專利名稱：含硼的小分子的制作方法
含硼的小分子
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00680053619. 2、申請(qǐng)日為2006年8月16日、發(fā)明名稱為“含硼的小分子”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)是2006年2月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/357，687的部分繼續(xù)申請(qǐng)，該專利申請(qǐng)與2005年2月16提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/654，060有關(guān)，為所有目的通過(guò)參考將該臨時(shí)專利申請(qǐng)以其全部?jī)?nèi)容并入本文。
背景技術(shù)：
稱作指甲和/或甲周感染的指甲和蹄感染在皮膚病學(xué)中表現(xiàn)出嚴(yán)重的問(wèn)題。這些指甲和/或甲周感染可以因諸如真菌、病毒、酵母、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)之類的來(lái)源導(dǎo)致。甲癬是這些嚴(yán)重的指甲和/或甲周感染的實(shí)例并且因至少一種真菌導(dǎo)致。目前對(duì)指甲和/或甲周感染的治療一般屬于三類藥物的全身給藥；手術(shù)除去全部或部分指甲或甲周，隨后局部治療暴露的組織；或局部施用常用的霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑或溶液劑，其中通常包括使用繃帶將這些劑型原位保持在指甲或甲周上。所有這些手段均存在主要的缺陷。下面的討論特別涉及與目前治療指甲和/或甲周抗真菌感染相關(guān)的缺陷。
長(zhǎng)期全身(口服)給予抗真菌藥治療甲癬通常需要在甲床內(nèi)產(chǎn)生治療作用。例如， 使用抗真菌化合物特比萘芬口服治療一般需要給予200-400毫克/天，持續(xù)12周，此后才能實(shí)現(xiàn)任何明顯的治療有益性。這種長(zhǎng)期、高劑量全身療法可存在顯著的不良作用。例如， 已經(jīng)報(bào)導(dǎo)特比萘芬具有肝毒性作用并且因?qū)ΣG丸的不良作用而降低血液中睪酮水平?；颊叩囊缽男砸蛉绱碎L(zhǎng)期療法，尤其是那些包括嚴(yán)重不良作用的療法而存在問(wèn)題。此外，這類長(zhǎng)期口服療法不便于治療患有蹄部真菌感染的馬或其它反芻動(dòng)物。因此，與非腸胃治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因其應(yīng)用和患者明顯的不配合而產(chǎn)生明顯的局限。
手術(shù)除去全部或部分指甲或甲周，隨后局部治療也存在嚴(yán)重的缺陷。與手術(shù)相關(guān)的疼痛和不適感以及不理想的指甲或甲床美容外觀代表了明顯的問(wèn)題，特別是對(duì)身體外觀更敏感的患者而言。一般而言，這類治療對(duì)諸如馬這類反芻動(dòng)物是不現(xiàn)實(shí)的。
局部療法也存在明顯的問(wèn)題。局部劑型，諸如霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑等無(wú)法保持藥物與受感染區(qū)域緊密接觸治療有效時(shí)間期限?？噹в糜趪L試使藥物貯器保持固定以便促進(jìn)藥物的吸收。然而，繃帶厚、笨拙、麻煩并且一般使得患者的依從性差。
還研發(fā)了形成局部抗真菌溶液的親水性和疏水性薄膜。這些劑型在藥物與指甲之間提供了改善的接觸。用于真菌感染治療的局部制劑主要試圖通過(guò)跨過(guò)或經(jīng)指甲擴(kuò)散將藥物遞送至靶部位(受感染的甲床)。
指甲在化學(xué)組成和滲透性方面比角質(zhì)層更類似于毛發(fā)。氮是指甲的主要成分，從而證明了指甲的蛋白質(zhì)屬性。發(fā)育成熟的指甲的總脂質(zhì)含量為0.1-1.0%，而角質(zhì)層脂質(zhì)約為10% w/w。指甲的厚度為角質(zhì)層的100-200倍，并且對(duì)結(jié)合和保持抗真菌藥具有極高的親和力和能力。因此，幾乎沒(méi)有任何藥物(如果有的話)穿透通過(guò)指甲到達(dá)靶部位。由于這些原因，用于真菌感染的局部療法一般無(wú)效。45
本領(lǐng)域眾所周知稱作穿透或滲透促進(jìn)劑的化合物可產(chǎn)生皮膚或其它身體膜對(duì)藥物活性劑的滲透性增加。這種增加的滲透性使得藥物通過(guò)皮膚滲透并且進(jìn)入血流的速度增加。滲透促進(jìn)劑成功地克服了藥物活性劑通過(guò)皮膚的不滲透性。然而，皮膚的薄角質(zhì)層比指甲更易于穿透，所述的薄角質(zhì)層約為10-15個(gè)細(xì)胞厚度，并且它是通過(guò)細(xì)胞從基底層遷移到皮膚表面而自然形成的。此外，尚未證實(shí)已知的滲透促進(jìn)劑可用于有利于藥物通過(guò)指甲組織遷移。
已經(jīng)證實(shí)用于控制細(xì)菌和真菌感染的包含8-羥基喹啉和烷基苯磺酸的金屬螯合物的抗微生物組合物因親脂性基團(tuán)穿透微細(xì)胞脂類層的能力增加而有效。然而，這些化合物無(wú)法有效增加攜帶抗真菌藥物活性劑通過(guò)皮膚的角質(zhì)化層或角質(zhì)層的能力。美國(guó)專利US 4，602，OlLffest 等，1986 年 7 月 22 日；美國(guó)專利 US4, 766，113, West 等，1988 年 8 月 23 日。
因此，本領(lǐng)域中對(duì)可有效穿透指甲的化合物存在需求。本領(lǐng)域中還對(duì)可有效治療指甲和/或甲周感染的化合物存在需求。本發(fā)明解決了這些和其它需求。
氨基酰-tRNA合成酶(ARS)是一族必需酶，其將氨基酸連接至tRNA的3’末端腺苷端，然后已載有氨基酸的tRNA被將mRNA翻譯成合成蛋白質(zhì)的翻譯機(jī)利用。盡管存在少數(shù)例外，例如在革蘭氏陽(yáng)性菌和古細(xì)菌(archaea)中，但大多數(shù)生物對(duì)于每種氨基酸具有至少一種ARS。在真核生物的情況中，它們具有兩種ARS，一種集中在胞質(zhì)，而另一種ARS集中在細(xì)胞器。如下文所概述的，ARS催化兩種反應(yīng)，第一種反應(yīng)用ATP使氨基酸腺苷?；?， 接著其轉(zhuǎn)移至tRNA末端腺苷的2’ -或3’ -羥基。
氨基酸(AA)+ATP— AA-AMP+PPi ；
AA-AMP+tRNA — tRNA-AA+AMP
根據(jù)它們的晶體結(jié)構(gòu)，該家族的20種ARS分為兩種不同的結(jié)構(gòu)類型。具有Rossman 樣折疊的I型包括針對(duì)下列氨基酸的ARS-精氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、異亮氨酸、 亮氨酸、賴氨酸(在古細(xì)菌和一些細(xì)菌中)、纈氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和酪氨酸。II型ARS 包括針對(duì)以下氨基酸的酶丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、組氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸。ARS介導(dǎo)的反應(yīng)是確保正確的氨基酸被裝料到其關(guān)連tRNA的特異性的主要關(guān)卡。因?yàn)橐恍┌被岬膮^(qū)別僅在于單個(gè)亞甲基，例如纈氨酸和異亮氨酸，所以推測(cè)合成反應(yīng)的特異性單獨(dú)不能解釋所觀察到的tRNA裝料的體內(nèi)精確性。合成活性位點(diǎn)應(yīng)能夠?qū)⒉皇顷P(guān)連氨基酸相近類似物的氨基酸排除，但類似的氨基酸具有更大的問(wèn)題。 因此，為了增加特異性，必須進(jìn)行校正和編輯。至今已顯示9種ARS具有編輯機(jī)制，該機(jī)制顯著減少錯(cuò)配tRNA的頻率。已顯示針對(duì)下列氨基酸的酶具有編輯活性-丙氨酸、異亮氨酸、 亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、蘇氨酸和纈氨酸。這些ARS能夠水解不正確腺苷?；陌被酇A-AMP (轉(zhuǎn)移前編輯)或不正確載有氨基酸的tRNA (轉(zhuǎn)移后編輯)。至今，異亮氨酰、亮氨酰和纈氨酰-tRNA合成酶具有表征最好的編輯機(jī)制；已顯示插入合成結(jié)構(gòu)域中的被稱為連接多肽I(CPl)的附加結(jié)構(gòu)域含有編輯活性位點(diǎn)。這位于離合成活性位點(diǎn)超過(guò)25人，這提示腺苷?；陌被嶂虚g體和粘連至tRNA的3’端的氨基酸二者都必須從合成結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)移到將被校正的反應(yīng)的編輯位點(diǎn)。據(jù)推測(cè)，載有氨基酸的tRNA 的3’端以類似于DNA聚合酶的校正機(jī)制的方式易位。關(guān)于腺苷?；陌被岬囊孜恢跎?。在甲硫氨酸和半胱氨酸ARS酶中也存在類似的CPl結(jié)構(gòu)域，但它比在纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸酶中發(fā)現(xiàn)的更小。盡管在II型ARS中缺乏CPl-樣結(jié)構(gòu)域的直接同系物，但已在針對(duì)脯氨酸和蘇氨酸的酶中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的編輯結(jié)構(gòu)域。盡管編輯對(duì)確保tRNA的正確裝料是重要的，但是對(duì)于生存力它不是必需的，并且不是載有氨基酸的tRNA的合成所必需的。例如，在大腸桿菌(Escherichia coli)中,其中異亮氨酰-tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域中的10 個(gè)氨基酸被裝料至丙氨酸，導(dǎo)致的突變體仍能有存活力，盡管它確實(shí)具有許多多效效應(yīng)，包括顯著的細(xì)胞生長(zhǎng)缺陷。
