專利名稱：一種消炎痛凝膠的配制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部外用消炎痛凝膠的配制方法。
在US-4，309，414專利中公開了一種消炎痛凝膠的配制方法。它的目的是將凝膠通過局部外用而發(fā)揮消炎痛消炎鎮(zhèn)痛之療效，完全克服了由于口服消炎痛所致的各種副作用。該方法1、將消炎痛溶解在乙醇、乙二醇或丙二醇及某種調(diào)節(jié)劑的混合液中;2、將凝膠(纖維素化合物)加入水中，使其膨脹溶解;3、將1加入到2中，再將某種胺加入該混合液，以至形成凝膠。用該方法配制的消炎痛凝膠，一方面，由于消炎痛在乙醇、乙二醇及調(diào)節(jié)劑的混合液中溶解速度很慢，因而生產(chǎn)效率受到很大限制。另一方面，作為有效成分的消炎痛，其透皮吸收較差，鎮(zhèn)痛作用不明顯，因而療效較差。
本發(fā)明的目的在于避免上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種提高消炎痛凝膠的生產(chǎn)效率，增強消炎痛的鎮(zhèn)痛作用，促進消炎痛釋放，更有利于消炎痛透皮吸收的配制方法。
本發(fā)明的目的可以通過如下措施來達到在現(xiàn)有技術(shù)配制消炎痛凝膠的方法中加入可加快消炎痛溶解的物質(zhì)，以提高消炎痛凝膠的生產(chǎn)效率;加入消炎痛釋放促進劑(促進消炎痛釋放，有利于消炎痛透透皮吸收的物質(zhì))，以促進消炎痛釋放，有利于消炎痛透皮吸收;加入局部麻醉劑，以增強消炎痛的鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明的具體配制方法為(1)在乙醇、乙二醇或丙二醇及調(diào)節(jié)劑的混合液中加入消炎痛后，再加入三乙醇胺或二異丙醇胺;(2)在鹽酸利多卡因或可卡因或狄卡因加入水的水溶液中加入凝膠劑，使其膨脹溶解后，再將(1)加入;(3)在(2)的混合液中加入消炎痛釋放促進劑，然后根據(jù)凝膠情況可適當(dāng)加入水，最后經(jīng)攪拌至形成凝膠。
該方法的原料組成為(本說明書均指重量比)消炎痛0.5～1.5%鹽酸利多卡因或可卡因或狄卡因0.01～0.5%凝膠劑0.5～5.0%消炎痛釋放促進劑0.5～20%乙醇10～50%乙二醇或丙二醇5～35%調(diào)節(jié)劑0.5～5.0%三乙醇胺或二異丙醇胺0.1～1.0%水30～55%另外，為使消炎痛在凝膠中不分解及變質(zhì)，在配制方法用PH值調(diào)節(jié)劑控制PH值在6.2～7.2之間，并還可根據(jù)需要適當(dāng)加入某種抗氧劑和防腐劑。
消炎痛釋放促進劑應(yīng)能滿足使消炎痛完全溶解并能與配制方法中的各種原料任意混合的要求，由于樟腦具有擴張毛細(xì)血管的作用，可用于局部炎癥，能起到消炎鎮(zhèn)痛的作用，而且還具有促進消炎痛釋放，增加消炎痛透皮吸收的作用，又由于薄荷腦用于皮膚可產(chǎn)生清涼感，從而減輕皮膚不適和疼痛，并略有促進消炎痛釋放的作用。因而最好選用樟腦與薄荷腦研磨共熔物作為消炎痛釋放促進劑，其用量各為0.5～10%;也可只用樟腦(先用乙醇溶解)作為消炎痛釋放促進劑，其用量為0.5～15%。
上述調(diào)節(jié)劑是指C1～C5醇與C4～C14一元羧酸形成的酯或C1～C3醇與C4～C10二元羧酸形成的二酯之一。
上述凝膠劑是指中和過的羧乙烯聚合物或羧乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧丙基纖維素之一。
痙⒚饗啾認(rèn)鐘屑際蹙哂腥縵掠諾悖 表Ⅰ為對小鼠腹部毛細(xì)血管通透性的影響將小鼠分為四組，每組10只。第一組為空白對照組;第二組為本發(fā)明所述方法配制的消炎痛凝膠組;第三組為現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠組;第四組為樟腦、利多卡因凝膠組。每組小鼠稱重，然后將每只小鼠背部和腹部脫毛，于背部脫毛部位分兩次涂以不同的凝膠50mg(空白對照組涂以空白基質(zhì)50mg)，涂藥部位包裹-塑料薄膜并用膠布固定。在第二次涂藥后一小時，每只小鼠于尾靜脈注射0.5%依文氏藍生理鹽水溶液0.1ml/10g，隨即于腹部脫毛部位皮膚上滴二甲苯0.3ml。20分鐘后，將小鼠脫頸椎處死，剪下腹部皮膚，取帶有藍斑者剪成細(xì)碎塊，投入7∶3丙酮與0.5%無水硫酸鈉的混合液(15ml)中浸泡48小時，然后取此浸泡液，用53W紫外可見
