專利名稱：用于制備喜勃酮的中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的制備方法 該化合物的名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或喜勃酮(sildenafil)；本發(fā)明還涉及制備所用的中間體。喜勃酮最初在EP-A-0463756中公開，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它特別適用于男性勃起功能障礙的治療參見WO-A-94／28902。
更具體地講，本發(fā)明涉及制備喜勃酮的方法，該方法比EP-A-0463756中公開方法更有效，并且通過該方法可以意外地直接得到符合臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的喜勃酮，從而無需隨后的純化步驟。本文中，臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的sildenfail指適于對人類給藥的有足夠純度的物質(zhì)。
在整個方法中，關(guān)鍵的步驟涉及由中間體前體，即結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的二酰胺生成喜勃酮的關(guān)環(huán)反應(yīng)。 因此，本發(fā)明提供制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物的環(huán)化反應(yīng)。
在優(yōu)選實施方案中，環(huán)化反應(yīng)在堿的存在下，優(yōu)選在溶劑中、在選擇性地存在過氧化氫或過氧化鹽的條件下進行，然后隨需要中和反應(yīng)混合物。
合適的堿可以選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、氨、C1-C12烷胺、二(C1-C12烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(C1-C12烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C1-C12烷基)胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基-N-(C3-C8環(huán)烷基)胺、二[(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基]胺以及選自如下組成的雜環(huán)胺的金屬鹽咪唑、三唑、吡咯烷、哌啶、環(huán)庚胺、嗎啉、硫代嗎啉和1-(C1-C4烷基)哌嗪；金屬氫化物、氟化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；其中的金屬選自鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鋁、銦、鉈、鈦、鋯、鈷、銅、銀、鋅、鎘、汞和鈰；和C7-C12二環(huán)脒。
優(yōu)選的堿選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇和(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇的堿金屬或堿土金屬鹽；氨、N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、C3-C8環(huán)烷基胺、N-(C3-C8環(huán)烷基)-N-(伯、仲或叔C3-C6烷基)胺、二(C3-C8環(huán)烷基)胺和1-甲基哌嗪的堿金屬鹽；以及堿金屬或堿土金屬氫化物、氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽；1，5-二氮雜二環(huán)[4．3．0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯。
合適的溶劑可以選自C1-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6醇、C3-C9烷酮、C4-C10環(huán)烷酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡啶和水，以及它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑選自乙醇、2-丙醇、仲或叔C4-C12醇、C3-C12環(huán)烷醇、叔C4-C12環(huán)烷醇、仲或叔(C3-C7環(huán)烷基)C2-C6醇、C3-C9烷酮、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯苯、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡啶和水、以及它們的混合物。
進一步優(yōu)選的特征是堿的用量為1．0至5．0摩爾當(dāng)量，并且反應(yīng)在50至170℃下進行3至170小時。
在更優(yōu)選的方法中，堿選自C1-C12醇、C4-C12環(huán)烷醇、氨、環(huán)己基胺和1-甲基哌嗪的鋰、鈉和鉀鹽；鋰、鈉和鉀的氫化物；碳酸銫和氧化鋇；溶劑選自乙醇、叔C4-C10醇、叔C5-C8環(huán)烷醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和乙腈，反應(yīng)在60至105℃下進行并且堿的用量為1．1至2．0摩爾當(dāng)量。
更優(yōu)選的方法是，其中的堿選自鋰、鈉和鉀的C1-C12醇鹽和氫化物鹽、氨基鈉、環(huán)己基氨基鈉和碳酸銫；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇、1-甲基環(huán)己醇、四氫呋喃和1，4-二氧六環(huán)；反應(yīng)進行3至60小時。
