專利名稱：具有優(yōu)良成片性能的水溶性維生素組合物及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及水溶性維生素組合物及其生產方法。
要生產含作為活性組分的水溶性維生素(例如L-抗壞血酸)的片劑，需要大量粘合劑，這就限制了L-抗壞血酸含量。人們做了很多工作試圖生產具有高L-抗壞血酸含量的片劑和具有高機械強度(硬度)的片劑。
例如，在美國專利3,453,368中，將85～95wt％L-抗壞血酸與5～15wt％改性淀粉混合，再將該混合物濕法捏和。然后，將所得混合物造粒、干燥而得含L-抗壞血酸的顆粒，與潤滑劑混合后壓制，得含L-抗壞血酸的片劑。
然而，按該方法難于獲得均勻的顆粒，顆粒的流度也不理想。此外，應用該顆粒制備的片劑機械強度(硬度)不足。
一般說來，片劑需要一定的機械強度(硬度)以防在生產、銷售和使用期間破損和磨損。于是，人們做了很多工作試圖研究生產過程、各種賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。
JP-B 58-403公開了一種生產具有優(yōu)良可壓性的L-抗壞血酸顆粒的方法，該方法包括在流化床造粒機中流化能通過200目篩的L-抗壞血酸粉末，同時用含約1wt％～約10wt％粘合劑(例如水溶性、有機溶劑可溶性的纖維素物質)的溶液噴涂該顆粒，得含約2wt％～約4wt％該粘合劑的顆粒。該專利還公開了生產藥物制劑的方法，它包括將潤滑劑與上面得到的L-抗壞血酸顆?；旌?，再將所得混合物壓制成片劑。
JP-B61-21526公開了用于片劑的、具有特定粒徑分布的顆粒，它包括約98.5～99.5wt％(干物質)L-抗壞血酸鈉和一種粘合劑，該粘合劑例如是水溶性、有機溶劑可溶性的如纖維素物質，以及應用該顆粒制得的片劑。
JP-B5-66928公開了用于片劑的、具有特定粒徑分布的顆粒，其中應用了可溶性聚乙烯吡咯烷酮和抗壞血酸，還公開了獲得具有高崩解速度的片劑。
按上面改善片劑的機械強度(硬度)的常規(guī)方法可在一定程度上改善片劑的強度。但是，這還不夠。此外，具有較高機械強度(硬度)的片劑往往會具有更長的崩解時間。
所以，本發(fā)明的一個目的是提供具有良好成片性能的水溶性維生素組合物，從該組合物可獲得這樣的片劑，即它比常規(guī)片劑具有更高的機械強度(硬度)，而且具有優(yōu)良的崩解性能(即具有高崩解速度)。本發(fā)明還提供了生產該組合物的方法。
鑒于前面的情況，本發(fā)明人進行了深入研究。結果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)壓模性能可通過應用某種添加劑無需增大粘合劑的量就能改善，而且，雖然造粒用的噴涂溶液濃度變得更高，但它的粘度不增大，于是可在與添加添加劑之前幾乎相同的時間內完成造粒。本發(fā)明人進一步研究后完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了水溶性維生素組合物，它包括約90～99.8wt％水溶性維生素，聚合物粘合劑，以及至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機酸的添加劑。
本發(fā)明還提供了生產本發(fā)明的水溶性維生素組合物的方法，它包括進行造粒同時用聚合物粘合劑的溶液涂布該水溶性維生素。在本發(fā)明的方法中，可在進行造粒時用聚合物粘合劑的溶液涂布該水溶性維生素和添加劑的混合物，或者在進行造粒時用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布該水溶性維生素。至于造粒方法，可應用本來已知的方法例如流化床造粒法、噴霧干燥法、捏和法和滾盤造粒法。尤其，流化床造粒法是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物可與例如已知的潤滑劑等通過常規(guī)方法混合而得片劑。按本發(fā)明，可得到具有更高水溶性維生素含量和具有優(yōu)良成片性能的片劑。于是，作為本發(fā)明的水溶性維生素，L-抗壞血酸或其衍生物是優(yōu)選的，因為它們需要較大的單位劑量。
