專(zhuān)利名稱(chēng)：新的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種具有藥學(xué)活性物質(zhì)的新的組合物，它在治療呼吸的疾病，特別是氣喘中有用。
背景技術(shù)：
盡管在對(duì)氣喘的認(rèn)識(shí)及引入有力的和有效的抗氣喘藥物方面近年來(lái)取得了一定進(jìn)展，但氣喘仍是一種了解很少并且經(jīng)常治療不佳的疾病。在治療該疾病上有最近的進(jìn)展，這是由于認(rèn)識(shí)到氣喘是一種慢性炎性的疾病所致。目前的治療目標(biāo)在既控制癥狀又減少炎癥。癥狀包括非控制的氣道炎癥，它可導(dǎo)致粘膜損傷和結(jié)構(gòu)改變，可能導(dǎo)致不可逆的氣道狹窄及肺纖維化。
這些癥狀可用β2-腎上腺受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇，沙美特羅，特布他林和福莫特羅加以控制。福莫特羅是有優(yōu)點(diǎn)的，因?yàn)樗幮У某掷m(xù)時(shí)間長(zhǎng)；它顯效快，和因?yàn)樗^少引起夜間覺(jué)醒。
甾體提供了典型的預(yù)防治療，如倍氯米松雙丙酸酯，氟替米松丙酸酯和布地奈德。其中布地奈德是有優(yōu)點(diǎn)的，因?yàn)樗山o予高的吸入劑量(每日高達(dá)2mg)但并帶有很低的全身效應(yīng)。對(duì)成人及兒童的長(zhǎng)期的臨床研究表明吸入布地奈德有非常好的安全性。
發(fā)明說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明這里提供了一種組合物，它包括在混合物中(a)第一個(gè)活性成分，它是福莫特羅，福莫特羅的可藥用的鹽或溶劑化物，或這樣的鹽的溶劑化物；和(b)第二個(gè)活性成分，它是布地奈德；其中第一個(gè)活性成分對(duì)第二個(gè)活性成份的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
根據(jù)本發(fā)明，這里進(jìn)一步提供了一個(gè)藥箱，包括(i)一個(gè)容器裝有第一個(gè)活性成分；(ii)一個(gè)容器裝有第二個(gè)活性成分；和(iii)向需要它的患者按順序或分別施用第一和第二個(gè)活性成分的說(shuō)明中；其中第一個(gè)活性成分對(duì)第二個(gè)活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
患有呼吸病癥的患者，如氣喘，可通過(guò)吸入按本發(fā)明的組合物來(lái)治療。或者，這樣的患者可通過(guò)順序地或分別地吸入施用(i)第一個(gè)活性成分的劑量；和(ii)第二個(gè)活性成分的劑量；來(lái)加以治療。其中第一個(gè)活性成分對(duì)第二個(gè)活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36，優(yōu)選地為約1∶32．5。
已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的活性成份的組合物是有優(yōu)點(diǎn)的，因?yàn)榕c已知的治療相比，它顯著改善了抗炎效果。國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO 93／11773公開(kāi)了布地奈德和福莫特羅的組合物具有寬的重量比范圍。公開(kāi)于該文獻(xiàn)中的組合物的實(shí)施例中，最接近于本發(fā)明系統(tǒng)的，具有福莫特羅富馬酸鹽二水合物對(duì)布地奈德重量比為0．06∶1，即摩爾比為1∶16．3。當(dāng)用于治療患有氣喘的患者時(shí)，和該已知的組合物相比，本發(fā)明的活性成分的組合物給出令人吃驚的更好的結(jié)果。
可按順序或分別施用藥箱中的第一和第二活性成分來(lái)治療呼吸方面的病癥。按順序是指將第一個(gè)和第二個(gè)活性成分一個(gè)立即接另一個(gè)給藥。如果分別施用它們但間隔少于12小時(shí)，它們?nèi)匀挥蓄A(yù)期的作用，優(yōu)選地間隔少于約2小時(shí)，更優(yōu)選地為間隔少于約30分鐘。
優(yōu)選地施用第一個(gè)活性成分提供每日劑量從10至250nmol(更優(yōu)選地從15至120nmol)和施用第二個(gè)活性成分提供每日劑量從0．1至10μmol(更優(yōu)選地為0．2至5μmol)或從39至4300μg的第二個(gè)活性成分(更優(yōu)選地為86至2150μg)，使得第一個(gè)活性成份和第二個(gè)活性成分的摩爾比在從1∶30至1∶36的范圍內(nèi)。
適合的福莫特羅的生理可接受的鹽包括衍生自無(wú)機(jī)的和有機(jī)的酸的酸加成鹽，例如氯化物，溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，4-甲氧基苯甲酸鹽，2-或4-羥基苯甲酸鹽，4-氯苯甲酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡糖酸鹽，丙三羧酸鹽，羥基萘甲酸鹽或油酸鹽或其溶劑化物。第一個(gè)活性成分優(yōu)選地是福莫特羅富馬酸鹽，尤其是其二水合物。
當(dāng)?shù)谝粋€(gè)活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物時(shí)，第一個(gè)活性成分的優(yōu)選的每日劑量是從4至100μg，更優(yōu)選地從6至50μg(使得第一個(gè)活性成分對(duì)第二個(gè)活性成分的摩爾比在從1∶30至1∶36的范圍內(nèi))。
本發(fā)明的組合物或藥箱最優(yōu)選地包括6μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和200μg的布地奈德，或4．5μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和160μg的布地奈德，施用二者之一達(dá)每天四次?；蛘弑景l(fā)明的組合物或藥箱包括12μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和400μg的布地奈德，或9μg的福莫特羅富馬酸鹽二水合物和320μg的布地奈德，施用二者之一每天一次或兩次。