盡管在人、細(xì)菌和真菌ARS之間具有顯著的同源性，但是存在許多被開(kāi)發(fā)為抗感染劑的化合物。最值得注意的ARS抑制劑的實(shí)例是商業(yè)抗生素莫匹羅星(假單胞菌酸)，它以商標(biāo)百多邦銷售。莫匹羅星特異性地抑制細(xì)菌異亮氨酰-tRNA合成酶，但其對(duì)抗人同系物的活性低1000倍。莫匹羅星與合成活性位點(diǎn)特異性結(jié)合，并且對(duì)該藥耐藥的突變體在亮氨酰-tRNA合成酶的合成結(jié)構(gòu)域中具有突變。同樣，reveromycin A抑制真核生物的異亮氨酰-tRNA合成酶釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)耐藥突變體在合成結(jié)構(gòu)域中具有突變。到目前為止所有開(kāi)發(fā)比莫匹羅星更好的ARS抑制劑，一種異亮氨酸腺苷酸類似物， 都依賴于抑制合成反應(yīng)。
因?yàn)橄惹罢J(rèn)為它不是合成載有氨基酸的tRNA所必需的,所以認(rèn)為tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域不是一個(gè)有希望的藥物開(kāi)發(fā)的靶。來(lái)自ARS編輯結(jié)構(gòu)域的突變分析的數(shù)據(jù)趨向于提示，編輯機(jī)制的抑制僅導(dǎo)致錯(cuò)載氨基酸的tRNA的增加并且不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有效對(duì)抗tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域并對(duì)其具有特異性化合物將提供新的一類抗微生物治療劑以增加目前在用藥劑的貯存的途徑。非常令人意外的是，本發(fā)明提供了這類化合物和使用這些化合物的方法。發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.具有根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物具有式(IX)的結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的R1和R2各自是選自如下的成員H、被取代的或未被取代的甲基、被取代的或未被取代的乙基、被取代的或未被取代的丙基、被取代的或未被取代的異丙基、被取代的或未被取代的丁基、被取代的或未被取代的叔丁基、被取代的或未被取代的苯基和被取代的或未被取代的芐基；并且其中R1和R2與它們所結(jié)合的原子一起可任選形成選自如下的成員被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)己烷和被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)庚烷。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述的R1和R2與它們所結(jié)合的原子一起形成選自如下的成員二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的四甲基二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的苯基二氧硼雜環(huán)戊烷、二氧硼雜環(huán)己烷、二甲基二氧硼雜環(huán)己烷和二氧硼雜環(huán)庚烷。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Zl是選自如下的成員
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的P是H并且櫨是選自如下的成員甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、節(jié)基禾口氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R9a、R1^R11InRM是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、 被取代或未被取代的苯基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈钠S基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆酋；?、被取代或未被取代的噻吩磺酰基、被取代或未被取代的吡啶磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈泥奏せ酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈幕酋０被?、被取代或未被取代的苯基亞磺酰基、被取代或未被取代的芐基亞磺酰基、被取代或未被取代的苯基甲基亞磺酰基、被取代或未被取代的噻吩亞磺酰基、被取代或未被取代的吡啶亞磺?；?、被取代或未被取代的嘧啶亞磺?；?、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲?；捅蝗〈蛭幢蝗〈倪哙夯?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R9a、R10a>R11IP R 是獨(dú)立地選自以下的成員H、 氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨甲酰基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、 哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基)苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基_、1-乙氧羰基甲基_、1-乙氧羰基_、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代_、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；?、乙酰氨基、3-(苯硫基)-1Η-吲哚-1-基、3-(2-氰基乙硫基)-1Η-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、 3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R9a是H并且是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述的化合物是選自如下的成員
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述的化合物是選自如下的成員