分光光度計，于600nm處比色，在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出每只小鼠腹部皮塊中依文氏藍(Evan′Sblue)染料的微克數(shù)，以對照組小鼠腹部皮塊中含染料的微克數(shù)為100%計算出給藥組小鼠染料滲出被抑制的百分率。
表Ⅱ為對大鼠瓊酯性關(guān)節(jié)炎的作用比較選雄性wister大鼠，體重200～250g，分為四組，每組6只。第一組為空白對照組;第二組為本發(fā)明所述方法配制的消炎痛凝膠組;第三組為現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠組;第四組為樟腦、利多卡因凝膠組。每組大鼠于右后足跖皮下注射1%瓊酯0.1ml致炎，隨后立即于注射部位涂上不同的消炎痛凝膠500mg，并用一塑料薄膜包裹后用膠布固定。用藥后第三小時，去掉塑料薄膜，再過一小時，用“大鼠足容測定儀”測定足跖容積(此為致炎后容積)，分別與致炎前足跖容積比較計算出腫脹率與每組的抑制率。(空白對照組為不含任何藥物的空白基質(zhì))。
表Ⅲ為透皮吸收比較豚鼠10只，隨機分成兩組，每只背部脫毛。兩組分別取不同的凝膠50mg，均勻涂于背部脫毛部位2×2cm的面積上，并用一塑料薄膜固定。涂藥5小時后，將背部和塑料薄膜上剩余的凝膠用甲醇分次洗凈，過濾，濾液移入50ml容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，照《中國藥典》附錄20頁紫外分光光度法，于320nm處測定吸收度。從測得的皮膚上剩余消炎痛的量，計算出兩種凝膠中消炎痛的透皮吸收率。
表Ⅲ透皮吸收率比較本發(fā)明所述方法配現(xiàn)有技術(shù)配制的制的消炎痛凝膠組消炎痛凝膠組5小時后的透皮吸收率(%)31.4±2.315.6±2.8(X±SD)
上述試驗和臨床治療用本發(fā)明所述方法配制的消炎痛凝膠和現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠的消炎痛含量均為1%。
由于在配制方法(1)中加入三乙醇胺或二異丙醇胺，消炎痛約幾分鐘即可完全溶解，其溶解速度比現(xiàn)有技術(shù)提高10～20倍。
由于在配制方法(2)中加入了增強消炎痛鎮(zhèn)痛作用的麻醉劑，該麻醉劑穿透性及擴散性均較強，使患者涂藥后疼痛基本消失或大有好轉(zhuǎn)，鎮(zhèn)痛作用尤為明顯。
由于在配制方法(3)中加入了樟腦或樟腦與薄荷腦共熔物，從而促進了消炎痛釋放，增強了消炎痛透皮吸收，導(dǎo)致了對毛細(xì)血管通透性的抑制率(32.93)明顯大于單獨使用現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠與樟腦、利多卡因凝膠的抑制率(17.22+10.35);導(dǎo)致了對炎癥的抑制率(46.19)明顯大于單獨使用現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠與樟腦、利多卡因凝膠的抑制率(24.55+9.32)。
由臨床治療可知，用本發(fā)明所述之方法配制的消炎痛凝膠治療145例，總有效率為99.31%，而用現(xiàn)有技術(shù)配制的消炎痛凝膠治療102例，總有效率為76.47%。其中治愈和好轉(zhuǎn)的均比現(xiàn)有技術(shù)提高一倍左右，無效的則相差更大?？ǚ綑z驗P＜0.01，相差非常顯著。
另外，本發(fā)明方法配制的消炎痛凝膠色澤鮮艷，透明度大，深受患者歡迎。
實施例
