強葡萄糖的氧化利用?？喙喜粌H可以提升小鼠糖耐量和胰島素耐量，而且還可調節(jié)胰島素受體磷酸化水平及其下游信號分子，從而改善機體胰島素抵抗。山茱萸的醇提取物不僅對四氧嘧啶和腎上腺素性糖尿病大鼠有明顯的降血糖作用，而且對鏈脲佐菌素(STZ)所形成的糖尿病大鼠也有類似作用，但對正常大鼠血糖無明顯影響。實驗表明:山茱萸粉劑、乙醚提取物及進一步分離的烏蘇酸均能明顯地降低血糖、尿糖、飲水量和排尿量，說明烏蘇酸是山茱萸抗糖尿病的活性成分.有報告指出，用大鼠副睪脂肪組織實驗發(fā)現(xiàn)山茱萸有胰島素樣作用.山茱萸鞣酸能抑制脂質過氧化，阻止脂肪分解，亦能抑制腎上腺素和腎上腺皮質激素促進脂肪分解的作用.
牛蒡子提取物可通過抑制α -葡萄糖苷酶活性起到降血糖作用。牛蒡提取物能顯著長時間的降低大鼠血糖，并提高對碳水化合物的耐受量。 糖尿病人70 %會在5年內發(fā)展為腎病損害。牛蒡子能抗腎病變，抑制尿蛋白的排泄的作用，對糖尿病腎病有一定的治療作用；另外它能抗菌、抗病毒、提高免疫力，糖尿病病友往往免疫力低下，容易外感，牛蒡子對此非常有益葛根素是豆科植物野葛根干燥根中異黃酮的主要成分。經(jīng)其多途徑、多靶點的溫和作用在臨床抗血小板黏附與聚集，改善血流變學狀態(tài)，擴張動脈血管，調節(jié)血脂，降血糖等方面體現(xiàn)了獨特而確定的療效。
葛根能降低四氧嘧啶和鏈脲佐菌素大鼠的血糖及糖化血紅蛋白，提高血清胰島素水平，葛根素還能增強組織細胞對胰島素的敏感性。葛根能阻斷β_腎上腺素受體對血管的收縮作用，擴張血管，減輕對抗胰島素激素(腎上腺素、糖皮質激素等)的作用，提高胰島素敏感性。還能夠改善微循環(huán)，降低全血黏度，提高細胞鈣-鎂-三磷酸腺苷酶活性，促進糖和胰島素跨膜運輸。黃芪益氣健脾，現(xiàn)代研究表明，黃芪對血糖有雙向調節(jié)作用，黃芪皂苷可通過促進胰島β細胞分泌胰島素發(fā)揮降血糖作用，黃芪多糖對糖尿病的心肌有保護作用。黃芪的活性成分黃芪多糖，可通過改善肝臟的內質網(wǎng)應激來減輕內質網(wǎng)損傷,增加糖原合成酶活性，增加胰島素信號蛋白合成量和活性，從而發(fā)揮抗糖尿病作用。中藥黃芪能增強和調整免疫反應效應，具有利尿消腫、防止或逆轉尿蛋白作用，能延緩腎臟組織的纖維化、硬化過程，對糖尿病腎病進展有一定的預防作用。黃芪治療糖尿病的最新研究表明，黃芪多糖是具有較強生物活性的大分子化合物，無論口服還是腹腔注射黃芪多糖，都能明顯降低遺傳性糖尿病小鼠的體重、血糖和胰島素抵抗指數(shù)，還能改善糖耐量異常，減少腹部脂肪，增加胰島素敏感性，但不影響胰島素分泌。三價鉻是最安全的人體必須微量元素之一，許多關于鉻對糖尿病作用的研究認為:微量元素鉻與糖尿病關系密切。鉻對糖代謝的作用主要是加強胰島素功能。在依賴胰島素的組織中，即使只有毫微量鉻的增加，胰島素功能就會明顯提高；鉻攝入不足，身體對胰島素的需求量會增高。三價鉻是葡萄糖耐量因子的中心活性成分。缺鉻是引起糖尿病、動脈粥樣硬化的病源性因素。缺鉻可以使糖耐量異常、胰島素親和力降低、β細胞敏感性降低、胰島素受體減少，血糖過高或過低。上述 異常在補鉻后可得到糾正。富鉻酵母可降低糖尿病患者的血糖，也可以改善其低血糖反應，具有對血糖的雙重調節(jié)作用，能有效控制糖尿病，消除葡萄糖耐量方面的異常現(xiàn)象。本發(fā)明所需的各種原料，規(guī)格均符合國家醫(yī)藥標準，可以從經(jīng)營相關產品的公司或生產廠家購買得到。本發(fā)明藥物組合物中的各組分均為純天然植物提取物，無配伍禁忌。本發(fā)明藥物組合物中各組分，按照本領域或常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜藥物制劑，例如可以是口服制劑，其中，所述的口服制劑包括但不限于片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿劑或滴丸劑等，優(yōu)選為膠囊劑。藥理學試驗結果表明，本發(fā)明藥物組合物能夠有效降糖、控糖。對動物無毒、副作用，服用安全。本發(fā)明藥物組合物的用法與用量:口服一日3次，每次2粒，也可以根據(jù)每個人的具體情況，口服一日2次，每次1-2粒，每粒含量0.45g。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。