專利名稱：一種阿司匹林脈沖釋放微丸和其制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿司匹林脈沖釋放微丸和其制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿司匹林是心血管類疾病的常用藥，具有巨大的消費(fèi)量。目前在我國(guó)，心腦血管疾病的發(fā)病率在逐年上升，在使用的藥物預(yù)防措施中，阿司匹林在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中均顯示出卓越的作用，可以降低心肌梗死、卒中的發(fā)病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林不僅在常規(guī)應(yīng)用中得到重視，同時(shí)在應(yīng)用范圍上也得到逐步擴(kuò)展。2010年10月22日的著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報(bào)道英國(guó)醫(yī)生18年的案例分析，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林可使患結(jié)腸癌幾率降低24%，死于結(jié)腸癌的幾率降低35% ;2006年AHA/ASA動(dòng)脈粥樣硬化事件一級(jí)預(yù)防的指南建議，阿司匹林應(yīng)長(zhǎng)期用于10年心血管事件危險(xiǎn)彡6% 10%的人群，以防止首次心腦血管事件的發(fā)生；美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2006指南推薦，2型糖尿病伴以下任一高危因素者應(yīng)用阿司匹林75 162mg/d—級(jí)預(yù)防心腦血管疾病。阿司匹林除了確切的療效，其經(jīng)濟(jì)效益也不容忽視，例如，阿司匹林治療避免I例心腦血管事件的綜合費(fèi)用為3，500英鎊，而使用降壓藥物、氯吡格雷或辛伐他汀避免I例事件花費(fèi)分別為阿司匹林的5. 28、17. 14和17. 54倍；并且對(duì)于心血管事件高?；颊?一級(jí)預(yù)防)和心血管疾病患者(二級(jí)預(yù)防)，單純使用阿司匹林和使用氯吡格雷加阿司匹林無(wú)顯著性差異，且氯吡格雷組出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于阿司匹林?，F(xiàn)有使用的阿司匹林制劑主要存在兩個(gè)問(wèn)題易水解產(chǎn)生水楊酸和造成胃腸道出血。
US4555399以乙基纖維素為主要包衣材料包覆阿司匹林的晶體,來(lái)避免阿司匹林晶體和胃腸道的直接接觸，使藥物緩慢溶出吸收，降低胃部藥物濃度局部過(guò)高的問(wèn)題，但是其對(duì)阿司匹林晶體的粒徑有限制要求。US 4049803報(bào)道阿司匹林具有許多水楊酸所沒(méi)有的藥理作用，且阿司匹林不可逆的抑制血栓素A2的合成，水楊酸只有很微弱的可逆作用，且發(fā)現(xiàn)加入少量的對(duì)乙酰胺基酚和咖啡因可以降低肝的首過(guò)效益，提高血液循環(huán)中的阿司匹林的濃度，提高抗凝血的作用，但是推薦阿司匹林使用劑量為684mg，易造成胃腸道潰瘍的發(fā)生，并且如果將阿司匹林和對(duì)乙酰胺基酚制粒壓片，將生成低共熔體。US5240917制備的阿司匹林透皮貼劑可以規(guī)避胃腸道的副作用，但是阿司匹林是親脂性藥物，很容易在皮下蓄積，向其他組織轉(zhuǎn)移很慢，使用者可能因體態(tài)的不同產(chǎn)生差異性。US4970081以丙烯酸類材料包衣的阿司匹林顆粒壓制片劑，通過(guò)將釋放速度控制在很低的水平，選擇性抑制血栓素A2的合成,但是Fitzgerald等人在研究論文(J PharmAnd Exp Therap, 1991, 259 (3) 1043-1049)中報(bào)道 50mg 阿司匹林以 5mg/h 或以 10mg/h 釋放，經(jīng)4次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)，雖然其對(duì)前列腺素的合成都沒(méi)有抑制作用，可控釋制劑對(duì)血栓素合成的抑制，但需經(jīng)14天后才能達(dá)到與速釋制劑相當(dāng)?shù)乃健?br> 涉及藥物阿司匹林的中國(guó)專利則更多地專注對(duì)現(xiàn)有制劑制備技術(shù)的革新和復(fù)方制劑的應(yīng)用，如 CN200410079335. 3，CN200510046724. 0 和 CN200910116234. I。