專利名稱：5-取代芐亞甲基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療白血病的化學(xué)藥物的合成，更具體地說(shuō)，是一類新的5-取代芐亞甲基咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮類衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物和作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
白血病是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤，患兒往往因?yàn)榇罅堪准?xì)胞包括白血病細(xì)胞浸潤(rùn)各組織器官(同時(shí)容易出現(xiàn)耐藥)，最后多因多器官功能衰竭而死亡。目前研究發(fā)現(xiàn)白血病的惡性生物學(xué)行為可能與基因突變有關(guān)，其中SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突變就是其中之一。SHP-2屬于蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一員，是含兩個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶，廣泛表達(dá)于各組織、細(xì)胞的胞漿蛋白，不僅在受體或胞漿酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑中起促進(jìn)作用，還具有磷酸酶非依賴性接頭蛋白功能。研究發(fā)現(xiàn)SHP-2參與多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT、PI3K/Akt及NF κ B等多種信號(hào)途徑的傳遞，尤其對(duì)造血細(xì)胞的發(fā)育和功能起重要的正調(diào)控作用，是第一個(gè)被定義為癌基因的酪氨酸磷酸酶。SHP-2已經(jīng)成為研制白血病藥物的靶酶。雖然SHP-2作為治療白血病的潛在靶點(diǎn)已引起極大關(guān)注，但是報(bào)道的SHP-2抑制劑卻屈指可數(shù)。這些抑制劑都是酪氨酸磷酸酯模擬物，如NSC-87877等。我們利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)先進(jìn)手段，設(shè)計(jì)、合成了咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮類化合物，并且測(cè)定了對(duì)SHP-2的抑制活性和對(duì)白血病細(xì)胞系Κ562的抑制活性。本模型是典型的抗白血病藥物篩選模型(參見(jiàn)潘紅寧，梁中琴，賈艷麗，李君。姜黃素對(duì)白血病Κ562細(xì)胞增殖抑制作用的研究。中成藥，2010，32 (2)，202-205。李鵬，尹雅玲，李嘉，李尚志。仙鶴草酚對(duì) Κ562白血病細(xì)胞的抑制作用。安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2011,39 (22)，13417-13418。)，能夠保證篩選結(jié)果的準(zhǔn)確有效性。目前未見(jiàn)以咪唑烷-2，4- 二酮為母核的SHP-2抑制劑的報(bào)道。該類抑制劑具有很好的創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了 5-取代芐亞甲基咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。
具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cr4烷基或-C“環(huán)烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)；R2為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“環(huán)烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)；R3為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、烷基或-C“環(huán)烷基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中，R1為取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Crs烷基或環(huán)己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)；R2為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或環(huán)己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)；R3為氫原子、取代芐基但不包括2-氯芐基、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、Cf3烷基或環(huán)己基、CH2-R4，其中R4為芳雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽所代表的化合物如下 I-I :5-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-2 :1-對(duì)氯芐基-5-(4-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-3 :1，3-二 (對(duì)氯芐基)-5-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-4 :5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-5 :1-苯丙基-5-(4-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-6 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-7 :5-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-8 :1-苯乙酮基-5-(4-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-9 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-10 :5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮I-Il :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-12 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮1-13 :5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮1-14 1-乙氧羰基甲基-5-(4-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮1-15 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-544-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-16 :5-(3-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-17 :1-對(duì)氯芐基-5-(3-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-18 :1，3-二 (對(duì)氯芐基)-5-(3-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-19 5- (3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮 1-20 :1-苯丙基-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-21 :1，3-二(苯丙基)-5-(3-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-22 :5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-23 :1-苯乙酮基-5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-24 :1，3-二(苯乙酮基)-5-(3-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-25 :5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-26 :1-吡啶甲基-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-27 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(3-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-28 :5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-29 1-乙氧羰基甲基-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4- 二酮 1-30 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-5-(3-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-1-31 :5-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-32 :1-對(duì)氯芐基-5-(2-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-33 :1，3-二 (對(duì)氯芐基)-5-(對(duì)氯芐氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-34 5- (2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮 1-35 :1-苯丙基-5-(2-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-36 :1，3-二 (苯丙基)-5-(苯丙氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-37 :5-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-38 :1-苯乙酮基-5-(2-(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-39 :1，3-二(苯乙酮基)-5- -(苯乙酮氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-二酮 1-40 :5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-41 :1-吡啶甲基-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-42 :1，3-二 (吡啶甲基)-5-(吡啶甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-43 :5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4-二酮 1-44 1-乙氧羰基甲基-5-(2-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷_(kāi)2，4- 二酮 1-45 :1，3-二(乙氧羰基甲基)-542-(乙氧羰基甲氧基)芐亞甲基)咪唑烷-2，4-
5.權(quán)利要求1所述通式I化合物，其中所述的藥學(xué)上可接受的鹽系指通式I化合物與酸成鹽，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸；與堿成鹽，堿為堿金屬的氫氧化物。
6.權(quán)利要求1所述通式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其特征在于以羥基苯甲醛和咪唑烷_(kāi)2，4-二酮為起始原料，在哌啶催化條件下，加熱反應(yīng)制備得5-羥基芐亞甲基咪唑烷-2，4-二酮，然后在丙酮溶劑中，以碳酸鉀作為縛酸劑，和各種氯化物反應(yīng)，制備得通式I化合物。
7.—種藥物組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備用于治療白血病的藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)了具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3的定義同說(shuō)明書(shū)的定義。本發(fā)明同時(shí)也公開(kāi)了包含作為活性成分Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物，特別是作為治療白血病的藥物方面的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102432544SQ20111036476
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者劉巍, 王潤(rùn)玲, 程先超 申請(qǐng)人:天津醫(yī)科大學(xué)