1.(1)取鹽酸利多卡因0.2g加入約43ml蒸餾水中，攪拌使其溶解，將羧甲基纖維素3g撒入該溶液，使其自行膨脹溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇18ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后邊攪拌邊滴加三乙醇胺0.5ml，當(dāng)完全溶解后，緩緩加入(1)中，邊加邊攪，最后加入2g樟腦與2g薄荷腦的研磨共熔物，使成100g，攪拌至形成凝膠。
2.(1)取鹽酸利多卡因0.2g加入約35ml蒸餾水中，攪拌使其溶解，將羧甲基纖維素3g撒入該溶液，使其自行膨脹溶解;(2)取乙醇25ml和丙二醇15ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后邊攪拌邊滴加三乙醇胺0.3ml，當(dāng)完全溶解后，緩緩加入(1)中，邊加邊攪，最后加入樟腦2g與薄荷腦2g的研磨共熔物，再添加適量蒸餾水使成100g，攪拌至形成凝膠。
3.(1)取可卡因0.4g加入35ml蒸餾水中，攪拌使其溶解后，將羧甲基纖維素3g撒入該溶液使其自行膨脹溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇18ml混合后，加入二異丙基乙二酸2.0g和消炎痛粉1g，然后邊攪拌邊滴加三乙醇胺0.5ml，當(dāng)完全溶解后，緩緩加入(1)中，邊加邊攪，最后加入樟腦2g與薄荷腦2g的研磨共熔物，再加適量蒸餾水使成100g，攪拌至形成凝膠。
4.(1)取鹽酸利多卡因0.2g加入30ml蒸餾水中，溶解后，將羧甲基纖維素2g撒入該溶液使其自行膨脹溶解;(2)取乙醇35ml與乙二醇15ml混合后，加入二異丙基乙二酸2g與消炎痛粉0.7g，然后邊攪拌邊滴加三乙醇胺0.7ml，當(dāng)完全溶解后，緩緩加入(1)中，邊加邊攪，最后加入將樟腦3g用5ml乙醇溶解的溶解液，再加適量蒸餾水使成100g，攪拌至形成凝膠。
5.(1)取狄卡因0.2g加入30ml蒸餾水中，使其溶解后，將羧甲基纖維素2g撒入該溶液使其自行膨脹溶解;(2)取乙醇30ml和乙二醇20ml混合后，加入消炎痛粉1g，然后邊攪拌邊滴加二異丙醇胺0.8ml，當(dāng)完全溶解后緩緩加入(1)中，邊加邊攪，最后加入樟腦2g與薄荷腦2g的共熔物(經(jīng)研磨而成)，再加適量蒸餾水使其成100g，攪拌至形成凝膠。
權(quán)利要求
1.一種消炎痛凝膠的配制方法，其特征在于(1)在10～50%(重量，下同)的乙醇、5～35%的乙二醇或丙二醇及0.5～5%的調(diào)節(jié)劑的混合液中加入0.5～1.5%的消炎痛，再加入0.1～1.0%的三乙醇胺或二異丙醇胺；(2)在0.01～0.5%的鹽酸利多卡因或可卡因或狄卡因加入水的水溶液中加入0.5～5%的凝膠劑，待膨脹溶解后再將(1)混合液加入。(3)將0.5～20%的消炎痛釋放促進劑加入(2)混合液中，經(jīng)攪拌至形成凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之方法，其中所說的消炎痛釋放促進劑是樟腦，加入量為0.5～15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之方法，其中所說的消炎痛釋放促進劑是樟腦與薄荷腦共熔物，用量各為0.5～10%。
全文摘要
本發(fā)明提供一種消炎痛凝膠的配制方法，該方法是在溶解消炎痛的溶液中加入三乙醇胺或二異丙醇胺，在溶解凝膠劑的水中加入鹽酸利多卡因或可卡因或狄卡因，待膨脹溶解后，將兩混合液放在一起混合，然后再加入消炎痛釋放促進劑，經(jīng)攪拌至形成凝膠。該方法可極大地提高消炎痛的溶解速度，提高生產(chǎn)效率；加入麻醉劑，增強了消炎痛的鎮(zhèn)痛作用；加入消炎痛釋放促進劑，從而促進消炎痛釋放，有利于消炎痛透皮吸收。
文檔編號A61K31/405GK1036327SQ88105338
公開日1989年10月18日 申請日期1988年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月15日
發(fā)明者步威, 徐杏云, 丁旭, 焦素云, 鄭建科, 孫占勝, 顧啟明 申請人:中國人民解放軍濟南軍區(qū)總醫(yī)院