專利名稱：一種治療高血壓的復(fù)方制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦和利尿劑氫氯噻嗪的雙層藥片制劑。本發(fā)明還提供了制備所述雙層片劑的方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦是一種新型的血管緊張素II受體抑制劑，其首次公開于EP-A-50231。替米沙坦的化學(xué)名稱為4’ -[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-I-基甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸，其結(jié)構(gòu)式如下
COOH
n^)替米沙坦是由德國Boehringer Ingelheim制藥公司原研，1998年11月首先批準(zhǔn)在美國上市，而后在德國，菲律賓，澳大利亞，比利時(shí)，英國，中國等國家上市。與其他沙坦類藥物相比較，替米沙坦具有突出的長效優(yōu)點(diǎn)。替米沙坦與AT I受體亞型具有高親和性，長效抑制血管緊張素II受體，抑制效應(yīng)持續(xù)24h，在48h仍可測到。首劑替米沙坦后3h內(nèi)降壓效果逐漸明顯。在治療開始后四周可獲得最大降壓效果，并可長期維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。氫氯噻嗪，又名雙氫氯噻嗪、雙氫克尿賽，其化學(xué)名為6_氯-3，4-二氫-2H_1，2，
4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，其結(jié)構(gòu)如下
hn；s^so2nh2
O O氫氯噻嗪能夠抑制遠(yuǎn)曲小管近端對鈉離子和氯離子的重吸收，使腎臟加大對氯化鈉的排泄作用，從而產(chǎn)生利尿作用，是一種中效利尿劑，氫氯噻嗪具有降血壓作用，臨床上常與其他降壓藥物聯(lián)用以控制血壓。但是氫氯噻嗪的水溶性差，不利于吸收，因此開發(fā)新的劑型促進(jìn)其吸收，從而提高生物利用度。CN1615123A公開了含有替米沙坦和氫氯噻嗪的雙層藥片，其中替米沙坦即釋部分以游離酸形式來供應(yīng)，其特征在于替米沙坦在胃腸道的生理PH值范圍內(nèi)的水性系統(tǒng)中溶解性極差。如W0043370所公開的，結(jié)晶替米沙坦是以兩種晶型存在的，在熱及濕度的影響下，低熔點(diǎn)的多晶型B不可逆的轉(zhuǎn)化為較高熔點(diǎn)的多晶型A。發(fā)明目的替米沙坦和氫氯噻嗪的聯(lián)合用藥在治療高血壓中顯示出明顯的協(xié)同治療作用，為了增加患者的順應(yīng)性，因此非常適合開發(fā)為復(fù)方制劑。因此，本發(fā)明的目的就是提高一種包含替米沙坦和氫氯噻嗪的復(fù)方制劑，并且所述的復(fù)方制劑顯示出所需的快速溶解、快速釋放、以及足夠的穩(wěn)定性的特征。通常，需要速釋釋放的復(fù)方制劑，都是將藥效成分制備成粉末混合物，然后加入必要的輔料，制備成劑型，其一般保留了相應(yīng)的單一藥物劑型的基本成分，在簡單的加入第二種藥物成分。但是替米沙坦和氫氯噻嗪復(fù)方制劑采用這種方法并不可行，因?yàn)闅渎揉玎汉蛪A性物質(zhì)反應(yīng)成鹽(如替米沙坦制劑中的常規(guī)成分葡甲胺)，因此會大大降低藥物的溶出速度，降低了生物利用度。我們采用雙層片劑來解決這一問題，該雙層藥片包含含有替米沙坦成分的第一層和含有氫氯噻嗪成分的第二層。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪的雙層片劑，此雙層片可促進(jìn)藥物的溶解，加快藥物的崩解速度，從而提高藥物的生物利用度。本發(fā)明提供一種生產(chǎn)雙層片制劑的方法，包括步驟I.第一片層的制備A.制備替米沙坦、堿性試劑、助溶劑的水溶液；B.噴霧干燥上述所述的水溶液，得到噴霧干燥的粒狀物；C.混合所述的噴霧干燥的粒狀物與水溶液的稀釋液，得到預(yù)混合料；D.混合所述的預(yù)混合料和潤滑劑，得到第一片層的最終混合物。2.第二片層的制備A.將氫氯噻嗪和崩解片基質(zhì)混勻；B.將上述混合物再與潤滑劑混合制得第二片層的最終混合物。3.雙層片的制備A.將上述第一和第二片層組合物至于壓片機(jī)；B.壓縮第一片層混合物，形成第一片層；C.將第二片層混合物置于壓片機(jī)中，壓縮兩部分片層形成雙片層。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例作為例證的目的給出，不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
權(quán)利要求
1.一種含有替米沙坦和氫氯噻嗪兩種活性成分的復(fù)方雙層片，其特征在于片層中氫氯噻嗪與藥學(xué)上可接受的崩解劑混合，另一片層中替米沙坦與藥學(xué)上可接受的助溶劑、堿性試劑混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方雙層片，其特征在于和氫氯噻嗪混合的崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方雙層片，其特征在于和替米沙坦混合的助溶劑選自苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方雙層片，其制備方法包括 I第一片層的制備 A.制備替米沙坦、堿性試劑、助溶劑的水溶液； B.噴霧干燥上述所述的水溶液，得到噴霧干燥的粒狀物； C.混合所述的噴霧干燥的粒狀物與水溶液的稀釋液，得到預(yù)混合料； D.混合所述的預(yù)混合料和潤滑劑，得到第一片層的最終混合物。
II第二片層的制備 A.將氫氯噻嗪和崩解片基質(zhì)混勻； B.將上述混合物再與潤滑劑混合制得第二片層的最終混合物。
III雙層片的制備 A.將上述第一和第二片層組合物至于壓片機(jī)； B.壓縮第一片層混合物，形成第一片層； C.將第二片層混合物置于壓片機(jī)中，壓縮兩部分片層形成雙片層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的雙層片劑及其制備方法，其中包含含有血管緊張素II拮抗劑替米沙坦和助溶劑的第一層，以及包含利尿劑氫氯噻嗪和崩解劑的第二層。本發(fā)明還公開了制備該雙層片的方法。
文檔編號A61K31/4184GK102885789SQ20121009702
公開日2013年1月23日 申請日期2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月5日
發(fā)明者殷學(xué)治, 郭乙杰, 計(jì)瑩, 張艷 申請人:常州制藥廠有限公司