一個特別優(yōu)選的方法是，其中的堿選自乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和氫化鈉；溶劑選自乙醇、叔丁醇、叔戊醇和四氫呋喃。
在上述定義中，除非另有聲明，烷基或環(huán)烷基鏈可以是支鏈或直鏈的。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以通過常規(guī)的技術(shù)分離和純化。例如，當(dāng)(Ⅰ)以鹽的形式生成時，通過中和選擇性預(yù)稀釋的反應(yīng)混合物，隨后過濾／提取以及選擇性地結(jié)晶來收集產(chǎn)物。
或者，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物可以通過常規(guī)的色譜方法方便地進行分離和／或純化。
制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物所需的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物可以通過如下反應(yīng)方案中所述的路線用常規(guī)方法制得。
方案
因此，結(jié)構(gòu)式(Ⅳ)的化合物可以通過2-乙氧基苯甲酸〔即結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物〕的氯磺化反應(yīng)制備。一般地，將(Ⅲ)加入到冰浴冷卻的由大約1摩爾當(dāng)量亞硫酰氯和大約4摩爾當(dāng)量氯磺酸組成的混合物中，同時保持反應(yīng)溫度低于25℃；然后繼續(xù)在室溫下反應(yīng)直至反應(yīng)結(jié)束。
將(Ⅳ)轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物通過1-甲基哌嗪的N-磺化反應(yīng)來完成，并可以通過一步或兩步法來進行。在一步法中，將大約2．3摩爾當(dāng)量的1-甲基哌嗪在大約10℃下加入到(Ⅳ)的水懸浮液中，同時保持反應(yīng)溫度低于20℃；然后將得到的反應(yīng)混合物的溫度維持在大約10℃。或者，通過使用大約1摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉作為輔助堿，1-甲基哌嗪的用量可以減至大約1．1摩爾當(dāng)量。在兩步法中，將(Ⅳ)在適當(dāng)溶劑(例如丙酮)中的溶液加入到由大約10％過量的1-甲基哌嗪和大約10％過量的適當(dāng)?shù)乃峤邮荏w(例如叔堿。如三乙胺)組成的混合物中，同時保持反應(yīng)溫度低于20℃。當(dāng)使用三乙胺作為輔助堿時，分離出(Ⅴ)的鹽酸-三乙胺復(fù)鹽中間體，經(jīng)鑒定為結(jié)構(gòu)式(ⅤA)的化合物。該鹽可以通過用水處理而轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物。
一個方便的生成(Ⅴ)的替代路線是使用2-乙氧基苯甲酸C1-C4烷基酯〔通過(Ⅲ)的常規(guī)酯化反應(yīng)得到〕作為氯磺化反應(yīng)的底物，隨后將得到的磺酰氯按上述方法用1-甲基哌嗪處理，然后將酯基進行常規(guī)的水解。從水楊酸及其衍生物制備(Ⅴ)的其它合成路線對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
(Ⅴ)與結(jié)構(gòu)式(Ⅶ)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的眾多形成酰胺鍵反應(yīng)中的任意一種來完成。例如，首先用大約5％過量的試劑(例如N，N＇-碳酰二咪唑)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙酸乙酯)中、在室溫至大約80℃的條件下將(Ⅴ)的羧酸功能基活化，隨后將咪唑中間體與(Ⅶ)在大約20至大約60℃的溫度下反應(yīng)。
通過硝基吡唑(Ⅵ)的常規(guī)還原反應(yīng)，例如，在適當(dāng)溶劑(例如乙酸乙酯)中的鈀催化氫化反應(yīng)制得相應(yīng)的氨基吡唑(Ⅶ)。得到的(Ⅶ)的溶液可以在過濾后直接用于與(Ⅴ)的偶聯(lián)反應(yīng)。
(Ⅱ)生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的環(huán)化反應(yīng)可以以高達95％的收率完成。因此，以苯甲酸衍生物作為起始原料來計算，并依據(jù)所用的是一步或兩步磺化法，總收率可以分別高達51．7％或47．8％。該方法比EP-A-0463756中公開的方法效果更好，后者從2-乙氧基苯甲酰氯〔亦即從(Ⅲ)，假設(shè)其可以以定量的收率生成酰氯衍生物〕生成(Ⅰ)的總收率為27．6％。在其它比較中，本發(fā)明公開的方法以硝基吡唑(Ⅵ)計算得到的總收率可以高達85．2％，而EP-A-0463756公開的方法中，從(Ⅵ)生成(Ⅰ)的總收率為23．1％。
很明顯，以上公開的制備(Ⅰ)的替代方法比以前公開的方法更有效且更有利，同時結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)、(Ⅴ)和(ⅤA)的中間體也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
另外，結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物環(huán)化生成結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)還可以在中性或酸性條件下進行。