用于本發(fā)明的組合物中的水溶性維生素包括常用作藥物、食品、飼料、農藥等的那些。
該水溶性維生素既可以是天然的，也可以是合成的，純的或基本上純的維生素，或其化學衍生物和混合物。例如單獨或組合使用鹽酸硫胺、硝酸硫胺、核黃素、鹽酸吡多辛、煙酰胺、泛酸鈣、葉酸、生物素、維生素B12、L-抗壞血酸、L-抗壞血酸鈣、L-抗壞血酸鈉、硫辛酸、肌醇等。
含于本發(fā)明組合物中的維生素的量可適當地按應用的維生素具體類別選擇。一般地，維生素含量基于組合物總重量在約90～99.8wt％范圍內。
如上所示，在本發(fā)明中，優(yōu)選地，L-抗壞血酸或其衍生物(例如L-抗壞血酸鈉或L-抗壞血酸鈣)優(yōu)選用作該水溶性維生素。雖然對粒徑未作具體限定，但就用于本發(fā)明的L-抗壞血酸粒子來說，優(yōu)選地，60％或更多的粒子能通過200目篩。更優(yōu)選地，80％或更多的粒子能通過200目篩并且它們中50％或更多能通過325目篩。用于本文的術語“目”遵照W.S.Tyler標準。應用的粉末可被粉化或未被粉化。
聚合物粘合劑包括水溶性纖維素(例如，羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)，聚合物類化合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支鏈淀粉、預糊化淀粉、糊化改性淀粉、阿拉伯膠、明膠等)等。至于有機溶劑可溶性粘合劑，例如可應用有機溶劑可溶性纖維素物質(如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素等)。優(yōu)選地，可應用羥丙基甲基纖維素，例如，以“TC-5”商品名(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產的)等出售的那些。
除了水溶性維生素和聚合物粘合劑外，本發(fā)明的組合物中還配入至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機酸的添加劑。
單糖及其糖醇的實例包括L-阿拉伯糖、D-木糖、D-2-脫氧核糖、D-核糖、D-和L-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖、L-山梨糖、L-巖藻糖、L-鼠李糖、D-葡糖胺、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、半乳糖醇、赤蘚醇等。尤其，葡萄糖是優(yōu)選的。
二糖及其糖醇的實例包括纖維素二糖、龍膽二糖、異麥芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖醇、昆布二糖、麥芽糖、蜜二糖、黑曲糖、槐糖、蔗糖、異蔗糖、α，α-海藻糖、paratinit等。尤其，麥芽糖醇和乳糖醇是優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的有機酸包括脂族一羧酸至三羧酸，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖酸鈉、葡糖酸鉀和富馬酸；糖醛酸，例如D-半乳糖醛酸、D-葡糖醛酸和D-甘露糖醛酸；以及屬于水溶性維生素的有機酸，例如L-抗壞血酸、D-異抗壞血酸、及其鈉鹽；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸和谷氨酰胺。由于著色等問題，脂族羧酸、糖醛酸和屬于水溶性維生素的有機酸比氨基酸優(yōu)選。
