專利名稱：降低血脂水平的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些苯并噻唑甲基取代的2，3-二氮雜萘乙酸及其衍生物在降低哺乳動(dòng)物尤其是人類血脂水平方面的應(yīng)用，更具體地講涉及含有這類化合物的降血脂藥物。
已經(jīng)知道化合物Zopolrestat，即3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基田基)2，3-二氮雜萘-1-基乙酸，及與之有關(guān)的許多化合物具有醛糖還原酶抑制劑的作用，例如，見(jiàn)授予Larson等人的美國(guó)專利4，939，140。Zopolrestat具有下式結(jié)構(gòu) 而且它作為醛糖還原酶抑制劑用于由糖尿病引起的某些慢性并發(fā)癥的治療中。
在美國(guó)專利4，492，706號(hào)中，Kallai-Sanfacon指出某些醛糖還原酶抑制劑，如N-[(6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基)硫羰基]-N-甲基甘氨酸(也稱tolrestat)在哺乳動(dòng)物中具有脂肪生成抑制劑的功能。
歐洲專利0310931A2公開(kāi)了用作家禽的脂肪生成抑制劑的一系列化合物(包括tolrestat)，其結(jié)構(gòu)如下 其中，R為1至6個(gè)碳的烷基;R′為H或飽和的烴基;R″為H、OH或C1-C6的烷基;R 為H或((CF2)nCF3;X為硫或氧;n為零或至少是1的整數(shù)。該專利申請(qǐng)還公開(kāi)了含有上式結(jié)構(gòu)的脂生成抑制劑的家禽飼料。
本發(fā)明提供了一種降低哺育動(dòng)物(包括人類)血脂水平的藥物，它含有有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及任選的可藥用的載體或稀釋劑。式Ⅰ為 其中，R1是羥基或一種基團(tuán)，該基團(tuán)在體內(nèi)能被除去產(chǎn)生R1是羥基的式Ⅰ化合物;和X和Y可相同或不同，它們選自氫、三氟甲基、氟和氯。
本文中所用術(shù)語(yǔ)“降血脂”意指降低血中的甘油三酸酯。式Ⅰ化合物用作哺乳動(dòng)物，尤其是人類的降血脂劑，它們尤其對(duì)甘油三酸酯的血濃度有明顯的降低作用。根據(jù)這些降脂性質(zhì)，本發(fā)明化合物可作為藥物用于治療和預(yù)防因血中高濃度的甘油三酸酯而致的各種疾病。這些疾病主要是心血管疾病，特別是包括血栓形成、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞及心紋痛等。
用于本發(fā)明的化合物非常適合糖尿病的治療。因?yàn)樗鼈兙鶠槿┨沁€原酶抑制劑。因此本發(fā)明尤其有利于糖尿病患者的降血脂治療。本發(fā)明也適用于非糖尿病情況下能從降血脂治療中受益的非糖尿病病人，如上述的各種疾病。
用于本發(fā)明藥物中的具體化合物包括(括號(hào)中是與式Ⅰ有關(guān)的基團(tuán))A).3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝-OH;X＝CF3;Y＝H]B).3，4-二氫-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝OH;X＝F;Y＝H];
C).3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝OH;X＝Y(jié)＝F];
D).3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝OH;X＝Cl;Y＝H];和E).3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′-OH;X＝Y(jié)＝Cl];
上述化合物(A)，即Zopolrestat是特別優(yōu)選的。
在體內(nèi)能被除去給出R′為OH的式Ⅰ化合物的基團(tuán)包括成酯基團(tuán)，如芐氧基、二(C1-C4)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-苯并呋喃酮氧基、乙氧羰氧基乙氧基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代環(huán)戊烯-4-基甲氧基、由嗎啉代任意取代的(C1-C4)烷氧基;和形成酰胺的基團(tuán)，如二(C1-C4)烷基氨基。
式Ⅰ化合物可以按前述的美國(guó)專利4，939，140和4，868，301中所述方法制備，它們作為參考文獻(xiàn)并入本文。在此，對(duì)該方法僅作簡(jiǎn)要的描述。用于本發(fā)明中的化合物可由以下方法制備A.將下式化合物 (其中R2為OH或低級(jí)烷氧基如甲氧基或乙氧基)，與下式的化合物反應(yīng)， (其中L為離去基團(tuán));然后，如果當(dāng)R2為烷氧基時(shí)，可任意地，例如在堿金屬的氫氧化物水溶液中，將該烷氧基水解生成羥基。離去基團(tuán)L可以是，例如Cl、Br或OSO2R6;其中R6為(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基，或由甲基、Cl、Br或硝基取代的苯基;