在中性條件下，將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物在選擇性地存在溶劑和／或選擇性地存在脫水劑和／或機械脫水系統(tǒng)(例如Dean-Stark分水器)的條件下加熱。
適當(dāng)?shù)娜軇┛梢赃x自1，2-二氯苯、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷-2-酮和吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑是1，2-二氯苯、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷-2-酮。
適當(dāng)?shù)拿撍畡┛梢赃x自碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷以及分子篩。
優(yōu)選的脫水劑是分子篩。
反應(yīng)優(yōu)選在180至220℃下進行0．5至72小時。
在酸性條件下，環(huán)化反應(yīng)通過將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物與質(zhì)子酸或Lewis酸在選擇性存在溶劑的條件下反應(yīng)來進行。
適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子酸可以選自無機酸、有機磺酸、有機膦酸和有機羧酸。
優(yōu)選的質(zhì)子酸是濃硫酸、磷酸或?qū)妆交撬帷?br> 適當(dāng)?shù)腖ewis酸可以選自三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、溴化鋁、四氯化硅、四溴化硅、氯化錫、溴化錫、五氯化磷、五溴化磷、四氟化鈦、四氯化鈦、四溴化鈦、氯化鐵、氟化鋅、氯化鋅、溴化鋅、碘化鋅、氯化汞、溴化汞和碘化汞。
優(yōu)選的Lewis酸是三氟化硼、三氯化鋁、四氯化硅、氯化錫、四氟化鈦、四氯化鈦、氯化鐵或氯化鋅。
合適的溶劑可以選自C5-C12烷烴、C5-C8環(huán)烷烴、C1-C12鏈烷酸、C1-C4烷醇、C3-C9酮、C5-C12烷基醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、二溴甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2-酮，以及它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑是冰醋酸、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或氯苯。
反應(yīng)還優(yōu)選在65至210℃下進行6至300小時。
在以下實施例和制備中描述了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物及其中間體的制備。如果未對結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物進行分離和純化(如需要)，其產(chǎn)率的測定以及反應(yīng)混合物的分析通過定量薄層色譜(TLC)(使用Merck硅膠60板并使用甲苯∶甲基化酒精∶0880氨水的混合物作為溶劑系統(tǒng))和／或高效液相色譜(HPLC)(使用裝有15cm反相C18柱的Gilson儀器并使用三乙胺∶磷酸緩沖液的乙腈水溶液∶甲醇的混合物作為流動相)進行。
1H核磁共振(NMR)波譜用Varian Unity 300波譜儀記錄，并且所有的波譜均與推測的結(jié)構(gòu)相一致。特征化學(xué)位移(δ)為從三甲基硅烷向低場移動的百萬分之一，并用常規(guī)縮寫表示特征峰例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；h，六重峰；m，多重峰；br，寬峰。
室溫指20-25℃。
標(biāo)題化合物5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮實施例1攪拌下，將叔丁醇鉀(3．37g，0．030mol)加入到制備4的標(biāo)題化合物(12．32g，0．025mol)的叔丁醇(61ml)懸浮液中，將得到的混合物加熱回流8小時后冷卻至室溫。加水(62．5ml)，然后將得到的溶液濾入無微塵(speck-free)的燒瓶中并以滴加的方式用無微塵濃鹽酸(2．3ml)的水(62．5ml)溶液處理。將沉淀出的產(chǎn)物在pH=7及10℃下?；?小時，過濾收集產(chǎn)物，水洗并真空干燥得標(biāo)題化合物(10．70g，90．2％)，m．p．189-190℃。實測值C，55．55；H，6．34；N，17．69。C22H30N6O4S需要C，55．68；H，6．37；N，17．71％。δ(CD3SOCD3)0．94(3H，t)，1．32(3H，t)，1．73(2H，h)，2．1 5(3H，s)，2．35(4H，br s)，2．76(2H，t)，2．88(4H，br s)，4．14(3H，s)，4．18(2H，q)，7．36(1H，d)，7．80(2H，m)，12．16(1H，br s)。
通過HPLC及定量TLC對產(chǎn)物的分析表明，從該反應(yīng)中直接得到了臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)。
通過在濃度更大的條件下進行環(huán)化反應(yīng)，可以使臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)產(chǎn)率增加至95％。
表1
實施例6-9使用與實施例1所述相似的方法，通過改變?nèi)軇┖蛪A制備臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)，如表2所示。反應(yīng)在回流溫度下進行，除實施例9使用的溫度為100℃外。表2