12.具有根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述的化合物具有根據(jù)式(Xa)的結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述的R1和R2各自是選自如下的成員H、甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基和芐基；并且其中R1和R2與它們所結(jié)合的原子一起可任選形成選自如下的成員被取代或未被取代的被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)己烷，以及被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)庚烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中X是選自碘和溴的成員。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述的鏟和R4a各自是選自如下的成員H、甲基、 乙基、丙基、丁基、苯基、節(jié)基禾口氰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述的R9a、R1(la、Rlla和Rm是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、 被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、 被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、 被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、被取代或未被取代的苯基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈钠S基磺?；?、被取代或未被取代的苯基甲基磺酰基、被取代或未被取代的噻吩磺?；?、被取代或未被取代的吡啶磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶磺?；?、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的苯基亞磺?；?、被取代或未被取代的芐基亞磺酰基、被取代或未被取代的苯基甲基亞磺?；?、被取代或未被取代的噻吩亞磺?；?、被取代或未被取代的吡啶亞磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶亞磺酰基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲?；捅蝗〈蛭幢蝗〈倪哙夯?。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述的R9a、R1(la、Rlla和Rm是獨(dú)立地選自以下的成員H、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨甲?；?、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基) 苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基-、1-乙氧羰基甲基-、1-乙氧羰基-、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代-、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；?、乙酰氨基、3-(苯硫基)-1Η-吲哚-1-基、3-(2-氰基乙硫基)-1Η-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、 3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R9a是H并且是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是選自如下的成員
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中所述化合物的結(jié)構(gòu)是選自如下的成員
22.具有根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
25.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
26.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的儼、1 1(\1^和Rm是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、 被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、 被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、 被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、被取代或未被取代的苯基磺?；?、被取代或未被取代的節(jié)基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈泥绶曰酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈倪拎せ酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈泥奏せ酋；?、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的苯基亞磺?；?、被取代或未被取代的芐基亞磺酰基、被取代或未被取代的苯基甲基亞磺酰基、被取代或未被取代的噻吩亞磺酰基、被取代或未被取代的吡啶亞磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶亞磺酰基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的焼基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲?；捅蝗〈蛭幢蝗〈倪哙夯?br> 27.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R9a、Ri^R11IPRM是獨(dú)立地選自以下的成員H、
28.根據(jù)權(quán)利要求的化合物27，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
29.根據(jù)權(quán)利要求觀的化合物，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
30.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的L是選自如下的成員被取代或未被取代的腺嘌呤、被取代或未被取代的鳥(niǎo)嘌呤、被取代或未被取代的胞苷、被取代或未被取代的尿嘧啶，以及被取代或未被取代的胸腺嘧啶。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中L是腺嘌呤。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)是選自如下的成員
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中所述的Al是tRNA或tRNA—部分的核酸序列，并且所述的t-RNA的序列是選自SEQ ID N018-62的成員。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中所述的tRNA，或tRNA的所述部分是亮氨酰tRNA。
35.權(quán)利要求22的化合物，它還包含tRNA合成酶，其中所述的化合物與所述tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域非共價(jià)鍵結(jié)合。
36.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物存在于微生物中，條件是所述微生物不是選自如下微生物的成員釀酒酵母、黑曲霉、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、出芽短柄霉、 茄病鐮孢、嗜松青霉、短柄帚霉、Str印to vert i c i 11 ium waksman i i、互格鏈格孢、臘葉枝孢、莖點(diǎn)屬紫色桿菌、Stemphylium dentriticum、白色假絲酵母、大腸桿菌和Gliocladium roseum。
37.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物存在于真菌中，條件是所述真菌中不是選自如下真菌的成員釀酒酵母、黑曲霉、出芽短柄霉、茄病鐮孢、Pepicillium pinophylum,短柄帚霉、互格鏈格孢、臘葉枝孢、莖點(diǎn)屬紫色桿菌、Stemphylium dentriticum、白色假絲酵母禾口 Gliocladium roseum。
38.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物存在于選自如下的成員中皮真菌、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、表皮癬菌屬物種和酵母樣真菌。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中所述的微生物是選自發(fā)癬菌屬物種的成員。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中所述的微生物是選自深紅色發(fā)癬菌和須發(fā)癬菌的成員O