US6627222,6991807報(bào)道脈沖給藥系統(tǒng)用于抗生素，可在很寬的時(shí)間窗內(nèi)保持藥物濃度處于最小抑菌濃度和最小中毒劑量之間，能很好降低微生物耐藥性的產(chǎn)生。該給藥系統(tǒng)包括一次速釋部分和多次遲釋部分，通過(guò)采用溶脹-脈沖的技術(shù)用于小兒咽喉感染的阿莫西林長(zhǎng)釋制劑已于2008年上市。EUDRAPULSE 是贏創(chuàng)(EVONlK)公司的專利技術(shù)產(chǎn)品，其通過(guò)內(nèi)層有機(jī)酸的存在，加速外層丙烯酸樹脂EUDRAGIT RL/RS膜破裂，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)脈沖給藥。劉芳等在研究論文(Journal of Controlled Release, 133 (2009), 119-124)中報(bào)道在部分中和的腸溶丙烯酸樹脂中加入有機(jī)酸可以加速EUDRAGIT L，S系列包衣膜的破裂，這種通過(guò)改變膜通透性的方式實(shí)現(xiàn)脈沖相較于其它脈沖技術(shù)最顯著的特點(diǎn)是エ藝條件的可變范國(guó)大。CN200710036317. 0將多次脈沖的概念應(yīng)用于緩釋目的，減少了給藥次數(shù)，提高病 人順應(yīng)性，而CN200780020039. 8將脈沖技術(shù)用于提高腎上腺素的體內(nèi)穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服了阿司匹林存在易水解不穩(wěn)定和造成胃腸道出血的問(wèn)題，而現(xiàn)有技術(shù)中ロ腔咀嚼片存在胃部與上消化道刺激問(wèn)題，腸溶片存在局部濃度過(guò)高問(wèn)題，緩釋制劑在體內(nèi)溶出時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致こ?；夂兔附庠黾佣档土丝寡ㄐЯΦ鹊娜毕荩峁┝?ー種局部藥物濃度不會(huì)過(guò)高、能降低體內(nèi)藥物的蓄積、改善患者的順應(yīng)性的阿司匹林脈沖釋放微丸、阿司匹林脈沖釋放制劑及其制備方法。本發(fā)明的阿司匹林脈沖釋放微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護(hù)層；所述的調(diào)節(jié)釋放層配方含有多元酸和/或其鹽、陰離子聚合物鹽、增塑劑和抗粘齊U，所述的陰離子聚合物鹽由下述方法制得將腸溶材料溶解，之后用堿中和至大于該腸溶材料溶解PH值0. I 3，即可；所述的保護(hù)層配方含有腸溶材料、增塑劑和抗粘劑；其中，所述的腸溶材料為下述材料中的任ー種所述的腸溶材料為在pH 4. 5 5. 5溶解的腸溶材料，即制得微丸I ;或者，所述的腸溶材料為在PH 6. 0 6. 5溶解的腸溶材料，即制得微丸II ;或者，所述的腸溶材料為在pH 7. 0 8. 0溶解的腸溶材料，即制得微丸III。本發(fā)明中，所述的阿司匹林脈沖釋放微丸的各層含量較佳的為空白丸芯9% 30 %、含有阿司匹林的藥物層9 % 30 %、隔離層I % 5 %，調(diào)節(jié)釋放層19 % 30 %，保護(hù)層39% 60%，百分比為各層占阿司匹林脈沖釋放微丸總量的質(zhì)量百分比。本發(fā)明中，所述的pH 4. 5 5. 5溶解的腸溶材料可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為聚こ烯鄰苯ニ甲酸酐醋酸酷(PVAP，溶解pH為5. O)、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸ニこ酯(HPMCP)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷(HPMCAS)AS-L、以及甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Ll00-55(溶解pH為5. 5)中的ー種或多種，更佳的為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Ll00-55。其中，使用上述腸溶材料制得的微丸適于在十二指腸部位給藥。本發(fā)明中，所述的pH 6 6. 5溶解的腸溶材料可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS) AS-M、甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Lloo與甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )sioo質(zhì)量比I : I的混合物(其溶解pH約6. 