B.將下式化合物
(其中R3為OH或C1-C4的烷氧基)，與適宜的X-和Y-取代的2-氨基苯硫酚的酸加成鹽反應(yīng)。
上述的反應(yīng)的詳情，包括溶劑、溫度、催化劑、反應(yīng)步驟和/或前體的來(lái)源，均可參見(jiàn)上述的美國(guó)專利4，939，140和4，868，301。
R1為羥基的式Ⅰ化合物可用常規(guī)方法將其酯化、例如用相應(yīng)的酰氯、酰溴或酸酐與其反應(yīng)得到相應(yīng)的R1為酯基(如烷氧基)的式Ⅰ化合物。另外，R1是酯基的式Ⅰ化合物也可以通過(guò)將R1為OH的化合物的鈉鹽溶液烷基化而制得。烷基化試劑可以為氯化物。當(dāng)希望R1為芐氧基、乙酰氧基甲氧基或新戊酰氧甲氧基時(shí)，則烷化劑分別是芐基氯、乙酸氯甲酯或新戊酸氯甲酯。所述的鈉鹽通過(guò)使R1為OH的式Ⅰ化合物與形成鈉鹽的化合物(如碳酸氫鈉、氫化鈉、或叔丁銨硫酸鈉)在非水溶劑(例如二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮)中反應(yīng)可直接制得。
當(dāng)式Ⅰ化合物的R1為酰胺基[如二(C1-C4)烷基氨基]時(shí)，可使R1為(C1-C4)烷氧基的式Ⅰ化合物與相應(yīng)的胺[如二(C1-C4)烷基胺]反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為酰胺。
專業(yè)人員知道當(dāng)R1為OH時(shí)，可以形成堿加成鹽，而且藥學(xué)上可接受的鹽包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式Ⅰ化合物也可以形成酸加成鹽，它們也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
R1為OH的式Ⅰ化合物通過(guò)常規(guī)方法將其與藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子反應(yīng)，可形成其可藥用的堿加成鹽。于是，用期望的可藥用的陽(yáng)離子的氫氧化物水溶液處理式Ⅰ化合物，然后最好在減壓下，將得到的溶液蒸發(fā)至干，可容易地得到上述的鹽?；蛘?，將式Ⅰ化合物的低級(jí)烷基醇溶液與期望的陽(yáng)離子的醇鹽混合，然后將其蒸干。為此目的，合適的可藥用的陽(yáng)離子包括(但并不局限于)金屬陽(yáng)離子，如K+、Na+、NH+4;或可溶于水的胺加成鹽如葡糖胺鹽、低級(jí)烷醇銨和其它可藥用的有機(jī)胺的鹽;及堿土金屬陽(yáng)離子如Ca2+、Mg2+。一般情況下，優(yōu)選N-葡糖胺鹽。
式Ⅰ化合物的可藥用的酸加成鹽可以通過(guò)常規(guī)方法將式(1)化合物的游離堿的溶液或懸浮液與等當(dāng)量的可藥用的酸反應(yīng)而制得。鹽的分離采用常規(guī)的濃縮和重結(jié)晶方法。合適的酸的實(shí)例是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)和其它酸。優(yōu)選磷酸。
式(Ⅰ)化合物可以多種途徑給予需要治療的受試者，包括口服和非腸道給藥。優(yōu)選口服。一般情況下，式(Ⅰ)化合物以有效的日劑量給予病人，每日的有效劑量為125毫克至1250毫克，優(yōu)選每日1000毫克。當(dāng)然，劑量的變化將取決于受治療病人的情況。在任何情況下，合適的劑量應(yīng)取決于病人對(duì)給藥的反應(yīng)。
式(Ⅰ)化合物可單獨(dú)或與可藥用的載體結(jié)合在一起分一次(例如一天一次)或多次劑量給藥。適宜的可藥用的載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。式(Ⅰ)化合物和各種載體組成的組合物能以各種劑型方便地給藥，如片劑、粉劑、錠劑、糖漿和注射液等。必要時(shí)這些藥用組合物還包含有其它成分，如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。就優(yōu)選的口服給藥途徑而言，含有各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑可以與各種崩解劑(如淀粉、藻酸和某些復(fù)合的硅酸鹽)和各種粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉件膠)一起應(yīng)用。另外，滑潤(rùn)劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽和滑石也經(jīng)常用于壓片目的。相同類型的固體組合物也可作為填料填于軟的和硬的明膠囊中。為此目的的優(yōu)選物質(zhì)是乳糖和高分子量的聚乙烯乙二醇類。當(dāng)制備口服的水懸浮液或酏劑時(shí)，其中的主要活性成份可以與各種甜味劑或矯味劑、色素或顏料結(jié)合，若需要的話，還可加入乳化劑和懸浮劑，同時(shí)使用稀釋劑如水、乙醇、丙烯乙二醇、丙三醇和它們的混合物。