41.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物存在于人或動(dòng)物中。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述的化合物存在于微生物中，該微生物存在于人的甲組分中，或動(dòng)物的甲、蹄或角組分中。
43.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的化合物存在于選自如下的成員中皮真菌、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、表皮癬菌屬物種和酵母樣真菌。
44.權(quán)利要求36的化合物，其中所述的微生物是選自發(fā)癬菌屬物種的成員。
45.權(quán)利要求44的化合物，其中所述的微生物是選自深紅色發(fā)癬菌和須發(fā)癬菌的成員O
46.殺滅存在于人甲組分中的微生物或抑制其生長(zhǎng)的方法，其中所述的人甲組分包含甲板，該方法包括在足以使所述化合物穿透所述甲板的條件下，使所述甲板的背側(cè)層與能夠穿透所述甲板并接觸所述微生物的化合物接觸，從而殺滅所述微生物或抑制其生長(zhǎng)； 其中所述的化合物對(duì)抗所述微生物的MIC小于16 μ g/mL ； 所述化合物的分子量在約100和200Da之間； 所述化合物的log P值在約1. 0和約2. 6之間； 所述化合物的水溶解度大于約0. lmg/mL。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述的化合物包括含硼的化合物。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中R9a、Ri^R11IPRM是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、 被取代或未被取代的苯基磺酰基、被取代或未被取代的芐基磺酰基、被取代或未被取代的苯基甲基磺酰基、被取代或未被取代的噻吩磺?；?、被取代或未被取代的吡啶磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶磺酰基、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的苯基亞磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈钠S基亞磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆鶃喕酋；?、被取代或未被取代的噻吩亞磺酰基、被取代或未被取代的吡啶亞磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶亞磺酰基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲?；捅蝗〈蛭幢蝗〈倪哙夯?。
50.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中R9a、R10a、Rlla和RM是獨(dú)立地選自以下的成員:H、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨其中B是硼；甲?；?、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、 哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基)苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基-、1-乙氧羰基甲基-、1-乙氧羰基_、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌唆-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代-、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；⒁阴０被?、3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、 3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中R9a是H并且RM是H。
52.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述的化合物是1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
53.治療由存在于人甲組分中的微生物引起的疾病的方法，其中所述的人甲組分包含甲板，該方法包括在足以使所述化合物穿透所述甲板并治療所述疾病的條件下，使所述甲板的背側(cè)層與能夠穿透所述甲板并接觸所述微生物的化合物接觸，從而治療所述的疾??；其中所述的化合物對(duì)抗所述微生物的MIC小于16 μ g/mL ；所述化合物的分子量在約100和200Da之間；所述化合物的log P值在約1. 0和約2. 6之間；所述化合物的水溶解度大于約0. lmg/mL。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
55.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中R9a、R1^RllIP RM是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、 被取代或未被取代的苯基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈钠S基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆酋；?、被取代或未被取代的噻吩磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈倪拎せ酋；?、被取代或未被取代的嘧啶磺酰基、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的苯基亞磺酰基、被取代或未被取代的芐基亞磺酰基、被取代或未被取代的苯基甲基亞磺?；?、被取代或未被取代的噻吩亞磺?；?、被取代或未被取代的吡啶亞磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈泥奏喕酋；?、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲?；捅蝗〈蛭幢蝗〈倪哙夯?。
56.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中儼、R10a、Rlla和RM是獨(dú)立地選自以下的成員:H、 氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨甲?；?、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、 哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基)苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基-、1-乙氧羰基甲基-、1-乙氧羰基_、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代-、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；?、乙酰氨基、3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
57.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中R9a是H并且R12a是H。
58.根據(jù)權(quán)利要求M的方法，其中所述的化合物是1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
59.將化合物由甲板的背側(cè)層遞送到甲床的方法，該方法包括在足以穿透所述甲板的條件下，使所述甲板的背側(cè)層與能夠穿透該甲板的化合物接觸，從而遞送所述的化合物； 其中所述化合物的功效系數(shù)在10以上。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述的化合物包含硼。
61.治療由存在于人甲組分中的微生物引起的疾病的方法，其中所述的人甲組分包含甲板，該方法包括在足以使所述化合物穿透所述甲板并治療所述疾病的條件下，使所述甲板的背側(cè)層與能夠穿透所述甲板并接觸所述微生物的化合物接觸，從而治療所述的疾?。?其中所述的化合物的功效系數(shù)在10以上。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