5)、以及甲基丙烯酸共聚物(Eudragit )Lloo (溶解pH為6. 0)中的一種或多種，更佳的為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) Lioo0其中，使用上述腸溶材料制得的微丸適于空腸部位給藥。本發(fā)明中，所述的pH 7 8溶解的腸溶材料可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) SlOO (溶解pH為7. 0)、和/或羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)AS-H，更佳的為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit ) S100。其中，使用上述腸溶材料制得的微丸適于回腸到結(jié)腸部位給藥。本發(fā)明中，所述的空白丸芯可選用本領(lǐng)域常規(guī)使用各種空白丸芯，較佳的為蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纖維素丸芯中的一種或多種。所述的空白丸芯粒徑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為0. Imm 0. 5mm,較佳的為0. 3mm 0. 5mm。本發(fā)明中，所述的藥物層是指本脈沖釋放制劑領(lǐng)域常規(guī)的包含活性藥物成分的藥 物層，一般含有藥物活性成分、粘合劑和穩(wěn)定劑。本發(fā)明所述的含有阿司匹林的藥物層配方較佳的含有藥物活性成分阿司匹林、粘合劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和崩解劑。其中，所述的藥物活性成分阿司匹林與粘合劑的質(zhì)量比較佳的為2 : I I : 2。其中，所述的含有阿司匹林的藥物層配方更佳的含有阿司匹林30% 50%、粘合劑40% 60%、穩(wěn)定劑1% 5%、表面活性劑1% 5%和崩解劑1% 5%，各成分占藥物層總量的質(zhì)量百分比。
其中，所述的粘合劑是指本領(lǐng)域常規(guī)所說(shuō)有助于藥物活性成分粘附、包覆于空白丸芯上的物質(zhì)，可按本領(lǐng)域常規(guī)使用選擇，較佳的為聚乙烯吡咯烷酮(又稱聚維酮)、羥丙甲纖維素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物(共聚維酮VA64)、聚乙烯醇、甲基纖維素和聚乙二醇中的一種或多種，更佳的為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲纖維素。其中，所述的穩(wěn)定劑可按本領(lǐng)域常規(guī)使用選擇，較佳的為有機(jī)酸，更佳的為硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸和琥珀酸中的一種或多種，進(jìn)一步更佳的為酒石酸和/或檸檬酸。其中，所述的表面活性劑可按本領(lǐng)域常規(guī)使用選擇，較佳的為吐溫80、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯和硬脂酸蔗糖酯中的一種或多種，較佳的為吐溫80和/或十_■燒基硫酸納。其中，所述的崩解劑可按本領(lǐng)域常規(guī)使用選擇，較佳的為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(又稱交聯(lián)聚維酮)、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，更佳的為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉鈉。其中，所述的含有阿司匹林的藥物層還可以含有本領(lǐng)域常規(guī)添加的各種其他添加劑如抗粘劑等和其他藥物活性物質(zhì)，只要其沒(méi)有拮抗作用或不顯著影響藥物層效果即可。其中，所述的含有阿司匹林的藥物層在本發(fā)明一較佳實(shí)例中由阿司匹林、粘合劑，穩(wěn)定劑和表面活性劑組成。各成分種類和含量均如前所述。本發(fā)明中，所述的隔離層是指能在藥物層與其他層之間形成屏障以免發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)。