就非腸道給藥而言，將式(Ⅰ)的新化合物溶于芝麻油、花生油、丙二醇水溶液及無(wú)菌水溶液中形成溶液而應(yīng)用。所述的水溶液需要時(shí)可用緩沖液處理，所述的液體稀釋劑應(yīng)先用足夠的鹽或葡萄糖調(diào)至等滲。以上列舉的那些具體水溶液尤其適合于靜脈、肌肉、皮下和腹腔注射給藥。在這方面，所用的無(wú)菌介質(zhì)技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)均可獲得。
現(xiàn)通過(guò)以下的實(shí)例來(lái)解釋本發(fā)明，但決不是限制其范圍。
進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，其中將Zopolrestat作為降血脂劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究的病人為患糖尿病性外周對(duì)稱性多神經(jīng)病的男人和無(wú)小孩生育能力的女人組成。研究設(shè)計(jì)包括先是兩周的單盲安慰劑試驗(yàn)期，然后是12周的雙盲試驗(yàn)期，在此期間，隨機(jī)分配病人服用安慰劑或Zopolrestat，兩種均是1000mg模壓片。其中有146名病人被隨機(jī)地分到了Zopolrestat組，143名病人隨機(jī)地分到了安慰劑組。
在奧林帕斯分析儀上用常規(guī)方法分析了受試病人的血漿甘油三酸酯。通過(guò)所用的試劑系統(tǒng)，樣品中的甘油三酸酯用脂肪酶水解為脂肪酸和甘油。在甘油激酶存在下甘油被5′-三膦酸腺苷(ATP)磷酸化，產(chǎn)生3-磷酸甘油酯。3-磷酸甘油酯被磷酸甘油酯氧化酶氧化成磷酸二羥丙酮酯。并且被過(guò)氧化氫氧化由4-氨基安替比林和3-羥基-2，4，6-三溴苯甲酸組成的色原形成一個(gè)在540nm波長(zhǎng)有吸收的紅色色原，顏色的深淺與存在的甘油三酸酯和游離甘油的濃度成正比。然后將吸收值與已知的標(biāo)準(zhǔn)試劑產(chǎn)生的吸收值比較，直接打印出結(jié)果。
在以上的研究中，Zopolrestat組和安慰劑組的基線甘油三酸酯平均濃度各自為304.56mg/dl和269.51mg/dl。在雙盲試驗(yàn)期間，Zopolrestat組和安慰劑組的濃度的平均變化分別為-50.39mg/dl和-1.45mg/dl。根據(jù)調(diào)整甘油三酸酯濃度的基線差異的方差分析，證明這些差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.0052)
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動(dòng)物，尤其是人類血脂水平的藥物，它含有有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑，式(Ⅰ)為 其中，R1是羥基或一種基團(tuán)，該基團(tuán)在體內(nèi)能被除去而產(chǎn)生R1為羥基的式Ⅰ化合物；X和Y可相同或不同，并選自下列基團(tuán)氫、三氟甲基、氟和氯。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中所述的化合物選自A).[3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;B).[3，4-二氫-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;C).[3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;D).[3-(5，7-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;和E).[3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸。
3.權(quán)利要求2的藥物，其中所說(shuō)的化合物是[3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸。
4.權(quán)利要求1的藥物，它以口服形式給藥。
5.權(quán)利要求2的藥物，它以口服形式給藥。
6.權(quán)利要求3的藥物，它以口服形式給藥。
7.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項(xiàng)的藥物在降低人類血脂水平中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種降低哺乳動(dòng)物血脂水平的藥物，它含有有效量的式I化合物或其可藥用鹽，及任選的可藥用的載體。式I中R
文檔編號(hào)A61K31/50GK1103783SQ94105849
公開(kāi)日1995年6月21日 申請(qǐng)日期1994年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月10日
發(fā)明者M·J·彼得森 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司