試驗材料:本發(fā)明所用到的原料有山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黃芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富鉻酵母和硬脂酸鎂。本發(fā)明所用到的原料藥均可從中藥提取物生產廠家及醫(yī)藥原料生產廠家或經(jīng)銷商處購買得到，原料藥規(guī)格復合國家標準，供貨商資質、證件齊全。實施例1膠囊劑的制備稱取各組分::山茱萸提取物110份、牛蒡子提取物105份、苦瓜提取物68份、黃芪提取物62份、葛根提取物53份、肉桂提取物55份、富鉻酵母8份、硬脂酸鎂5份?；靹颍b入0#膠囊，即得；每粒重0.45g。實施例2散劑劑的制備山茱萸提取物130份、牛蒡子提取物140份、苦瓜提取物95份、黃芪提取物80份、葛根提取物70份、肉桂提取物70份、富鉻酵母12份、硬脂酸鎂7份。將上述各組分混合均勻，包裝，即得，每袋裝量為900mg。實施例3顆粒劑的制備山茱萸提取物70份、牛蒡子提取物70份、苦瓜提取物50份、黃芪提取物40份、葛根提取物35份、肉桂提 取物40份、富鉻酵母6份、硬脂酸鎂3份。將上述各組分混合均勻，制成顆粒，包裝，即得，每袋裝量為900mg。用例I制備的本發(fā)明藥物組合物的膠囊劑進行降血糖功能的藥理學試驗。1.材料和方法1.1受試物:采用本發(fā)明實施例1所制備的膠囊劑，0.45g/粒。1.2實驗動物二級昆明種雌性小鼠，體重24_28g。由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供，合格證號:SCXK-(軍)2001-0010051423。1.3實驗動物飼養(yǎng)環(huán)境飼料由軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心提供，SPF級實驗動物房合格證號:醫(yī)動字第015號，室溫21.0-22.3 0C，相對濕度50-62 % 01.4劑量組選擇與受試物給予方式三個劑量組和一個模型對照組。三個劑量組劑量分別為人體推薦劑量的5倍、10倍、30 倍即 0.225g/kg.BW(低劑量)、0.45g/kg.BW(中劑量)、1.35g/kg.BW(高劑量)。分別稱取受試物1.125g、2.25g、6.75g，用蒸餾水配至100ml，作為低、中、高三個劑量組的受試物，模型對照組給予等量蒸餾水。同時設兩個正常動物組，分別給予高劑量受試物和蒸餾水。經(jīng)口給予受試物，灌胃量為20ml/kg.BW。1.5主要儀器與試劑四氧喃唳，購自美國Sigma公司Medisence Optium血糖儀，由美國雅培制藥有限公司生產。雅培(安妥)血糖試紙，由美國雅培制藥有限公司生產。1.6試驗方法
1.6.1降低空腹血糖實驗1.6.1.1 正常動物選用健康雌性小鼠20只，禁食5小時，取尾血測血糖值。依據(jù)血糖水平隨機分為2組，每組10只，分別為高劑量組、正常對照組。高劑量組給予受試物，正常劑量組給予蒸餾水，灌胃量:20ml/kg.BW，連續(xù)給予30天后禁食5小時，取尾血測空腹血糖值，比較兩組動物血糖值。1.6.1.2高血糖模型動物選用體重24g_28g的健康雌性小鼠禁食24小時后，尾靜脈給予四氧嘧啶40mg/kg(給予量10ml/kg.BW) ,6天后禁食5小時，取尾血測血糖值。血糖值在10mmol/L 25mmol/L為高血糖模型成功動物。依據(jù)血糖水平隨機分為4組，每組10只，分別為模型對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組。劑量組給予相應濃度的受試物，模型對照組給予蒸餾水，灌胃量:20ml/kg.BW，連續(xù)給予30天后禁食5小時，取尾血測空腹血糖值，比較各組動物血糖值及血糖下降百分率。血糖下降百分率=(實驗前血糖值-試驗后血糖值)/實驗前血糖值X 100%1.6.2耐糖量實驗實驗動物降低空腹血糖實驗(高血糖模型動物)。劑量組給予相應濃度的受試物，模型對照組給予蒸餾水，灌胃量:20ml/kg.BW，連續(xù)給予30天后禁食5小時，劑量組再給予相應濃度的受試物，模型對照組給予蒸餾水，20分鐘后經(jīng)口給予葡萄糖2.0g/kg，取尾血測定給葡萄糖后0、0.5、2小時的血糖值(O小時的血糖值可作為空腹血糖值)，計算模型對照組與劑量組組給予葡萄糖后各時間點血糖曲線下面積的變化，作為耐糖量觀察指標。
`