63.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中R9a、Ri^R11IP RM是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、 被取代或未被取代的苯基磺?；?、被取代或未被取代的芐基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆酋；?、被取代或未被取代的噻吩磺酰基、被取代或未被取代的吡啶磺酰基、被取代或未被取代的嘧啶磺酰基、被取代或未被取代的磺酰氨基、被取代或未被取代的苯基亞磺酰基、被取代或未被取代的芐基亞磺?；?、被取代或未被取代的苯基甲基亞磺酰基、被取代或未被取代的噻吩亞磺酰基、被取代或未被取代的吡啶亞磺?；?、被取代或未被取代的嘧啶亞磺?；?、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲酰基和被取代或未被取代的哌嗪基。
64.根據(jù)權(quán)利要求62的方法，其中R9a、R10a、Rlla和RM是獨(dú)立地選自以下的成員:H、 氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨甲?；?、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、 哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基)苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基-、1-乙氧羰基甲基-、1-乙氧羰基_、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代-、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；?、乙酰氨基、3-(苯硫基)-1Η-吲哚-1-基、3-(2-氰基乙硫基)-1Η-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、 3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
65.根據(jù)權(quán)利要求63的方法，其中R9a是H并且是H。
66.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中所述的化合物是1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
67.一種制劑，它包含(a)化合物，該化合物是選自如下的成員含硼的化合物、含2’-氨基呋喃核糖的化合物、含3’ -氨基呋喃核糖的化合物及其組合；以及(b)含角蛋白的組分，其是選自如下的成員人甲單元、皮膚和頭發(fā)；其中(a)部分的化合物接觸(b)部分的組分。
68.權(quán)利要求67的制劑，其中所述含角蛋白的組分是人甲單元的甲板。
69.權(quán)利要求67的制劑，其中所述的含角蛋白的組分是人甲單元的甲床。
70.權(quán)利要求67的制劑，其中所述的化合物以一定的濃度存在于所述制劑中，該濃度是選自如下的成員約0. 001%、0. 01%、約0. 05%、約0. 1%、約0. 5%、約1%、約1. 5%、約 2%、約 2. 5%、約 3%。
71.權(quán)利要求67的制劑，其中所述的含角蛋白的組分以一定的濃度存在于所述制劑中，該濃度是選自如下的成員約99. 999 %、約99. 99 %、約99. 95 %、約99. 90 %、約 99. 5%、約 99. 0%、約 98. 5%、約 98. 0%、約 97. 5%和約 97%。
72.權(quán)利要求67的制劑，其中所述的化合物是含硼的化合物。
73.權(quán)利要求72的制劑，其中所述的含硼的化合物是選自如下的成員環(huán)狀烴基代硼酸酯和環(huán)狀二烴基代硼酸酯。
74.權(quán)利要求67的制劑，其中所述的化合物具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
75.根據(jù)權(quán)利要求74的制劑，其中所述的R9a、R10\Rlla和R 是獨(dú)立地選自以下的成員H、鹵素、氰基、硝基、被取代或未被取代的甲氧基、被取代的或未被取代的甲基、被取代或未被取代的乙氧基、被取代或未被取代的乙基、三氟甲基、被取代或未被取代的羥甲基、 被取代或未被取代的羥烷基、被取代或未被取代的芐基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的苯氧基、被取代或未被取代的苯甲氧基、被取代或未被取代的噻吩氧基、被取代或未被取代的吡啶氧基、被取代或未被取代的嘧啶氧基、被取代或未被取代的芐基呋喃、 被取代或未被取代的甲硫基、被取代或未被取代的巰甲基、被取代或未被取代的巰烷基、被取代或未被取代的苯硫基、被取代或未被取代的噻吩硫基、被取代或未被取代的苯甲硫基、 被取代或未被取代的吡啶硫基、被取代或未被取代的嘧啶硫基、被取代或未被取代的芐硫基呋喃基、被取代或未被取代的苯基磺?；?、被取代或未被取代的芐基磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈泥绶曰酋；⒈蝗〈蛭幢蝗〈倪拎せ酋；?、被取代或未被取代的嘧啶磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈幕酋０被?、被取代或未被取代的苯基亞磺?；?、被取代或未被取代的芐基亞磺?；⒈蝗〈蛭幢蝗〈谋交谆鶃喕酋；?、被取代或未被取代的噻吩亞磺?；?、被取代或未被取代的吡啶亞磺?；?、被取代或未被取代的嘧啶亞磺酰基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的烷基氨基、被取代或未被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的三氟甲基氨基、被取代或未被取代的氨甲基、被取代或未被取代的烷基氨甲基、被取代或未被取代的二烷基氨甲基、被取代或未被取代的芳基氨甲基、被取代或未被取代的芐氨基、被取代或未被取代的苯氨基、被取代或未被取代的噻吩氨基、被取代或未被取代的吡啶氨基、被取代或未被取代的嘧啶氨基、被取代或未被取代的吲哚基、被取代或未被取代的嗎啉代基、被取代或未被取代的烷基酰氨基、被取代或未被取代的芳基酰氨基、被取代或未被取代的脲基、被取代或未被取代的氨甲酰基和被取代或未被取代的哌嗪基。
76.根據(jù)權(quán)利要求74的制劑，其中所述的R9a、R10\Rlla和R 是獨(dú)立地選自以下的成員H、氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、甲基、羥甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙基、二乙基氨甲?；?、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶基、哌嗪子基、哌嗪基、哌嗪子基羰基、哌嗪基羰基、羧基、1-四唑基、1-乙氧羰基甲氧基、羧基甲氧基、噻吩基、3_( 丁基羰基) 苯基甲氧基、IH-四唑-5-基、1-乙氧羰基甲氧基-、1-乙氧羰基甲基-、1-乙氧羰基-、羧基甲氧基-、噻吩-2-基、噻吩-2-基硫基、噻吩-3-基、噻吩-3-基硫基、4-氟苯硫基、丁基羰基苯基甲氧基、丁基羰基苯基甲基、丁基羰基甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲基、1-(哌啶-1-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-2-基)羰基)甲氧基、1_(哌啶-3-基)羰基)甲氧基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)甲氧基、1- -(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 羰基)甲基、1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基、1-4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基、 1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基甲基、 (1- -(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)_甲氧基)、1-G-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基、 IH-吲哚-1-基、嗎啉代-、嗎啉基、嗎啉代羰基、嗎啉基羰基、苯脲基、苯基氨甲?；?、乙酰氨基、3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基、芐氨基、5-甲氧基-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基、5-甲氧基-3- (2-氰基乙硫基)-IH-吲哚-1-基))、 5-氯-IH-吲哚-1-基、5-氯-3-(2-氰基乙硫基)-IH-吲哚基))、二芐氨基、芐氨基、 5-氯-3-(苯硫基)-IH-吲哚-1-基))、4- (1H-四唑-5-基)苯氧基、4- (1H-四唑-5-基) 苯基、4-(1Η-四唑-5-基)苯硫基、2-氰基苯氧基、3-氰基苯氧基、4-氰基苯氧基、2-氰基苯硫基、3-氰基苯硫基、4-氰基苯硫基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-氯芐氧基、 3-氯芐氧基、4-氯芐氧基、2-氟芐氧基、3-氟芐氧基和4-氟芐氧基。