這些添加劑可單獨使用或組合使用。它們的用量應使添加劑和聚合物粘合劑的總量占全部組合物總重量的0.2～10wt％，優(yōu)選為0.6～5wt％。
當與聚合物粘合劑相同的組分(如糊精)被用作添加劑時，則應用的該組分量應使該組分總量在如上所示范圍內。當應用的添加劑相應于水溶性維生素(如L-抗壞血酸或其鈉鹽)時，優(yōu)選單獨稱取一份相應于用作添加劑的量的該水溶性維生素，并單獨將該份與聚合物粘合劑一起添加。
為生產本發(fā)明的組合物，進行造粒，同時用聚合物化合物的溶液涂布該水溶性維生素，按本來已知的方法例如流化床造粒法、噴霧干燥法、捏和法、滾盤造粒法進行造粒。如前所示，可進行造粒，同時用聚合物粘合劑溶液涂布該水溶性維生素和添加劑的混合物。也可進行造粒，同時用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布該水溶性維生素。
優(yōu)選地，應用流化床造粒法。在該方法中，是這樣進行造粒的，即將粉狀物質于從流化床干燥機底部吹上來的流體中(在很多情況下是在熱空氣中)保持流化狀態(tài)，并噴涂該聚合物化合物?？捎靡环N造粒和干燥能同時完成的裝置進行這種造粒，例如，Glart(Glart，德國，由Ohgawara Seisakusho K.K.出售)，Aeromatic，Multiplex(Aeromatic AG，瑞士，由POWREX K.K.出售)，Galmic(Galmic Engineering，美國，由Itochu Shoji出售)，Growman(Fuji Powdal)，F(xiàn)lowcorter，Spiralflow(Freund Sangyo)等。
本發(fā)明中，作為用于配制涂布溶液的溶劑，可應用能溶解待加入該溶液的糖類和聚合物化合物的溶劑，例如水，有機溶劑[例如醇(如，甲醇、乙醇、異丙醇)，丙酮等]等。溶劑的濃度可從實際觀點選擇，例如約1～20wt％，優(yōu)選約3～15wt％。
具有足夠機械強度、保持高的水溶性維生素含量的片劑可這樣生產將通過如上造粒法得到的本發(fā)明組合物的顆粒與潤滑劑混合，再壓制該混合物。
可添加其它添加劑，例如用于壓制的潤滑劑。潤滑劑包括用于生產普通片劑的那些，例如硬脂酸及其鹽(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸)，脂肪酸蔗糖酯，玉米淀粉等?？蛇x擇潤滑劑的量和種類使得可獲得具有實用強度和崩解性能的片劑。通常，所需的量基于水溶性維生素(例如L-抗壞血酸)的量約為0.5～7wt％。
這樣得到的片劑具有如下機械強度。例如，當應用通過流化床造粒法造粒而得的、含95％作為水溶性維生素的L-抗壞血酸的顆粒時，具有11.0mmφ、8.5R和530mg/片的片劑的機械強度(硬度)是這樣的，即在1.6噸的壓制壓力下得到的片劑機械強度不低于在1.4噸的壓制壓力下得到的片劑。也就是說，即使在1.6噸的壓制壓力下也不會引起因壓制問題而降低片劑強度，應用片劑硬度測試儀(Schleuinger Model 6D)作為硬度測定的片劑機械強度為15kp/cm2或更大，優(yōu)選為20kp/cm2或更大，一般為20～35kp/cm2(將測定值除以橫截面積而得的值)。
另一方面，一般說來，具有更高機械強度(硬度)的片劑具有更長的崩解和溶出時間。在1.4噸的壓力下壓制而得的片劑具有如下成片性能。例如，通過崩解試驗應用沒有輔助板的崩解測試儀(NT-40HS，Toyama Sangyo K.K.)測定的崩解時間短于20分鐘，一般短于18分鐘。這樣得到的片劑也在本發(fā)明的范圍之內。
因此，按本發(fā)明，該水溶性維生素粉末可用少量聚合物化合物均勻地涂布，于是可得到含較高量水溶性維生素(如L-抗壞血酸)的組合物。例如，當上述量的潤滑劑被用于生產片劑時，可得到含約90～99wt％L-抗壞血酸的片劑，于是可獲得包含約50～2,000mg/片的L-抗壞血酸的實用片劑。