所述的隔離層為本領(lǐng)域常規(guī)使用隔離層，一般配方含有親水高分子材料和抗粘劑，較佳的含有親水高分子材料、抗粘劑和增塑劑，更佳的含有親水高分子材料80% 90%、抗粘劑5% 10%和增塑劑5% 10%，各成分占該隔離層總量的質(zhì)量百分比。其中，所述的親水高分子材料為本領(lǐng)域常規(guī)用于隔離層的材料，可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為聚こ烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、こ烯基吡咯烷酮こ酸こ烯醋共聚物(共聚維酮VA64)、聚こ烯醇、甲基纖維素和聚こニ醇中的ー種或多種，更佳的為羥丙基甲基纖維素、こ烯基吡咯烷酮こ酸こ烯醋共聚物和甲基纖維素中的ー種或多種，進(jìn)ー步更佳的為羥丙基甲基纖維素T3(通用商品系列)、羥丙基甲基纖維素T5和羥丙基甲基纖維素T6中的ー種或多種。其中，所述的抗粘劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為滑石粉、硬脂酸甘油酯和微粉娃膠中的ー種或多種，更佳的為滑石粉。其中，所述的增塑劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為聚こニ醇、檸檬酸三こ酷、こ酰基檸檬酸三こ酷、檸檬酸丁酷、聚山梨酷、ニ丁基癸ニ酸鹽、醋酸三甘酯和1，2_丙烯甘油中的ー種或多種，更佳的為聚こニ醇6000。其中，所述的隔離層還可以含有本領(lǐng)域常規(guī)添加的各種其他添加剤，只要其不顯著影響隔離層效果即可。本發(fā)明中，所述的調(diào)節(jié)釋放層配方含有多元酸和/或其鹽、陰離子聚合物鹽、增塑劑和抗粘劑，所述的陰離子聚合物鹽由下述方法制得將腸溶材料溶解，之后用堿中和至大于該腸溶材料溶解pH值0. I 3，即可。本發(fā)明所述的調(diào)節(jié)釋放層與阿司匹林脈沖釋放微丸其他各層之間的相互協(xié)同作用可加速PH依賴的保護(hù)層的溶解和破裂，實(shí)現(xiàn)脈沖釋放，進(jìn)ー步降低耐藥性產(chǎn)生概率利于提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。其中，所述的堿可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為氫氧化鈉。其中，所述的腸溶材料的種類如前所述。其中，所述的腸溶材料溶解的水的用量可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為控制所述調(diào)節(jié)釋放層配方材料總量為形成溶液質(zhì)量的5% 15%，更佳的為5% 10%;所述的堿在水溶液濃度較佳的為4wt% IOwt %的NaOH水溶液。其中，所述的調(diào)節(jié)釋放層配方較佳的含有10% 30%多元酸和/或其鹽、60% 80%陰離子聚合物鹽、5% 15%的增塑劑和5% 15%的抗粘劑，所述各成分為占調(diào)節(jié)釋放層總量的質(zhì)量百分比。其中，所述的多元酸和/或其鹽可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、磷酸鹽，硫酸鹽和碳酸鹽中的ー種或多種，更佳的為檸檬酸和/或磷酸鹽。其中，所述的增塑劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，具體可如前所述。其中，所述的抗粘劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，具體可如前所述。其中，所述的調(diào)節(jié)釋放層較佳的還含有滲透增強(qiáng)劑。所述的滲透增強(qiáng)劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，一般為親水小分子物質(zhì)，較佳的為氯化鈉、蔗糖、甘油、乳糖和微粉硅膠中的ー種或多種，更佳的為氯化鈉和/或微粉硅膠。本發(fā)明中，所述的保護(hù)層含有腸溶材料、增塑劑和抗粘劑。其中，所述的保護(hù)層配方各成分含量可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為腸溶材料70% 90%、增塑劑5% 25%和抗粘劑5% 15%，百分比為各成分占保護(hù)層總量的質(zhì)量百分比。其中，所述的增塑劑的含量更佳的為10% 25%，百分比為各成分占保護(hù)層總量的質(zhì)量百分比。其中，所述的保護(hù)層較佳的還含有滲透增強(qiáng)劑，其含量較佳的為1% 5%，百分比為各成分占保護(hù)層總量的質(zhì)量百分比。其中，所述的腸溶材料、增塑劑、抗粘劑和滲透增強(qiáng)劑的種類如前所述。