實施例10使用與實施例1所述相似的方法并改變陽離子，用叔丁醇鈉作為堿并且反應(yīng)進行24小時，制得臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)(88％)。
實施例11使用與實施例1所述相似的方法并改變堿的摩爾比，用叔丁醇鉀(5．0摩爾當(dāng)量)作為堿并且反應(yīng)在回流溫度下進行18小時，制得臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)(71％)。
實施例12進一步改變實施例1的反應(yīng)條件，用1．6摩爾當(dāng)量的叔丁醇鉀(4．49g，0．040mol)在60℃下反應(yīng)55小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(87％)(HPLC和TLC分析)。
實施例13使用與實施例1所述相似的方法，用1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在1 00℃下進行4小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(87％)(HPLC和TLC分析)。
實施例14使用與實施例1所述相似的方法，用1，2-二甲氧基乙烷作為溶劑并且反應(yīng)進行30小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(85％)(HPLC和TLC分析)。
實施例15使用與實施例1所述相似的方法，用3，7-二甲基辛-3-醇作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進行16小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(83％)(HPLC和TLC分析)。
實施例16使用與實施例1所述相似的方法，用正癸醇鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進行20小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(74％)(HPLC和TLC分析)。
實施例17使用與實施例1所述相似的方法，用氨基鈉作為堿1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進行18小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(85％)(HPLC和TLC分析)。
實施例18使用與實施例1所述相似的方法，用環(huán)己基氨基鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進行6．5小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(91％)(HPLC和TLC分析)。
實施例19使用與實施例1所述相似的方法，用4-甲基哌嗪鈉作為堿、1，4-二氧六環(huán)作為溶劑并將反應(yīng)在100℃下進行8小時，制得純度＞99％的標(biāo)題化合物(84％)(HPLC和TLC分析)。
實施例20-21在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)32小時后得到一個四組分的混合物，以34．5％的色譜分離得率從中分離出標(biāo)題化合物；同時，使用叔丁醇鉀在甲醇中反應(yīng)40小時后得到產(chǎn)物的混合物，經(jīng)TLC和NMR波譜分析，該混合物含有69％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例22在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用叔丁醇鉀在無水二甲基亞砜中于100℃下反應(yīng)50小時后得到產(chǎn)物粗品(88％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有24％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例23在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙醇鎂在吡啶中于回流溫度下反應(yīng)96小時后得到產(chǎn)物粗品(79％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有16％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例24在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基鋇(10％w／v的乙醇溶液)在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)20小時后得到產(chǎn)物粗品(76．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有75．5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例25在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基鈦在吡啶中于100℃下反應(yīng)90小時后得到產(chǎn)物粗品(82％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有32％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例26在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用乙氧基銅在吡啶中于100℃下反應(yīng)98小時后得到產(chǎn)物粗品(89．