77.根據(jù)權(quán)利要求75的制劑，其中R9a是H并且R12a是H。
78.權(quán)利要求74的制劑，其中所述的含硼的化合物是1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2， 1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
79.抑制tRNA分子轉(zhuǎn)化成載有氨基酸的tRNA分子的方法，該方法包括在足以抑制所述活性的條件下，使tRNA合成酶與有效抑制所述tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域活性的化合物接觸，從而抑制所述轉(zhuǎn)化，其中所述的化合物包括選自如下化合物的成員環(huán)狀烴基代硼酸酯、環(huán)狀二烴基代硼酸酯、2’ -氨基呋喃核糖部分和3’ -氨基呋喃核糖部分。
80.權(quán)利要求79的方法，其中抑制發(fā)生在微生物內(nèi)。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述的微生物是選自如下的成員細(xì)菌、真菌、酵母和寄生蟲(chóng)。
82.權(quán)利要求79的方法，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員線粒體tRNA合成酶和胞質(zhì)tRNA合成酶。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員丙氨酰tRNA合成酶、異亮氨酰tRNA合成酶、亮氨酰tRNA合成酶、甲硫氨酰tRNA合成酶、賴氨酰tRNA合成酶、苯丙氨酰tRNA合成酶、脯氨酰tRNA合成酶、蘇氨酰tRNA合成酶和纈氨酰tRNA合成酶。
84.權(quán)利要求79的方法，其中所述化合物對(duì)抗所述tRNA合成酶的合成結(jié)構(gòu)域的KD,^5k 大于100 μ M。
85.權(quán)利要求84的方法，其中以KD,^ft/KD,^a表示的所述化合物抑制所述編輯結(jié)構(gòu)域的最小濃度與所述化合物抑制所述tRNA合成酶的所述合成結(jié)構(gòu)域的最小濃度的比小于1。
86.權(quán)利要求85的方法，其中所述化合物的所述KD,!^/Kd,^a是選自如下的成員小于 0. 5、小于0. 1和小于0. 05。
87.權(quán)利要求79的方法，其中所述的2’-氨基呋喃核糖部分具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
88.權(quán)利要求80的方法，其中所述的微生物是甲癬的病原因子。
89.權(quán)利要求80的方法，其中所述的微生物是選自如下的成員皮真菌、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、表皮癬菌屬物種和酵母樣真菌。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述的微生物是選自發(fā)癬菌屬物種的成員。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述的微生物是選自深紅色發(fā)癬菌和須發(fā)癬菌的成員。
92.權(quán)利要求79的方法，其中所述的化合物通過(guò)所述tRNA合成酶抑制不適當(dāng)載有氨基酸的tRNA的轉(zhuǎn)移后編輯。
93.殺滅人或動(dòng)物中的微生物或者抑制其生長(zhǎng)的方法，它包括使所述的微生物與有效抑制所述微生物tRNA合成酶編輯結(jié)構(gòu)域活性的量的藥物制劑接觸。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述的藥物制劑包含選自如下的成員環(huán)狀烴基代硼酸酯、環(huán)狀二烴基代硼酸酯、2’ -氨基呋喃核糖部分和3’ -氨基呋喃核糖部分。
95.權(quán)利要求93的方法，其中所述的微生物是選自如下的成員細(xì)菌、真菌、酵母和寄生蟲(chóng)。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述的真菌是選自如下的成員假絲酵母屬物種、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、曲霉屬物種、隱球酵母屬物種、芽生菌屬物種、球孢菌屬物種、組織胞漿菌屬物種、副球孢子菌屬物種、藻狀菌綱物種、鱗斑霉屬物種、鐮孢屬物種、表皮癬菌屬物種、小柱孢屬物種、帚霉屬物種、鏈格孢屬物種、青霉屬物種、瓶霉屬物種、根霉屬物種、 足放線病菌屬物種和交配菌亞綱。
97.權(quán)利要求93的方法，其中所述的微生物是甲癬的病原因子。
98.權(quán)利要求93的方法，其中所述的藥物制劑存在于選自如下的成員中皮真菌、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、表皮癬菌屬物種和酵母樣真菌。
99.權(quán)利要求98的方法，其中所述的微生物是選自發(fā)癬菌屬物種的成員。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述的微生物是選自深紅色發(fā)癬菌和須發(fā)癬菌的成員。
101.權(quán)利要求93的方法，條件是所述的藥物制劑不包含根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
102.權(quán)利要求93的方法，其中所述的藥物制劑包含選自2’-氨基呋喃核糖部分和 3’ -氨基呋喃核糖部分的成員。
103.權(quán)利要求102的方法，其中所述的2’-氨基呋喃核糖部分具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
104.權(quán)利要求94的方法，其中所述的環(huán)狀烴基代硼酸酯是1，3- 二氫-5-氟-1-羥基_2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
105.治療或預(yù)防人或動(dòng)物中微生物引起的感染的方法，該方法包括將有效抑制所述微生物tRNA合成酶編輯結(jié)構(gòu)域活性的量的藥物制劑給予所述人或動(dòng)物。
106.權(quán)利要求105的方法，其中所述的藥物制劑包含選自環(huán)狀烴基代硼酸酯、環(huán)狀二烴基代硼酸酯、2’ -氨基呋喃核糖部分和3’ -氨基呋喃核糖部分的成員。
107.權(quán)利要求105的方法，其中所述的微生物是選自如下的成員細(xì)菌、真菌、酵母和寄生蟲(chóng)。
108.權(quán)利要求105的方法，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員線粒體tRNA合成酶和胞質(zhì)tRNA合成酶。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員丙氨酰tRNA合成酶、異亮氨酰tRNA合成酶、亮氨酰tRNA合成酶、甲硫氨酰tRNA合成酶、賴氨酰tRNA合成酶、苯丙氨酰tRNA合成酶、脯氨酰tRNA合成酶、蘇氨酰tRNA合成酶和纈氨酰tRNA合成酶。
110.權(quán)利要求105的方法，其中所述化合物對(duì)抗所述tRNA合成酶的合成結(jié)構(gòu)域的Kd, 合成大于100 μ M。
111.權(quán)利要求110的方法，其中以KD,^sAd,^a表示的所述化合物抑制所述編輯結(jié)構(gòu)域的最小濃度與所述化合物抑制所述tRNA合成酶合成結(jié)構(gòu)域的最小濃度之比小于1。
112.權(quán)利要求111的方法，其中所述化合物的所述KD,!^/Kd,μ是選自如下的成員小于0. 5、小于0. 1和小于0. 05。
113.權(quán)利要求105的方法，條件是所述的藥物制劑不包含根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
114.權(quán)利要求106的方法，其中所述的藥物制劑包含選自2’-氨基呋喃核糖部分和 3’ -氨基呋喃核糖部分的成員。