優(yōu)選地將活性成份同一個(gè)或更多的可藥用的添加劑，稀釋劑或載體以混合物形式使用，優(yōu)選地每劑量從50μg至25mg的量，更優(yōu)選從50μg至10mg的量，最優(yōu)選從100至2000μg的量。適合的稀釋劑或載體的實(shí)例包括乳糖，葡聚糖，甘露糖醇和葡萄糖。優(yōu)選地使用乳糖，尤其是作為單水合物。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)指出每個(gè)活性成份的量的參考量時(shí)，它們是計(jì)量的量。當(dāng)施用活性成分時(shí)，患者吸入的每個(gè)成分的量可以不同于計(jì)量的量，例如，因?yàn)榛钚猿煞衷谖胙b置中的潴留。此外，當(dāng)活性成分分別配制時(shí)，各施用的量并不一定按比例減少。因此活性成分的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu)選地施用的比例是在上述指明的計(jì)量比例內(nèi)。
在本發(fā)明中使用的一個(gè)或多個(gè)活性成分優(yōu)選為干燥粉末的形式，更優(yōu)選地為細(xì)碎的，例如微粒化的干燥粉末，例如，含有的粉末物質(zhì)的中間直徑小于10μm，例如從1至5μm，最優(yōu)選地為聚集的微粒化的干燥粉末。作為聚集物的一種替換，細(xì)碎的活性成份可以與一個(gè)或多個(gè)可藥用的添加劑，稀釋劑或載體形成指定的混合物形式。指定的混合物是細(xì)碎的活性成分與可藥用的添加劑，稀釋劑或載體的粗糙顆粒的組合物。本發(fā)明中使用的成分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到這些優(yōu)選的形式。
根據(jù)本發(fā)明，這里進(jìn)一步提供了使用按本發(fā)明的組合物或藥箱來(lái)制造用于治療呼吸的疾病，例如氣喘的藥物。本發(fā)明也提供了按照本發(fā)明使用布地奈德或福莫特羅來(lái)制造藥箱或組合物用于治療呼吸的疾病，例如氣喘。
可以通過(guò)口或鼻內(nèi)吸入給藥。成分優(yōu)選地適合于從干燥粉末吸入器，一種加壓的計(jì)量吸入器或噴霧器給藥。
當(dāng)組合物或藥箱的成分適合于從加壓的吸入器給藥時(shí)，它們優(yōu)選地為微?；男问健⑺鼈?nèi)芙饣?，?yōu)選地，懸浮于液體拋射劑混合物中?？墒褂玫膾伾鋭┌ê葻N，烴或氫氟烷。尤其優(yōu)選的拋射劑是P134a(四氟乙烷)和P227(庚氟丙烷)，其中每個(gè)可單獨(dú)或在組合物中使用。它們?nèi)芜x地與一個(gè)或更多的其它拋射劑和／或一種或更多的表面活性劑和／或一種或更多種其它的賦形劑，例如乙醇，潤(rùn)滑劑，抗氧劑和／或穩(wěn)定劑組合使用。
當(dāng)本發(fā)明的組合物或藥箱的成分適合于通過(guò)噴霧器給藥時(shí)，它們可以以噴霧水懸浮液或溶液形式，有或沒(méi)有合適的pH或張度調(diào)節(jié)劑，可作為單位劑量或多重劑量形式。
組合物或藥箱可任選地作為分開(kāi)的劑量以1至4次給藥，并優(yōu)選每日一或兩次。
通過(guò)以下實(shí)例進(jìn)一步來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但它并無(wú)意圖于限制申請(qǐng)的范圍。在實(shí)例中微?；猿Ｒ?guī)方式進(jìn)行，以使每個(gè)組分的顆粒大小范圍適合于吸入給藥。Turbuhaler是Astra AB的商標(biāo)。
實(shí)例1將按重量6份的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與按重量794份的乳糖單水合物混合。將攙合物用高壓空氣噴射磨微?；缓笥肊P-A-717616方法加以調(diào)制。用低壓噴射磨通過(guò)混合和均化將200份按重量的微?；牟嫉啬蔚录尤胫琳{(diào)制好的產(chǎn)品中。然后用EP-A-721331方法將混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)例2將按重量計(jì)4．5份的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與835份按重量計(jì)乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微粒化攙合物然后用EP-A-717616方法加以調(diào)制。用低壓噴射磨通過(guò)混合和均化將160份按重量計(jì)的微?；牟嫉啬蔚录尤胫琳{(diào)制好的產(chǎn)品中。然后用EP-A-721331方法將混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)例3將按重量計(jì)12份福莫特羅富馬酸二水合物與588份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。用低壓噴射磨通過(guò)混合和均化加入按重量計(jì)的微粒化的400份布地奈德至調(diào)制好的產(chǎn)品中。用EP-A-721331方法球化該混合物并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)例4將6份按重量計(jì)的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與994份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法球化該混合物并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將200份按重量計(jì)的微?；牟嫉啬蔚屡c800份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)例5將4．5份按重量計(jì)的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與995份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
