專利名稱：供免疫抑制的flt3抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關于抑制細胞免疫反應，預防或治療免疫相關性疾病和篩選針對預防或治療免疫相關性疾病的治療劑的方法。本發(fā)明的療法包含投與FMS相關的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑，其是患者所需者，例如患有移植手術后的器官排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主疾病(GVHD)或狼瘡的患者。針對治療免疫相關性疾病而篩選治療劑的方法，包括利用具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。
背景技術：
免疫相關性疾病，特別是移植手術后的器官排斥、糖尿病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、格雷夫斯(氏)病(Graves’ disease)和狼瘡仍是影響地球上無數人類的使人衰弱的疾病。貝切特(氏)病免疫相關性疾病可潛在地對個人造成破壞性極大且不可回復的副作用并可能發(fā)生(例如由于提高免疫是統)。免疫相關性疾病是由各種免疫是統過盛所造成，諸如骨髓移植排斥、移植手術后的實·體器官排斥、強直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、關節(jié)炎、再生障礙性貧血(Aplastic anemia)、貝切特(氏)病(Behcet's disease)、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜(ITP)、多發(fā)性硬化癥(MS)、類風濕性關節(jié)炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener’ s granulomatosis)、I型糖尿病、重癥肌無力(Myasthenia gravis)、牛皮癬。近期,針對大部份作用于免疫反應的T細胞臂的療法常常導致嚴重的免疫抑制。有鑒于此，針對前述所示吾人希望獲得新的療法。

發(fā)明內容
現在吾人提供抑制細胞免疫反應、治療免疫相關性疾病和篩選針對治療FLT3及其相關性疾病的治療劑的方法，包括免疫相關性疾病和神經性疾病，尤其，通過抑制于FMS相關的酪氨酸激酶3 (FLT3)FLT3的信號傳導和FLT3相關性疾病以治療，例如降低在活體中發(fā)展的樹突細胞(DC)數目和降低活化T細胞的能力。在這一方面，本發(fā)明提供抑制細胞免疫反應的方法，是包括至少將一個降低FLT3活性的FLT3抑制劑接觸該細胞。在某些實施例中，該細胞為一樹突細胞、NK細胞、T細胞、B細胞或神經是統細胞，例如神經元細胞、神經膠質細胞、少突神經膠質細胞(Oligodendrocyte)、許旺氏細胞(Shwann Cell)、星形(膠質)細胞及小神經膠質細胞。神經元細胞態(tài)樣中，包括例如一個或多個傳入神經元細胞、傳出神經元、中間神經元、Y-氨基丁酸能神經元細胞(GABAergic neurons)、膽堿能神經元、多巴胺性神經元、5-羥色胺能神經元、神經內分泌細胞、分裂后神經元(postmitotic neurons)、胚胎神經元或是視網膜中的神經節(jié)細胞。
復在某些實施例中，FLT3的激酶活性被降低，其相關實例中，FLT3的自磷酸化活性被降低。
在此一方面，FLT3抑制劑選自一個或多個小分子、反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結合片段、多肽、擬肽 (peptidomimetic)、編碼肽的核酸、有機分子和其任意組合,相關的實例中，該小分子選自一個或多個 CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、 SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮(amino-benzimidazole-qui nolones)、Ki23819、十字抱喊(staurosporine)衍生物。
更相關的實施例有，該小分子是如通式I的化合物:
權利要求
1.一種以至少一個降低FLT3激酶活性的FLT3激酶抑制劑制備誘發(fā)選自成熟樹突細胞及NK細胞的免疫細胞細胞凋零的藥物的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑下調細胞的免疫刺激能力。
3.如權利要求2所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑抑制選自成熟樹突細胞、NK細胞、T-細胞、B-細胞及神經系統細胞的免疫反應。
4.如權利要求3所述的用途，其中該神經系統細胞為神經元細胞、神經膠質細胞、少突神經膠質細胞、許旺氏細胞、星形膠質細胞及小神經膠質細胞。
5.如權利要求4所述的用途，其中該神經元細胞為一個或多個傳入神經元細胞、傳出神經元、中間神經元、Y-氨基丁酸能神經元細胞、膽堿能神經元、多巴胺能神經元、5-羥色氨能神經元、神經內分泌細胞、分裂后神經元、胚胎神經元或是視網膜中的神經節(jié)細胞。
6.如權利要求1所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑選自一個或多個小分子、反義寡核苷酸、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結合片段、多肽、擬肽、編碼肽的核酸、有機分子和其任意組合。
7.如權利要求6所述的用途，其中該小分子選自一個或多個CEP701、AG1296、AG1295、 CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SUl1248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮、Ki23819。
8.如權利要求6所述的用途，該小分子是如通式I所示的化合物:
9.如權利要求6所述的用途，其中該小分子選自:
10.如權利要求6所述的用途，其中該抗體選自一個或多個MC-EBlO和MC-NC7。
11.如權利要求I所述的用途，其中該抗體包括單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、抗獨特型抗體、人源化抗體，完全人源化抗體、靈長類化抗體和其任意組合。
12.如權利要求6所述的用途，其中該抗體特異地識別FLT3激酶的磷酸化形式。
13.如權利要求6所述的用途，其中該抗體特異地識別FLT3激酶的非磷酸化形式。
14.如權利要求6所述的用途，其中該反義寡核苷酸為一個或多個選自圖9的核苷酸序列。
15.如權利要求I所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑降低FLT3依賴的信號傳導。
16.如權利要求I所述的用途，其中該藥物治療患者的FLT3疾病或FLT3相關疾病。
17.如權利要求16所述的用途，其中該FLT3疾病或相關疾病為免疫相關疾病。
18.如權利要求17所述的用途，其中該免疫相關疾病為一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強直性脊椎炎、關節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特氏病、I型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風濕性關節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、 重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡。
19.如權利要求16所述的用途，其中該FLT3疾病或FLT3相關疾病為神經系統疾病。
20.如權利要求19所述的用途，其中該神經系統疾病為一種或多種神經變性疾病或軸突變性疾病。
21.如權利要求17所述的用途，其中該患者為哺乳類動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及供免疫抑制的FLT3抑制劑。提供抑制所述的免疫系統及治療免疫相關疾病的新方法。本發(fā)明的治療劑包括投與患者所需的FLT3抑制劑化合物，例如患有器官排斥、骨髓移植排斥、后天免疫缺乏綜合癥、強直性脊椎炎、關節(jié)炎、再生障礙性貧血、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、確立的實驗性變應性腦炎(EEAE)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡或神經性疾病的患者。本方法也提供篩選治療免疫疾病的治療劑的方法，包括使用所述具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。
文檔編號A61P19/02GK103251953SQ20131011684
公開日2013年8月21日 申請日期2005年7月14日 優(yōu)先權日2004年7月19日
發(fā)明者D·斯莫爾, K·A·沃特比, D·帕多略 申請人:約翰·霍普金斯大學