115.并且所述的3’ -氨基呋喃核糖部分具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
116.權(quán)利要求115的方法，其中所述的藥物制劑包含2’ -氨基呋喃核糖部分，并且所述的2’ -氨基呋喃核糖部分具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
117.權(quán)利要求106的方法，其中所述的環(huán)狀烴基代硼酸酯是1，3_二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
118.權(quán)利要求105的方法，其中所述的感染是選自如下的成員系統(tǒng)性感染、甲感染、 甲周感染、甲下面感染和皮膚感染。
119.權(quán)利要求105的方法，其中所述的感染是甲癬。
120.權(quán)利要求105的方法，其中所述的感染是選自如下的成員chl0r0nychia、甲溝炎、類丹毒、脆甲癥、淋病、游泳池肉芽腫、幼蟲(chóng)移行癥、麻風(fēng)病、觸染性深膿皰結(jié)節(jié)、擠奶工結(jié)節(jié)、皰疹性瘭疽、急性細(xì)菌性甲周炎、慢性甲周炎、孢子絲菌病、梅毒、疣狀皮膚結(jié)核、兔熱病、潛蚤病、指甲周和指甲下疣、帶狀皰疹、指甲營(yíng)養(yǎng)不良(trachyonychia)、皮膚病、銀屑病、膿皰性牛皮癬、斑形脫發(fā)、膿皰性角化不全、接觸性皮炎、萊特爾綜合征、肢端牛皮癬形皮炎、扁平苔癬、指甲中的特發(fā)性萎縮病、光澤苔癬、條紋狀苔癬、炎性線形疣狀表皮痣 (ILVEN)、禿頂、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解、達(dá)里埃病、毛發(fā)紅糠疹、 掌跖角化病、接觸性濕疹、多形紅斑、疥瘡、巴澤克斯綜合征、全身性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性紅斑狼瘡、皮肌炎、孢子絲菌病、真菌性角膜炎、擴(kuò)散性眼真菌病、內(nèi)生性眼真菌病、 瘢痕疙瘩性芽生菌病、足菌病、毛結(jié)節(jié)菌病、花斑癬、體癬、股癬、腳癬、須癬、頭癬、黑色小孢子菌病、耳真菌病、黃癬、著色真菌病和疊瓦癬。
121.通過(guò)抑制tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域而有效抑制微生物將tRNA分子轉(zhuǎn)化成載有氨基酸的tRNA分子的量的化合物的單位劑量制劑。
122.權(quán)利要求121的制劑，它還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。
123.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的細(xì)胞是微生物細(xì)胞。
124.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的微生物是選自如下的成員細(xì)菌、真菌、酵母和寄生蟲(chóng)。
125.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員線粒體tRNA合成酶和胞質(zhì)tRNA合成酶。
126.權(quán)利要求125的制劑，其中所述的tRNA合成酶是選自如下的成員丙氨酰tRNA合成酶、異亮氨酰tRNA合成酶、亮氨酰tRNA合成酶、甲硫氨酰tRNA合成酶、賴氨酰tRNA合成酶、苯丙氨酰tRNA合成酶、脯氨酰tRNA合成酶、蘇氨酰tRNA合成酶和纈氨酰tRNA合成酶。
127.權(quán)利要求121的制劑，其中所述化合物對(duì)抗所述tRNA合成酶的合成結(jié)構(gòu)域的Kd, 合成大于100 μ M。
128.權(quán)利要求的制劑127，其中以KD,^ft/KD,^a表示的所述化合物抑制所述編輯結(jié)構(gòu)域的最小濃度與所述化合物抑制所述tRNA合成酶合成結(jié)構(gòu)域的最小濃度之比小于1。
129.權(quán)利要求128的制劑，其中所述制劑的所述Kd^sAd,μ是選自如下的成員小于 0. 5、小于0. 1和小于0. 05。
130.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的制劑包含化合物，該化合物是選自如下的成員 環(huán)狀烴基代硼酸酯、環(huán)狀二烴基代硼酸酯、2’ -氨基呋喃核糖部分和3’ -氨基呋喃核糖部分。
131.權(quán)利要求130的制劑，其中所述的2’-氨基呋喃核糖部分具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
132.權(quán)利要求131的制劑，條件是所述的化合物不具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
133.權(quán)利要求130的制劑，其中所述的環(huán)狀烴基代硼酸酯是1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯。
134.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的細(xì)胞是甲癬的病原因子的細(xì)胞。
135.權(quán)利要求121的制劑，其中所述的細(xì)胞是選自發(fā)癬菌屬物種的成員。
136.權(quán)利要求121的制劑，其中所述化合物對(duì)抗所述tRNA合成酶的合成結(jié)構(gòu)域的Kd, 合成大于100 μ M。
137.鑒別與tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化合物的方法，該方法包括a)在適合于結(jié)合的條件下，使所述的編輯結(jié)構(gòu)域與實(shí)驗(yàn)化合物接觸；以及b)檢測(cè)所述實(shí)驗(yàn)化合物與所述編輯結(jié)構(gòu)域的結(jié)合。
138.權(quán)利要求137的方法，其中檢測(cè)所述化合物的結(jié)合包括使用至少一種可檢測(cè)的與所述化合物連接的元素、同位素或化學(xué)標(biāo)記物。
139.權(quán)利要求138的方法，其中通過(guò)熒光讀數(shù)、發(fā)光讀數(shù)、放射性讀數(shù)或吸收度讀數(shù)檢測(cè)所述的元素、同位素或化學(xué)標(biāo)記物。
140.權(quán)利要求137的方法，其中所述實(shí)驗(yàn)化合物與所述編輯結(jié)構(gòu)域的所述接觸還進(jìn)一步包括使所述的實(shí)驗(yàn)化合物和所述的編輯結(jié)構(gòu)域與選自AMP和具有末端腺苷的分子的成員接觸。
141.權(quán)利要求137的方法，其中所述的tRNA合成酶產(chǎn)生自選自丙氨酰tRNA合成酶、異亮氨酰tRNA合成酶、亮氨酰tRNA合成酶、甲硫氨酰tRNA合成酶、賴氨酰tRNA合成酶、苯丙氨酰tRNA合成酶、脯氨酰tRNA合成酶、蘇氨酰tRNA合成酶和纈氨酰tRNA合成酶的成員。
142.權(quán)利要求141的方法，其中所述的tRNA合成酶產(chǎn)生自亮氨酰tRNA合成酶。
143.權(quán)利要求141的方法，其中所述的tRNA合成酶產(chǎn)生自突變的tRNA合成酶，其中所述的突變tRNA合成酶在編輯結(jié)構(gòu)域中包含氨基酸突變。
144.權(quán)利要求143的方法，其中所述的突變tRNA合成酶在編輯結(jié)構(gòu)域中包含如表4中所列出的氨基酸突變。
145.權(quán)利要求137的方法，其中所述tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域包含SEQID NOS 1-15 的氨基酸序列。
146.鑒別與tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化合物的方法，所述的測(cè)定法包括a)在適合于所述化合物與tRNA合成酶的所述編輯結(jié)構(gòu)域結(jié)合的條件下，使tRNA合成酶的所述編輯結(jié)構(gòu)域與所述的化合物接觸；b)將接觸所述化合物的tRNA合成酶的所述編輯結(jié)構(gòu)域的生物活性與沒(méi)有接觸所述化合物時(shí)的所述生物活性比較；以及c)如果當(dāng)接觸所述的化合物時(shí)tRNA合成酶的所述編輯結(jié)構(gòu)域的所述生物活性降低， 則將所述的化合物鑒別為與tRNA合成酶的所述編輯結(jié)構(gòu)域結(jié)合。
147.權(quán)利要求146的方法，其中所述的生物活性是非關(guān)聯(lián)氨基酸的水解。
148.權(quán)利要求147的方法，其中通過(guò)使用一種或多種標(biāo)記物檢測(cè)所述非關(guān)聯(lián)氨基酸的所述水解。