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有18．5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例27在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用三叔丁氧基鋁在吡啶中于100℃下反應(yīng)72小時后得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有最大(由于鋁鹽的污染所引起)估算產(chǎn)率為66％的標(biāo)題化合物。
實施例28在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用總量為3．6摩爾當(dāng)量(分三階段加入，每次1．2摩爾當(dāng)量)的二異丙氨基鋰〔1．5M單(四氫呋喃)配合物的環(huán)己烷溶液〕的無水1，4-二氧六環(huán)溶液，首先在0℃下反應(yīng)15分鐘，然后在室溫下反應(yīng)1小時并隨后在100℃下反應(yīng)140小時，得到產(chǎn)物粗品(60．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有55．5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例29在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用2．0摩爾當(dāng)量的1，8-二氮雜二環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯在吡啶中于100℃下反應(yīng)44小時后得到產(chǎn)物粗品(6．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有3．3％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例30在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用氟化鉀在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)44小時后得到產(chǎn)物粗品(85％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有3．5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例31攪拌下，將85％的氫氧化鉀片(3．96g，0．06mol)加入到制備4標(biāo)題化合物(9．85g，0．02mol)的乙醇(30ml)懸浮液中，隨后加水(30ml)形成澄清溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時，然后減壓蒸除大部分乙醇。將得到的混合物用水(60ml)稀釋，用稀硫酸將其pH調(diào)至7并將沉淀出的產(chǎn)物?；?0分鐘。過濾收集固體，水洗并真空干燥后得到產(chǎn)物(7．96g)，經(jīng)HPLC分析顯示，其中的96．4％為標(biāo)題化合物。
實施例32-34在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用氧化鋇在乙腈中于回流溫度下反應(yīng)52小時后得到標(biāo)題化合物(89％)，經(jīng)HPLC和TLC分析，其純度＞99％。
用二甲基甲酰胺作為溶劑重復(fù)上述試驗，于100℃下反應(yīng)31小時后得到產(chǎn)物粗品(75．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有54％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
用吡啶作為溶劑再次重復(fù)上述試驗，于100℃下反應(yīng)16小時后得到產(chǎn)物粗品，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有最大(由于鋇鹽的污染所引起)估算產(chǎn)率為90％的標(biāo)題化合物。
實施例35在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用碳酸銫在4-甲基戊-2-酮(甲基異丁基酮)中于100℃下反應(yīng)96小時后得到產(chǎn)物粗品(18．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有13％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例36在與實施例1所述相似的反應(yīng)條件下，使用碳酸氫鉀在叔戊醇中于100℃下反應(yīng)115小時后得到產(chǎn)物粗品(82．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有20％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例37將制備4的標(biāo)題化合物(12．32g，0．025mol)在215-220℃加熱40分鐘，然后將形成的熔融物冷卻至室溫。將焦油狀的產(chǎn)物粗品溶于二氯甲烷(25ml)，然后通過硅膠色譜進行純化，用極性逐漸增加的甲醇／二氯甲烷混合物作為洗脫劑。將適當(dāng)?shù)膯谓M分餾分真空蒸發(fā)得到純凈(經(jīng)1H NMR分析)的標(biāo)題化合物(1．76g，14．8％)，同時還從其它餾分中得到了一批純度較低的標(biāo)題化合物(0．87g，7．3％)。將后者進一步進行色譜分離后得到另一批(0．48g)純凈的標(biāo)題化合物，總產(chǎn)率為2．24g，18．8％。