本發(fā)明還涉及前述阿司匹林脈沖釋放制劑的制備方法包括下述步驟在流化床上將空白丸芯依次包覆前述的含有阿司匹林的藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護(hù)層，即可。本發(fā)明中，所述的流化床可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為底線噴流化床或切 線噴流化床。本發(fā)明中，所述的含有阿司匹林的藥物層包覆時(shí)一般按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，較佳的為按配方將藥物層各成分溶于水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑形成藥液噴于空白丸芯表面形成藥物層。其中，所述的水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑的用量可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳為控制藥物活性成分與粘合劑的質(zhì)量之和為所述藥液質(zhì)量的5% 30%，所述的常規(guī)有機(jī)溶劑較佳的為乙醇。本發(fā)明中，所述的隔離層包覆時(shí)一般按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，較佳的為方法為按配方將隔離層各成分溶于水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑形成溶液噴灑即可。其中，所述的水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑的用量可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳為控制粘合劑質(zhì)量為所述溶液體積的5% 20%。所述的常規(guī)有機(jī)溶劑較佳的為乙醇。本發(fā)明中，所述的調(diào)節(jié)釋放層包覆時(shí)一般按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，較佳的為按配方將所述腸溶材料混懸于水中，用堿的水溶液中和至目標(biāo)PH值(即陰離子聚合物鹽的制備，其具體條件如前所述，制得陰離子聚合物鹽的水溶液可直接使用)，加入所述的多元酸和/或其鹽，增塑劑和抗粘劑噴灑即可。本發(fā)明中，所述的保護(hù)層包覆時(shí)一般按本領(lǐng)域常規(guī)操作進(jìn)行，較佳的為按配方將所述腸溶包衣材料、抗粘劑和增塑劑溶于水和/或乙醇中配成包衣液噴灑即可。其中，所述的水和/或乙醇的用量可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳為控制腸溶包衣材料、抗粘劑和增塑劑的質(zhì)量之和為所述包衣液體積的5% 15%。本發(fā)明還涉及一種阿司匹林脈沖釋放制劑，其配方含有如前所述微丸I、微丸II和微丸III中的一種或多種。本發(fā)明中，當(dāng)同時(shí)含有前述三種微丸時(shí)，所述的微丸I、微丸II和微丸III的質(zhì)量比較佳的為2 : I : I I : I : 1，更佳的為2 : I : I。本發(fā)明中，所述的阿司匹林脈沖釋放制劑可按本領(lǐng)域常規(guī)，填充膠囊或壓片成藥。本發(fā)明中，所述的阿司匹林脈沖釋放制劑為膠囊時(shí)，將微丸按常規(guī)劑量裝入膠囊囊殼中即可。其中，所述的膠囊囊殼為本領(lǐng)域常規(guī)所述。本發(fā)明中，所述的阿司匹林脈沖釋放制劑為片劑時(shí)，一般含有阿司匹林脈沖釋放微丸，填充劑，干粘合劑和潤(rùn)滑劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員均知各輔料部分比例隨輔料的性質(zhì)而變化，所述的微丸與輔料的質(zhì)量比較佳的為5 : 5 3 : 7。其中，所述的填充劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉和磷酸氫鈣中的一種或多種，更佳的為微晶纖維素。