149.權(quán)利要求148的方法，其中所述的標(biāo)記物包括放射標(biāo)記、熒光標(biāo)記、抗體或其組合。
150.權(quán)利要求148的方法，其中可以使用光譜分析檢測(cè)所述的標(biāo)記物。
151.權(quán)利要求146的方法，其中所述tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生自選自丙氨酰 tRNA合成酶、異亮氨酰tRNA合成酶、亮氨酰tRNA合成酶、甲硫氨酰tRNA合成酶、賴氨酰 tRNA合成酶、苯丙氨酰tRNA合成酶、脯氨酰tRNA合成酶、蘇氨酰tRNA合成酶和纈氨酰tRNA 合成酶的成員。
152.權(quán)利要求151的方法，其中所述tRNA合成酶的編輯結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生自亮氨酰tRNA合成酶。
153.產(chǎn)生具有非關(guān)聯(lián)氨基酸的tRNA分子的方法，該方法包括a)創(chuàng)造或分離具有改變的氨基酸編輯結(jié)構(gòu)域的突變tRNA合成酶；以及b)使具有所述突變tRNA合成酶的tRNA分子與非關(guān)聯(lián)氨基酸接觸。
154.權(quán)利要求153的方法，其中所述的突變tRNA合成酶在編輯結(jié)構(gòu)域中含有一種或多種氨基酸突變。
155.權(quán)利要求153的方法，其中所述的突變tRNA合成酶不能與1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯結(jié)合。
156.權(quán)利要求153的方法，其中所述的突變tRNA合成酶能夠與1，3-二氫-5-氟-1-羥基-2，1-苯并氧硼雜環(huán)戊二烯結(jié)合。
157.一種組合物，它包含一種或多種與非關(guān)聯(lián)氨基酸連接的tRNA分子，其中使用一種或多種從微生物或產(chǎn)生自微生物的細(xì)胞系中分離的突變tRNA合成酶合成所述的tRNA分子。
158.權(quán)利要求157的組合物，其中所述的微生物是真菌或酵母。
159.權(quán)利要求的157組合物，其中所述的突變tRNA合成酶在它們的編輯結(jié)構(gòu)域中含有氨基酸突變。
160.權(quán)利要求157的組合物，其中所述的突變tRNA合成酶在編輯結(jié)構(gòu)域中包含如表4 中所列出的點(diǎn)突變。
161.制備含有四氫吡喃的烴基代硼酸酯的方法，所述的酯具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu)
162.權(quán)利要求161的方法，其中所述的鹵素是選自碘和溴的成員。
163.權(quán)利要求161的方法，其中所述的硼酸酯是選自如下的成員=B(OR1)2(C)R2),其中 R1 和 R2所述的R1和R2各自是選自如下的成員H、被取代的或未被取代的甲基、被取代的或未被取代的乙基、被取代的或未被取代的丙基、被取代的或未被取代的異丙基、被取代的或未被取代的丁基、被取代的或未被取代的叔丁基、被取代的或未被取代的苯基和被取代的或未被取代的芐基；并且其中R1和R2與它們所結(jié)合的原子一起可任選形成選自如下的成員被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)己烷、被取代或未被取代的二氧硼雜環(huán)庚烷。
164.權(quán)利要求161的方法，其中所述的硼酸酯是選自B(OR1)2(C)R2)的成員，其中R1和 R2與它們所結(jié)合的原子一起形成選自如下的成員二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的四甲基二氧硼雜環(huán)戊烷、被取代或未被取代的苯基二氧硼雜環(huán)戊烷、二氧硼雜環(huán)己烷、二甲基二氧硼雜環(huán)己烷和二氧硼雜環(huán)庚烷。
165.權(quán)利要求161的方法，其中所述的格利雅或有機(jī)鋰條件還包含氫化二異丁基鋁。
166.權(quán)利要求161的方法，其中格利雅反應(yīng)的溫度不超過(guò)35°C。
167.權(quán)利要求161的方法，其中在約-30°C至約-20°C的溫度進(jìn)行步驟(b)。
168.權(quán)利要求161的方法，其中所述的含四氫吡喃的烴基代硼酸酯是
169.制備具有根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物的方法
170.權(quán)利要求169的方法，其中所述的有機(jī)酸是選自乙酸的成員。
171.權(quán)利要求169的方法，其中所述的猝滅步驟基本上不與強(qiáng)酸接觸。
172.權(quán)利要求169的方法，其中所述的化合物是
173.權(quán)利要求169的方法，其中通過(guò)從重結(jié)晶溶劑中重結(jié)晶來(lái)純化所述化合物，其中所述的重結(jié)晶溶劑基本上不含乙腈。
174.權(quán)利要求173的方法，其中所述的重結(jié)晶溶劑包含甲苯和庚烷。
175.結(jié)構(gòu)為選自如下的成員的化合物
176.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中所述的結(jié)構(gòu)是選自如下的成員
177.根據(jù)權(quán)利要求175或176的化合物，其中1^、爐和Re各自是獨(dú)立地選自如下的成
178.根據(jù)權(quán)利要求175或176的化合物，其中Rb和Re是獨(dú)立地選自以下的成員H、甲基、
179.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中Rb是H并且IT是選自如下的成員
180.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中Rb和Re任選結(jié)合形成選自如下的成員
181.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中Ra是選自如下的成員
182.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中Rd是選自如下的成員 “ Cl
183.根據(jù)權(quán)利要求175的化合物，其中IT是選自如下的成員
184.結(jié)構(gòu)是選自下式的成員的化合物
185.藥物制劑，它包含a)藥學(xué)上可接受的賦形劑；b)權(quán)利要求184的化合物。
186.—種藥物制劑，它包含a)藥學(xué)上可接受的賦形劑；b)化合物，該化合物是選自如下的成員
187.殺滅微生物或抑制微生物生長(zhǎng)的方法，它包括使所述微生物與治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求186的化合物接觸。
188.殺滅微生物或抑制微生物生長(zhǎng)的方法，它包括使所述微生物與治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求185或權(quán)利要求186的藥物制劑接觸。
189.治療或預(yù)防動(dòng)物中感染的方法，該方法包括將治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求184 的化合物給予所述動(dòng)物。
190.治療或預(yù)防人或動(dòng)物中感染的方法，該方法包括將治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求 185或權(quán)利要求186的藥物制劑給予所述動(dòng)物。
191.制備權(quán)利要求184的化合物的方法。
192.制備權(quán)利要求185或186的藥物制劑的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及含硼的小分子，具體涉及用于治療真菌感染，更具體地說(shuō)為局部治療甲癬和/或皮膚真菌感染的化合物。本發(fā)明涉及對(duì)真菌具有活性并且在接觸患者時(shí)能夠使化合物到達(dá)受真菌感染的皮膚、指甲、毛發(fā)、爪或蹄的特定部分的特性的化合物。本發(fā)明的化合物特別具有有利于透入指甲板的生理化學(xué)特性。
文檔編號(hào)A61P33/00GK102532180SQ20111037855
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2006年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日
發(fā)明者A·M·斯丹佛斯基, F·羅克, G·P·亞尼克洛斯, I·利霍特沃里克, I·肯尼迪, J·J·普拉特納, K·M·霍爾德, K·R·馬普里斯, M·R·K·阿利, M·蒂皮埃羅, S·J·本科維克, S·J·貝克, S·澤加, V·S·赫爾南德斯, V·桑德斯, 周虎臣, 張永康, 毛偉敏, 赤間勉 申請(qǐng)人:安納考爾醫(yī)藥公司