實施例38-40攪拌下，將制備4的標(biāo)題化合物(12．32g，0．025mol)和1，2-二氯苯(61ml)的混合物加熱回流72小時。將得到的黑棕色反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(60ml)稀釋并過濾。減壓蒸發(fā)濾液得到含溶劑的黑棕色油(17．51g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，除溶劑外的物質(zhì)中28．2％為標(biāo)題化合物。
用環(huán)丁砜作為溶劑重復(fù)上述試驗，于大約205℃下反應(yīng)5小時后得到產(chǎn)物粗品(14％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有12％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
用N-甲基吡咯烷-2-酮作為溶劑再次重復(fù)上述試驗，于205-210℃下反應(yīng)3小時后得到產(chǎn)物粗品(21．5％重量產(chǎn)率)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有6．5％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例41使用實施例38所述相似的反應(yīng)條件，所不同的是反應(yīng)在4A分子篩的存在下進行24小時，得到含溶劑的產(chǎn)物，經(jīng)HPLC分析顯示，除溶劑外的物質(zhì)中6．0％為標(biāo)題化合物。
實施例42攪拌下，將濃硫酸(1．0ml，1．84g，18．75mmol)加入到制備4標(biāo)題化合物(12．32g，0．025mol)的氯苯(61ml)懸浮液中，并將得到的混合物加熱至有溶劑開始蒸出。當(dāng)餾出液不再混濁時(收集大約20ml后)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再次加入氯苯(20ml)后加熱回流20小時。將冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)處理以形成溶液，隨后用水(100ml)處理。將所得混合物的pH用5M的氫氧化鈉水溶液調(diào)至7，然后分離有機相并將其與水相的二氯甲烷提取液(50ml)合并，減壓蒸發(fā)得到固體(9．51g)，經(jīng)HPLC分析顯示，其中的5．5％為標(biāo)題化合物。
實施例43攪拌下，將濃硫酸(1．0ml，1．84g，18．75mmol)加入到制備4標(biāo)題化合物(6．16g，12．5mmol)的冰醋酸(31ml)溶液中，并將得到的混合物于100℃下加熱115小時。減壓蒸除溶劑，殘余物與甲苯(2×50ml)一起共沸，得到的油(10．5g)與水(60ml)一起振搖形成結(jié)晶狀固體，將其過濾、水洗(10ml)并干燥得到第一批產(chǎn)物(2．03g)。將濾液用20％的氫氧化鈉水溶液中和，然后如前所述進行收集、洗滌和干燥后得到第二批產(chǎn)物(3．48g)，將其與第一批產(chǎn)物合并得到產(chǎn)物粗品(5．51g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有38％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例44攪拌下，將制備4標(biāo)題化合物(6．16g，12．5mmol)和冰醋酸(31ml)的混合物于100℃下加熱7小時，然后將所得溶液冷卻。反應(yīng)混合物的TLC分析顯示，在此階段沒有標(biāo)題化合物生成。
加入85％的磷酸水溶液(0．5ml)并將得到的混合物于100℃下加熱，間歇加熱300小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物與甲苯一起共沸后溶于水(50ml)，然后在攪拌下用20℃的氫氧化鈉水溶液將該水溶液的pH調(diào)至7。繼續(xù)攪拌2小時后收集沉淀，水洗(20ml)并于50℃下真空干燥，得產(chǎn)物粗品(5．21g)，經(jīng)TLC和HPLC分析，其中含有9．1％估算產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
實施例45攪拌下，將對甲苯磺酸一水合物(5．71g，0．030mol)和氯苯(100ml)的混合物加熱回流至所有的水均被除去(用Dean-Stark分水器)，然后將其冷卻至室溫。加入制備4的標(biāo)題化合物(24．64g，0．050mol)并將反應(yīng)混合物加熱回流24小時，冷卻。向所得混合物中加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)，用2M的氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)至7，分出有機相并將其與水相的二氯甲烷提取液(100ml)合并。將合并的有機相用水(100ml)洗滌并減壓蒸發(fā)，得米色固體(24．86g)，TLC和．HPLC分析顯示，其中的7．3％為標(biāo)題化合物。