其中，所述的干粘合劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為聚維酮、聚こ烯基吡咯烷酮/こ酸こ烯酯和羥丙基甲基纖維素中的ー種或多種，更佳的為聚維酮。其中，所述的潤(rùn)滑劑可按本領(lǐng)域常規(guī)條件選擇，較佳的為聚こニ醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的ー種或多種，更佳的為聚こニ醇和/或硬脂酸。其中，所述的阿司匹林脈沖釋放制劑為片劑時(shí)，可按本領(lǐng)域常規(guī)制備，一般壓片硬度控制在80 100N，各部分輔料混合均勻后干法制?；驖穹ㄖ屏?，按比例與微丸混合均勻壓片，也可以粉末形式直接與微丸混合均勻后壓片。本發(fā)明的阿司匹林脈沖釋放制劑可用于預(yù)防或治療晝夜節(jié)律疾病的藥物中的應(yīng)用，如哮喘、關(guān)節(jié)炎、心絞痛；可用于需要多次脈沖給藥的方式來(lái)達(dá)到更好的治療效果或提高病人順應(yīng)性，特別適用于阿司匹林在體內(nèi)進(jìn)行保護(hù)。本發(fā)明所用試劑和原料除特殊說(shuō)明外均市售可得。 在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明中上述的各技術(shù)特征的優(yōu)選條件可以任意組合得到本發(fā)明較佳實(shí)例。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在干本發(fā)明的阿司匹林脈沖釋放微丸及其制劑具有良好的多分散性和巨大的表面積可保證制劑體內(nèi)外的相關(guān)性和較快的溶出速率，同時(shí)良好的劑量分割不會(huì)產(chǎn)生局部濃度過(guò)高問(wèn)題，降低因此而產(chǎn)生的胃腸道出血和潰瘍，并且能夠在整個(gè)腸道實(shí)現(xiàn)藥物活性成分的多次脈沖釋放，可縮短阿司匹林溶出與吸收時(shí)間的時(shí)程進(jìn)而減少吸收前體內(nèi)的降解，有利于提高阿司匹林生物利用度和改善抗血栓的效果，降低體內(nèi)藥物的蓄積，改善患者的順應(yīng)性，降低患者用藥的成本。


圖I為實(shí)施例I制得的阿司匹林脈沖釋放制劑的結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為實(shí)施例I制備微丸I，II和III的溶出釋放曲線。圖3為實(shí)施例2膠囊的體外溶出曲線圖。圖4為實(shí)施例2膠囊的時(shí)間-pH變化曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)ー步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。下述實(shí)施例中各原料來(lái)源羥丙基甲基纖維素T3 :泰安瑞泰纖維素有限公司 ’聚こ烯吡咯烷酮 PVP:美國(guó) ISP 公司；Eudragit L 30D-55、Eudragit L 100、Eudragit SlOO 德國(guó) Degussa 公司；PVAP，Sureteric ，Opadry amb:卡樂(lè)康公司實(shí)施例I表I實(shí)施例I阿司匹林脈沖釋放微丸各層原料成分比例
權(quán)利要求
1.一種阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的阿司匹林脈沖釋放微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護(hù)層； 所述的調(diào)節(jié)釋放層配方含有多元酸和/或其鹽、陰離子聚合物鹽、增塑劑和抗粘劑，所述的陰離子聚合物鹽由下述方法制得將腸溶材料溶解，之后用堿中和至大于該腸溶材料溶解pH值0. I 3，即可； 所述的保護(hù)層配方含有腸溶材料、增塑劑和抗粘劑； 其中，所述的腸溶材料為下述材料中的任一種所述的腸溶材料為在pH4. 5 5. 5溶解的腸溶材料，即制得微丸I ;或者，所述的腸溶材料為在PH 6. 0 6. 5溶解的腸溶材料，即制得微丸II ;或者，所述的腸溶材料為在pH 7. 0 8. 0溶解的腸溶材料，即制得微丸III。
2.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的阿司匹林脈沖釋放微丸的各層含量為空白丸芯9% 30%、含有阿司匹林的藥物層9% 30%、隔離層I % 5 %，調(diào)節(jié)釋放層19 % 30 %，保護(hù)層39 % 60 %，百分比為各層占阿司匹林脈沖釋放微丸總量的質(zhì)量百分比。