此外，按本發(fā)明，可獲得幾乎不含細分散的粒子但具有優(yōu)良流動性的顆粒。這很便利操作，并且?guī)缀醪划a生細粉塵。另外，它們可作為與其它物質配制時表現(xiàn)出優(yōu)良混合性能和穩(wěn)定性的維生素顆粒組合物。
下述實驗、實施例和對比例進一步詳細地闡述本發(fā)明，但不能認為是限制其范圍。除非另有說明，實施例中應用的所有“百分數”和“份數”都按重量計。
實驗1添加劑的篩選為了獲得可有效地改善L-抗壞血酸(下文有時簡寫為VC)的壓模性能的添加劑，篩選了各種添加劑。
方法在下列造粒、篩分和/或研磨以及壓制條件下生產片劑，并測定片劑硬度和崩解時間。片劑硬度是通過將硬度測試儀的測量值(kp)除以片劑的橫截面積而計算的。
在該實驗中，應用了95％L-抗壞血酸和作為粘合劑的3％羥丙基甲基纖維素(HPMC)，對于余下的2％添加劑，進行了篩選。作為對比(對比例1)，應用于通過采用97％L-抗壞血酸和3％HPMC(沒有添加劑)得到的顆粒(即，對比例1的L-抗壞血酸含量和待測樣品都不相同)。還應用了通過采用95％L-抗壞血酸和5％HPMC(對比例2)得到的顆粒。
加入添加劑時，主要應用的是將添加劑溶于供造粒時噴涂的溶液(溶液添加)。即，將20g添加劑溶于30g HPMC和345g水的膠化溶液，將該溶液噴涂，通過流化床造粒法將950g L-抗壞血酸造粒。在該步驟中，用于噴涂的溶液粘度幾乎是恒定的。
此外，對某些樣品還研究了以粉末形式未溶解而添加添加劑(粉末添加)。即，將950g L-抗壞血酸和20g添加劑的970g粉狀混合物通過流化床造粒法應用30g HPMC和345g水的膠化溶液進行了造粒。
操作、壓制和崩解試驗的條件以及應用的添加劑如下造粒條件裝置流化床制粒機FD-3S(POWREX K.K.)每批規(guī)模1.0kg/批組分L-抗壞血酸950g，HPMC 30g，添加劑20g進氣量0.5m3/分噴射壓力1kg/cm2進氣溫度90℃噴氣速度60NI/分排氣溫度32～37℃干燥溫度55℃噴射溶液速度30ml/分?；镔|和噴射溶液的成分表1
篩分或研磨條件裝置Power Mill(Showa Giken K.K.)篩目大小16目壓制條件裝置/轉速CLEANPRESS Correct 6 HUK(KikusuiSeisakusho K.K./40rpm)沖頭-研缽/重量11.0mmφ，8.5R，530mg/片(500mg VC/片)壓制壓力1.4噸和1.6噸潤滑劑硬脂酸鎂0.8％混合V型混合機，10分鐘片劑硬度的測定裝置Schleuniger MODEL 6D估測10片的平均硬度(kp)/10片的平均橫截面積(cm2)崩解試驗條件裝置崩解試驗儀NT-40HS(Toyama Sangyo K.K.)方法按日本藥典，應用在1.4噸的壓制壓力下得到的各6片(11.0mmφ，8.5R，530mg/片)進行試驗。未應用輔助板(37℃，水)。
結果結果示于表2和表3。
表2實驗1VC 95％篩選(按1.6噸的壓制壓力下片劑硬度的順序)<
<p>續(xù)表2<
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)
表3實驗1VC 95％篩選(按1.6t的壓制壓力下片劑硬度的順序)
續(xù)表3
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表2和3所示，觀察到在1.6噸的壓制壓力下沒有添加劑的對比例1的樣品中片劑硬度顯著降低。該硬度低于1.4噸的壓制壓力下的硬度。這是一種通稱為“脫蓋”的現(xiàn)象，表示對比例1中的壓制不夠。