實施例46攪拌下，將四氯化鈦(3．3ml，5．69g，0．030mol)加入到制備4標(biāo)題化合物(12．32g，0．025mol)的無水1，4-二氧六環(huán)(61ml)懸浮液中，在此期間有大量氣體溢出。攪拌下將反應(yīng)混合物于大約70℃下加熱7．5小時，冷卻至室溫后用水(200ml)和濃鹽酸(50ml)處理，得澄清溶液。將溶液用二氯甲烷洗滌，然后用40％的氫氧化鈉水溶液將其pH調(diào)至12；攪拌10分鐘，然后用5M的鹽酸將其pH調(diào)至7。濾出沉淀并用二氯甲烷(2×200ml)洗滌，然后用合并的二氯甲烷洗滌液提取水溶液濾液并減壓蒸發(fā)得到固體(11．36g)，經(jīng)TLC和HPLC分析顯示，其中的33．7％為標(biāo)題化合物。
實施例47-52使用與實施例46所述相似的反應(yīng)條件，其改變條件列于表3，由不同的Lewis酸制得校正產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
表3實施例 Lewis酸溶劑 反應(yīng)時間 ％產(chǎn)率(小時)4 BF3四氫呋喃 727．048AlCl31，4-二氧六環(huán) 307．849FeCl3四氫呋喃 246．350ZnCl2四氫呋喃 722．851SiCl41，4-二氧六環(huán) 4420．552SnCl41，4-二氧六環(huán) 4830．8*為二乙醚配合物的形式制備15-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸攪拌下，將熔融的2-乙氧基苯甲酸(25．0g，0．150mol)加入到冰浴冷卻的亞硫酰氯(11ml，0．1 51mol)和氯磺酸(41．3ml，0．621mol)的混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其倒入攪拌下的冰(270g)水(60ml)混合物中，得到米色沉淀。繼續(xù)攪拌1小時后過濾收集產(chǎn)物，水洗并真空干燥得標(biāo)題化合物(36．08g)。用己烷甲苯重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m．p．115-116℃。實測值C，41．02；H，3．27；。C9H9ClO5S需要C，40．84；H，3．43％。δ(CDCl3)1．64(3H，t)，4．45(2H，q)，7．26(1H，d)，8．20(1H，dd)，8．80(1H，d)。
制備22-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸(a)一步法攪拌下，將1-甲基哌嗪(33．6ml，0．303mol)在大約10℃下加入到制備1標(biāo)題化合物(34．4g，0．130mol)的水(124ml)懸浮液中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。將得到溶液冷卻至大約10℃，5分鐘后開始出現(xiàn)固體結(jié)晶。再經(jīng)過2小時后，過濾收集固體，冰水洗滌并真空干燥得產(chǎn)物粗品(36．7g)。將部分樣品(15．0g)在回流的丙酮中攪拌1小時進行純化；將形成的懸浮液冷卻至室溫，過濾收集結(jié)晶狀固體并真空干燥，得標(biāo)題化合物(11．7g)，m．p．198-199℃，其1H NMR波譜與如下方法(b)所得產(chǎn)物的波譜相同。(b)兩步法攪拌下，將制備1標(biāo)題化合物(50．0g，0．189mol)的丙酮(150ml)溶液滴加到1-甲基哌嗪(20．81g，0．208mol)和三乙胺(28．9ml，0．207mol)的混合物中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。在加料過程有白色結(jié)晶狀固體形成，繼續(xù)攪拌1．5小時。過濾，產(chǎn)物用丙酮洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸-三乙胺復(fù)鹽(78．97g)，m．p．166-169℃。實測值C，51．33；H，8．14；N，9．06；Cl，8．02。C14H20N2O5S；C6H15N；HCl需要C，51．55；H，7．79；N，9．02；Cl，7．61％。δ(CD3SOCD3)1．17(9H，t)，1．32(3H，t)，2．15(3H，s)，2．47(6H，brs)，2．86(2H，br s)，3．02(6H，q)，4．18(2H，q)，7．32(1H，d)，7．78(1H，dd)，7．85(1H，d)。
將復(fù)鹽(30．0g)在水(120ml)中攪拌形成近澄清的溶液，溶液中迅速產(chǎn)生固體結(jié)晶。2小時后，過濾收集固體，水洗并真空干燥得白色固體狀標(biāo)題化合物(14．61g)。用乙醇水重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m．p．201℃。實測值C，51．09；H，6．16；N，8．43。C14H20N2O5S需要C，51．21；H，6．14；N，8．5 3％。δ(CD3SOCD3)1．31(3H，t)，2．12(3H，s)，2．34(4H，br s)，2．84(4H，br s)，4．20(2H，q)，7．32(1H，d)，7．80(1H，dd)，7．86(1H，d)。
制備34-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺攪拌下，將1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(EP-A-0463756；2 37．7g，1．12mol)和5％鈀炭(47．5g)的乙酸乙酯(2．02 1)懸浮液在344．7kPa(50磅／平方英寸)和50℃下氫化4小時，此時對氫氣的攝取停止。將反應(yīng)混合物冷卻后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液得到標(biāo)題化合物的乙酸乙酯溶液(EP-A-0463756)，該產(chǎn)物具有足夠的純度可以直接用于下一步的反應(yīng)(參見制備4)。