3.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的pH4. 5 5. 5溶解的腸溶材料為聚乙烯鄰苯二甲酸酐醋酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯AS-L、以及甲基丙烯酸共聚物L(fēng)100-55中的一種或多種；所述的pH 6 6. 5溶解的腸溶材料為醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯AS-M、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)lOO與甲基丙烯酸共聚物SlOO質(zhì)量比I : I的混合物、以及甲基丙烯酸共聚物L(fēng)lOO中的一種或多種；所述的pH 7 8溶解的腸溶材料為甲基丙烯酸共聚物SlOOjP /或羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯AS-H。
4.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的空白丸芯為蔗糖丸芯、淀粉丸芯和微晶纖維素丸芯中的一種或多種；所述的空白丸芯粒徑為0. Imm .0.5mm,較佳的為 0. 3mm 0. 5mm。
5.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的含有阿司匹林的藥物層配方含有藥物活性成分阿司匹林、粘合劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和崩解劑；其中，所述的藥物活性成分阿司匹林與粘合劑的質(zhì)量比為2 : I I : 2。
6.如權(quán)利要求5所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的含有阿司匹林的藥物層配方含有阿司匹林30 % 50 %、粘合劑40 % 60 %、穩(wěn)定劑I % 5 %、表面活性劑1% 5%和崩解劑1% 5%，各成分占藥物層總量的質(zhì)量百分比；所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物、聚乙烯醇、甲基纖維素和聚乙二醇中的一種或多種；所述的穩(wěn)定劑為硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸和琥珀酸中的一種或多種；所述的表面活性劑為吐溫80、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯和硬脂酸蔗糖酯中的一種或多種；所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉和羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的隔離層配方含有親水高分子材料和抗粘劑，較佳的含有親水高分子材料、抗粘劑和增塑劑，更佳的含有親水高分子材料80% 90%、抗粘劑5% 10%和增塑劑5% 10%，各成分占該隔離層總量的質(zhì)量百分比。
8.如權(quán)利要求7所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的親水高分子材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯醋共聚物、聚乙烯醇、甲基纖維素和聚乙二醇中的一種或多種，較佳的為羥丙基甲基纖維素T3、羥丙基甲基纖維素T5和羥丙基甲基纖維素T6中的一種或多種；所述的抗粘劑為滑石粉、硬脂酸甘油酯和微粉娃膠中的一種或多種；所述的增塑劑為聚乙二醇、朽1檬酸三乙酯、乙?；?檬酸三乙酯、朽1檬酸丁酯、聚山梨酯、二丁基癸二酸鹽、醋酸三甘酯和1，2_丙烯甘油中的一種或多種，較佳的為聚乙二醇6000。
9.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的調(diào)節(jié)釋放層中所述的陰離子聚合物鹽的制備方法中，所述的堿為氫氧化鈉；所述的腸溶材料如權(quán)利要求3所述；所述腸溶材料溶解的水的用量為控制所述調(diào)節(jié)釋放層配方材料總量為形成溶液質(zhì)量的5% 15%，較佳的為5% 10% ;所述的堿在水溶液濃度為4wt% IOwt%。
10.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的調(diào)節(jié)釋放層配方含有10% 30%多元酸和/或其鹽、60% 80%陰離子聚合物鹽、5% 15%的增塑劑和5% 15%的抗粘劑，所述各成分為占調(diào)節(jié)釋放層總量的質(zhì)量百分比；其中，所述的多元酸和/或其鹽為硫酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、磷酸鹽，硫酸鹽和碳酸鹽中的一種或多種；所述的增塑劑如權(quán)利要求8所述；所述的抗粘劑如權(quán)利要求8所述。