血糖曲線下面積=0.25X (O小時血糖值+4X0.5小時血糖值+3X2小時血糖值)1.7各組數(shù)據(jù)均采用3 3311.5 ( WINDOWS進行系統(tǒng)分析。其中正常動物采用T-檢驗，模型動物采用方差分析及兩兩檢驗，如方差不齊者采用數(shù)據(jù)轉換，轉換后仍不齊則米用秩和檢驗。2、結果2.1對實驗動物體重的影響:(見表1、2)表I受試物對正常小鼠體重的影響
動物數(shù)體重(g)~~P值
(g/kg.BW) (只)_初始_中期_結束_(g)_
正常對照組 0 26.1 + 1.1 33.7+1.9 38.6 + 2.2^I2J+Y2 ~~
高劑量組10 26.0±1.3 33.6±2.1 38.8±2.4 12.8±1.1 0.487表2受試物對高血糖模型小鼠體重的影響
動物數(shù)體重(g)± P值
(g/kg.BW)(只)初始中期結束(g)_
模型對照組 026.2 + 0.833.2 + 1.837.4 + 2.2Π.2+1.4
低劑量組1026.3±1.233.5±1.537.6±2.011.3±0.90.523
中劑量組1026.0±1.333.3±1.837.1 ±2.011.1 ±0.80.597
高劑量組1026.2±1.133.8 土 1.938.1 ±1.911.9±0.80.486
由表1、2可見，各劑量組動物增重與相應對照組相比，差異均無顯著性(P >
0.05)。說明受試物對正常小鼠及高血糖模型小鼠體重無明顯影響。2.2對正常小鼠空腹血糖的影響表3受試物對正常小鼠空腹血糖的影響(mmol/L)
權利要求
1.一種具有降血糖作用的藥物組合，其特征在于，包括以下組份:山茱萸提取物、牛蒡子提取物、苦瓜提取物、黃芪提取物、葛根提取物、肉桂提取物、富鉻酵母、硬脂酸鎂。
2.按照權利要求1的藥物組合，其特征在于，各組分組成:山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黃芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富鉻酵母4-13份、硬脂酸鎂2-8份。
3.按照權利要求2的藥物組合，其特征在于，各組分的重量份是:山茱萸提取物70-130份、牛蒡子提取物70-140份、苦瓜提取物50-95份、黃芪提取物40-80份、葛根提取物35-70份、肉桂提取物40-70份、富鉻酵母6-12份、硬脂酸鎂3-7份。
4.按照權利要求3藥物組合物，其特征在于，各組分的重量份是:山茱萸提取物100-115份、牛蒡子提取物85-120份、苦瓜提取物60-85份、黃芪提取物50-70份、葛根提取物40-65份、肉桂提取物45-65份、富鉻酵母7-9份、硬脂酸鎂4_6份。
5.權利要求2-4所述任何一種的藥物組合，其特征在于:加入制劑成型所需要的輔料或載體后，按照本領域常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜藥物制劑。
6.按照權利要求5的藥物組合，其特征在于:所述的藥物制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服液或糖漿劑。
7.按照權利要求5的 藥物組合，其特征在于:所述的藥物制劑是膠囊劑。
8.權利要求1-5所述任何一種的藥物組合在制備具有降血糖作用的藥物組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有降血糖作用的藥物組合，該藥物組合由以下重量份的各組分組成山茱萸提取物50-150份、牛蒡子提取物60-150份、苦瓜提取物40-110份、黃芪提取物35-90份、葛根提取物30-75份、肉桂提取物35-75份、富鉻酵母4-13份、硬脂酸鎂2-8份。本發(fā)明藥物組合加入制劑成型所需要的輔料或載體后，按照本領域常規(guī)制劑方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜藥物制劑。藥理學試驗結果表明，本發(fā)明藥物組合具有良好的降血糖的作用，對動物無毒、副作用，服用安全。
文檔編號A61P3/10GK103110697SQ20131003920
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月1日 優(yōu)先權日2013年2月1日
發(fā)明者王志文 申請人:北京潤康普瑞生物技術有限公司