制備44-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酰氨基]--1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺攪拌下，將N，N＇-碳酰二咪唑(210．8g，1．30mol)用乙酸乙酯(1．36 1)沖洗到制備2標(biāo)題化合物(408．6g，1．24mol)的乙酸乙酯(1．50 1)懸浮液中，將得到的混合物在55℃加熱0．5小時，然后在回流下繼續(xù)加熱2小時后冷卻至室溫。加入制備3標(biāo)題化合物的乙酸乙酯溶液(2．185Kg溶液。含204g胺，1．12mol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時，將得到的結(jié)晶狀固體過濾并真空干燥。將由此得到的標(biāo)題化合物(425g，m．p．204-206℃)與另一批通過濃縮母液得到的產(chǎn)物(70g)合并。用甲醇水重結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m．p．206-208℃。實測值C，53．65；H，6．54；N，17．07。C22H32N6O5S需要C，53．64；H，6．55；N，17．06％。δ(CDCl3)0．96(3H，t)，1．58(3H，t)，1．66(2H，m)，2．27(3H，s)，2．45(4H，m)，2．52(2H，t)，3．05(4H，brs)，4．05(3H，s)，4．40(2H，q)，5．61(1H，brs)，7．61(1H，d)，7．65(1H，br s)，7．90(1H，dd)，8．62(1H，d)9．25(1H，brs)。
制備52-乙氧基苯甲酸甲酯將濃硫酸(0．5ml)加入到2-乙氧基苯甲酸(50g，0．301mol)的甲醇(500ml)溶液中并將得到的混合物加熱回流70小時，然后減壓蒸發(fā)得到油狀物并將其溶于二氯甲烷(300ml)。將該溶液依次用水(150ml)、碳酸氫鈉水溶液(150ml)和水(150ml)洗滌，然后減壓蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(49．7g)。δ(CDCl3)1．44(3H，t)，3．90(3H，s)，4．12(2H，q)，6．95(2H，m)，7．44(1H，t)，7．78(1H，d)。
制備65-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸甲酯攪拌下，將制備5的標(biāo)題化合物(36．04g，0．20mol)在10分鐘內(nèi)滴加到冰浴冷卻的氯磺酸(59．8ml，0．90mol)中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于22℃。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后加入亞硫酰氯(14．6ml，0．20mol)并將得到的溶液在室溫下攪拌6小時，然后將其倒入攪拌下的冰(530g)水(120ml)混合物中。將該混合物用二氯甲烷(2×200ml)提取并將合并的提取液減壓蒸發(fā)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物粗品(44．87g)。用甲苯結(jié)晶得到標(biāo)準(zhǔn)樣品，m．p．99-100℃。δ(CDCl3)1．52(3H，t)，3．93(3H，s)，4．25(2H，q)，7．12(1H，d)，8．12(1H，dd)，8．46(1H，d)。
制備72-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯甲酸甲酯攪拌下，將制備6標(biāo)題化合物粗品(27．87g)的丙酮(140ml)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到冰浴冷卻下的1-甲基哌嗪(11．02g，0．11mol)和三乙胺(15．3ml，0．11mol)的丙酮(140ml)溶液中，同時保持反應(yīng)混合物的溫度低于20℃。加料過程中有白色沉淀形成，繼續(xù)攪拌4小時。將得到的混合物過濾，減壓蒸發(fā)濾液并將殘余物與甲苯一起共沸，得淺棕色膠狀物(41．9g)。將該產(chǎn)物粗品與水(100ml)一起攪拌 2小時進行?；玫降奈镔|(zhì)經(jīng)過濾進行收集、水洗(2×50ml)并在50℃下真空干燥得標(biāo)題化合物，m．p．110-111℃。δ(CDCl3)1．48(3H，t)，2．27(3H，s)，2．47(4H，t)，3．03(4H，t)，3．90(3H，s)，4．18(2H，q)，7．04(1H，d)，7．81(1H，dd)，8．1 5(1H，d)。
經(jīng)證實，以上方法得到的化合物與用制備2的標(biāo)題化合物通過常規(guī)的甲酯化反應(yīng)制得的化合物相同。
此外，以上制得的化合物通過常規(guī)堿水解可以生成與制備2的化合物相同的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物 或其鹽酸-三乙胺復(fù)鹽，或其C1-C4烷基酯。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物或其鹽酸－三乙胺復(fù)鹽,或其C
文檔編號A61K31/635GK1282740SQ0012005
公開日2001年2月7日 申請日期2000年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月14日
發(fā)明者P·J·杜恩, A·S·沃德 申請人:輝瑞研究開發(fā)公司