11.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的調(diào)節(jié)釋放層還含有滲透增強(qiáng)劑；所述的滲透增強(qiáng)劑為氯化鈉、蔗糖、甘油、乳糖和微粉硅膠中的一種或多種。
12.如權(quán)利要求I所述的阿司匹林脈沖釋放微丸，其特征在于所述的保護(hù)層配方為腸溶材料70% 90%、增塑劑5% 25%和抗粘劑5% 15%，百分比為各成分占保護(hù)層總量的質(zhì)量百分比；所述的增塑劑的含量較佳的為10% 25% ;所述的腸溶材料如權(quán)利要求3所述；所述的增塑劑如權(quán)利要求8所述；所述的抗粘劑如權(quán)利要求8所述；所述的保護(hù)層較佳的還含有滲透增強(qiáng)劑；其中，所述的滲透增強(qiáng)劑的含量為1% 5%，百分比為占保護(hù)層總量的質(zhì)量百分比；所述的滲透增強(qiáng)劑如權(quán)利要求11所述。
13.—種如權(quán)利要求I 12任一項(xiàng)所述的阿司匹林脈沖釋放制劑的制備方法，其特征在于其包括下述步驟在流化床上將空白丸芯依次包覆含有阿司匹林的藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護(hù)層，即可。
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的流化床為底線噴流化床或切線噴流化床； 所述的含有阿司匹林的藥物層包覆時(shí)為按配方將藥物層各成分溶于水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑形成藥液噴于空白丸芯表面形成藥物層；其中，所述的水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑的用量為控制藥物活性成分與粘合劑的質(zhì)量之和為所述藥液質(zhì)量的5% 30% ;所述的常規(guī)有機(jī)溶劑為乙醇； 所述的隔離層包覆時(shí)為按配方將隔離層各成分溶于水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑形成溶液噴灑即可；其中，所述的水和/或常規(guī)有機(jī)溶劑的用量為控制粘合劑質(zhì)量為所述溶液體積的5% 20% ;所述的常規(guī)有機(jī)溶劑為乙醇； 所述的調(diào)節(jié)釋放層層包覆時(shí)為按配方將陰離子聚合物鹽水溶液中加入所述的多元酸和/或其鹽，增塑劑和抗粘劑噴灑即可； 所述的保護(hù)層包覆時(shí)為按配方將所述腸溶包衣材料、抗粘劑和增塑劑溶于水和/或乙醇中配成包衣液噴灑即可；其中，所述的水和/或乙醇的用量為控制腸溶包衣材料、抗粘劑和增塑劑的質(zhì)量之和為所述包衣液體積的5% 15%。
15.一種阿司匹林脈沖釋放制劑，其特征在于所述的阿司匹林脈沖釋放制劑配方含有權(quán)利要求I 12所述的微丸I、微丸II和微丸III中的一種或多種；其中，當(dāng)同時(shí)含有三種微丸時(shí)，所述的微丸I、微丸II和微丸III的質(zhì)量比為2 : I : I I : I : 1，較佳的為2 : I : I。
16.如權(quán)利要求15所述的阿司匹林脈沖釋放制劑，其特征在于所述的阿司匹林脈沖釋放制劑為填充膠囊或壓片成藥。
全文摘要
本發(fā)明公開阿司匹林脈沖釋放微丸和其制劑及其制備方法。該微丸由內(nèi)到外依次包括空白丸芯、含有阿司匹林的藥物層、隔離層、調(diào)節(jié)釋放層和保護(hù)層；該調(diào)節(jié)釋放層含有多元酸和/或其鹽、陰離子聚合物鹽、增塑劑和抗粘劑，該陰離子聚合物鹽由下述方法制得將腸溶材料溶解，之后用堿中和至大于該腸溶材料溶解pH值0.1～3；該保護(hù)層含有腸溶材料、增塑劑和抗粘劑；該腸溶材料為下述材料中的任一種在pH 4.5～5.5溶解的腸溶材料，即制得微丸I；在pH 6.0～6.5溶解的腸溶材料，即制得微丸II；或者，在pH 7.0～8.0溶解的腸溶材料，即制得微丸III。該制劑局部藥物濃度不會(huì)過(guò)高、能降低體內(nèi)藥物的蓄積、改善患者的順應(yīng)性、提高體內(nèi)穩(wěn)定性從而提高生物利用度和抗血栓效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102764243SQ20111011739
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月6日
發(fā)明者任麒, 孟建強(qiáng) 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 上海浦力膜制劑輔料有限公司