反之，在采用例如蔗糖的情況下未觀察到片劑硬度的降低。對于接受該篩選的幾乎所有樣品，甚至在1.6噸的壓制壓力下也未觀察到片劑硬度的降低，而且在它們中，某些樣品顯示出與應用2％HPMC(即，其中應用了5％粘合劑)的對比例2相同的可壓性或比它更高的可壓性。通過將2％抗壞血酸加入HPMC的膠化溶液再進行造粒而獲得的該樣品含97％抗壞血酸。雖然該L-抗壞血酸含量與對比例1的相同，但觀察到通過添加相當于2％份膠化溶液的抗壞血酸再造粒而得到的樣品中可壓性的改善。
實驗297％L-抗壞血酸含量時的效果在實驗1中，篩選樣品的L-抗壞血酸含量是95％，這不同于對比例1的97％L-抗壞血酸含量。于是，研究了97％L-抗壞血酸含量時能否觀察到相似的添加劑效果。
方法噴涂用的溶液含有20g HPMC，10g葡萄糖和345g水。應用該溶液，在流化床中將970g VC造粒。在對比例3中，噴涂用的溶液包括30g HPMC和345g水，并按相同方法進行造粒。造粒、壓制和估測的條件與實驗1中的相同。對比例1與實驗1中的相同。
結果結果示于表4。
表4實驗2VC 97％的效果(纖維素類粘合劑)
<p>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表4所示，觀察到在1.6噸的壓制壓力下對比例1中片劑硬度的顯著降低，而添加了葡萄糖的樣品(實施例1)在相同條件下表現(xiàn)出很高的片劑硬度。
當L-抗壞血酸含量是97％時，呈現(xiàn)效果時添加的葡萄糖量優(yōu)選在0.8～1.6％的范圍內。當葡萄糖量更小時，則該效果降低；當葡萄糖量更大時，待添加的粘合劑(HPMC)的量就要減小，于是造粒變得困難。這表明葡萄糖不僅僅起粘合劑的作用。
實驗3在97％的L-抗壞血酸含量時預糊化淀粉的效果應用預糊化淀粉作粘合劑進行了與實驗2相同的實驗。
方法噴涂用的溶液包括20g預糊化淀粉(Amycol C，NichidenKagaku K.K.)，10g葡萄糖和345g水。應用該溶液，在流化床中將L-抗壞血酸造粒，然后按與實驗2中相同的方法處理。在對比實驗3中，應用970g L-抗壞血酸和30g預糊化淀粉進行造粒。
結果結果示于表5。
表5實驗397％VC的效果(淀粉粘合劑)
*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表5所示，觀察到對比例3中在1.6噸的壓制壓力下片劑硬度的顯著降低，但添加了葡萄糖的樣品(實施例2)在相同條件下表現(xiàn)出高的片劑硬度。
實驗4濕造粒法的效果(捏和法)在實驗1～3中，示出了流化床造粒中添加劑對可壓性的改善。接著，應用葡萄糖研究了在濕造粒法(捏和法)中能否觀察到相同的效果。
方法在下列條件下制備了4個樣品(實施例3和4以及對比例4和5)并估測了壓模性能。篩分后的處理與實驗1中的相同。
樣品<
在任何情況下，都將葡萄糖溶于水后添加。
造粒條件裝置AICOH MIXER(捏和機，Aicohsha Seisakusho)預混合5分鐘(6rpm)預混合后，添加水。
混合20分鐘(6rpm)過篩14目干燥流化床造粒機(達55℃后進行5分鐘)結果結果示于表6。
表6實驗4捏和法的效果
*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表6所示，所有添加了葡萄糖的樣品表現(xiàn)出比含5％HPMC的樣品更高的片劑硬度。
實驗5添加劑與顆?；旌系男Ч捎谝炎C實蔗糖可改善L-抗壞血酸的可壓性，所以研究了能否觀察到當蔗糖在造粒前加入噴涂溶液時(將蔗糖溶于HPMC膠化溶液)與當蔗糖在造粒后加入顆粒時(只用HPMC進行造粒，在壓制前將蔗糖以粉狀形式與潤滑劑一起添加)之間在改善可壓性方面的差異。
方法添加了蔗糖的顆粒樣品(實施例5)與實驗1中的相同。對比例1與實驗1中的相同。在壓制前通過將2％蔗糖與對比例1混合而配成一種混合物(實施例6)。
壓制條件等與實驗1中的相同。
結果結果示于表7中。
表7實驗5混合的效果
壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表7中所示，在造粒后緊接著添加蔗糖而制備的實施例6的樣品未顯示可壓性的改善。發(fā)現(xiàn)在造粒前添加時，添加劑顯示其效果。
實驗6在維生素B1中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗壞血酸中觀察到的添加劑對可壓性的改善效果是否也在維生素B1中觀察到。
方法將含95％維生素B1(HPMC3％，葡萄糖2％)的樣品(實施例7)的可壓性與實施例6(97％樣品，HPMC3％)的作了比較。造粒條件等與實驗1中的那些相同。
結果結果示于表8中。
表8實驗6在VB1中添加葡萄糖的效果
>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在維生素B1的情況下也觀察到與在L-抗壞血酸的情況下所觀察到的效果相同的添加葡萄糖對可壓性的改善效果。
實驗7在維生素B6中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗壞血酸中觀察到的添加劑對可壓性的改善效果是否也在維生素B6的情況下觀察到。
方法將含95％維生素B6(HPMC3％，葡萄糖2％)的樣品(實施例8)的可壓性與實施例7(97％樣品，HPMC3％)的作了比較。造粒條件等與實驗1中的那些相同。
結果結果示于表9中。
表9實驗7在VB6中添加葡萄糖的效果
<p>*壓制壓力(噸/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在維生素B6的情況下也觀察到與在L-抗壞血酸的情況下所觀察到的效果相同的添加葡萄糖對可壓性的改善效果。
如上文所述，本發(fā)明的組合物可用于各種技術領域，因為該組合物具有優(yōu)良的可壓性，尤其，在制備片劑時，它能提供具有高機械強度(硬度)、壓制問題少、容易崩解的片劑。
權利要求
1.水溶性維生素組合物，它包括約90～99.8wt％水溶性維生素、聚合物粘合劑和至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機酸的添加劑。
2.權利要求1的組合物，其中該添加劑選自單糖、二糖和糖醇。
3.權利要求1的組合物，其中該添加劑選自除水溶性維生素之外的有機酸。
4.權利要求1的組合物，其中該添加劑是抗壞血酸、異抗壞血酸或其鹽。
5.權利要求1的組合物，其中該添加劑是糊精。
6.權利要求1的組合物，其中該水溶性維生素是L-抗壞血酸。
7.生產權利要求1的組合物的方法，該方法包括進行造粒，同時用聚合物粘合劑溶液涂布該水溶性維生素。
8.權利要求7的方法，其中進行造粒，同時用聚合物粘合劑溶液涂布水溶性維生素和添加劑的混合物。
9.權利要求7的方法，其中進行造粒，同時用聚合物粘合劑和添加劑的溶液涂布水溶性維生素。
10.權利要求7的方法，其中通過流化床造粒法進行造粒。
11.權利要求7的方法，其中通過噴霧干燥法進行造粒。
12.權利要求7的方法，其中通過捏和法進行造粒。
13.權利要求7的方法，其中通過滾盤造粒法進行造粒。
14.通過應用權利要求1的組合物可獲得的水溶性維生素片劑。
全文摘要
公開了一種水溶性維生素組合物,它含有約90～99.8wt%水溶性維生素、聚合物粘合劑和至少一種選自單糖、二糖、糖醇、糊精和有機酸的添加劑,它在壓制后能提供具有高機械強度(硬度)、壓制問題少且容易崩解的片劑。還公開了生產該組合物的方法。
文檔編號A61K31/19GK1229356SQ96180429
公開日1999年9月22日 申請日期1996年10月23日 優(yōu)先權日1996年9月5日
發(fā)明者蘆田弘, 井筒大介, 山下明生 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社