將160份按重量計(jì)的微?；牟嫉啬蔚屡c840份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨將攙合物微?；缓笥肊P-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入至Turbuhaler的儲(chǔ)存室中。
實(shí)例6將12份按重量計(jì)的福莫特羅富馬酸鹽二水合物與988份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微?；摂v合物然后用EP-A-717616方法調(diào)制。然后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler儲(chǔ)存室中。
將按重量計(jì)的400份微?；牟嫉啬蔚屡c600份按重量計(jì)的乳糖單水合物混合。用高壓空氣噴射磨微?；瘮v合物然后用EP-A-717616方法調(diào)制。之后用EP-A-721331方法將該混合物球化并裝入到Turbuhaler儲(chǔ)存室中。
權(quán)利要求
權(quán)利要求書(shū)1．一種組合物包括，在混合物中(a)第一個(gè)活性成分，它選自福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這種鹽的溶劑化物；和(b)第二個(gè)活性成分，它是布地奈德；其中在組合物中(a)與(b)的摩爾比是從1∶30至1∶36。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的一種組合物，其中摩爾比為約1∶32．5。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的一種組合物，其中第一個(gè)活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的一種組合物，另外包括可藥用的添加劑，稀釋劑或載體。
5．根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的一種組合物，用于治療呼吸疾病。
6．一種藥箱包括(a)一容器裝有第一個(gè)活性成分，它選自福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣的鹽的溶劑化物；和(b)另一容器裝有第二個(gè)活性成分，它是布地奈德；(c)向需要它們的患者按順序或分別施用第一個(gè)和第二個(gè)活性成分的說(shuō)明書(shū)；其中第一個(gè)和第二個(gè)活性成分的摩爾比是從1∶30至1∶36。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的藥箱，其中摩爾比為約1∶32．5。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥箱，其中第一個(gè)活性成分是福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求6，7或8的藥箱，另外包括適合于吸入的可藥用的添加劑，稀釋劑或載體。
10．根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的藥箱，其中每個(gè)成分為細(xì)碎的干燥粉末形式并且每個(gè)容器為干燥粉末吸入器。
11．一種治療呼吸疾病的方法，該方法包括通過(guò)吸入向患有該疾病的病人施用治療有效量的，如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所定義的組合物。
12．一種治療呼吸疾病的方法，該方法包括通過(guò)吸入向患有該疾病的病人順序地或分別地施用(a)第一個(gè)活性成分的劑量，它是福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣鹽的溶劑化物；和(b)第二個(gè)活性成分的劑量，它是布地奈德；其中(a)和(b)的摩爾比是從1∶30至1∶36。
13．權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物在制造用于治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用。
14．權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的藥箱在制造用于治療呼吸疾病的藥物中的應(yīng)用。
15．福莫特羅，其可藥用的鹽或溶劑化物，和這樣鹽的溶劑化物在制造用于治療呼吸疾病的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的藥箱中的應(yīng)用。
16．布地奈德在制造用于治療呼吸疾病的權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的藥箱中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合物或藥箱,包括有作為第一個(gè)活性成分的福莫特羅,或其鹽或溶劑化衍生物,和作為第二個(gè)活性成分的布地奈德,其中第一個(gè)活性成分和第二個(gè)活性成分的摩爾比為從1∶30至1∶36,和使用該組合物和藥箱以治療呼吸疾病。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1204964SQ9719138
公開(kāi)日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月24日
發(fā)明者J·特羅法斯特, A·吳爾曼 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司